İnsülin direnci ilk olarak NIH kriterleri ile tanı konulan PKOS’lu kadınlarda tanımlanmıştır. Çok sık olmasına rağmen genel PKOS fenotip bulgularından uzaktır(197). Gerçekte diğer hiperandrojenemik ve veya polikistik over fenotiplerinde mevcut olan insülin direnci gibi ovulatuar kadınların insülin direncine sahip olmadıkları ilişkisi erken dönemlerde fark edilmiştir(198,199). Bu bulgu etkilenen kadınları Rotterdam tanı kriterlerine (PKOS’tan bağımsız olarak en belirgin metabolik anomalileri hiperanrojenizm ve kronik anovulasyon olan) göre belirleyen çeşitli ardışık çalışmalarda konfirme edilmiştir (89,200-203). Diğer fenotipler daha hafif metabolik disfonksiyona sahiptirler ve ya normaldirler (204,205). Üstelik Rotterdam kriterlerine göre polikistik overleri ve düzenli menstrüel döngüleri olan kadınlar metabolik olarak normal olmalarına rağmen güç fark edilebilen hormonal anomalilere sahip olabilirler(43).
İnsülin Direncinin Hücresel Mekanizması
PKOS’taki insülin direncinin hücresel ve moleküler mekanizması obezite ve tip 2 DM gibi sık olarak insülin direnci görülen diğer durumlara göre farklılık gösterir. Reseptörlerin artmış serin fosforilasyonu ve akım yönündeki artmış sinyal molekülleri ile ilişkili olarak insülin sinyalizasyonunda reseptöre bağlanma sonrası defekt görülmektedir(206). İn vivo olarak iskelet kasında sinyal defektlerine sekonder olarak insülin aktivitesinde azalma saptanmıştır fakat hepatik insülin direnci sadece obez PKOS’lu kadınlarda PKOS ve obezitenin insülin aktivitesine sinerjistik negatif etkisi ile görülmektedir(206). PKOS’lu hastalarda pankreatik beta hücre disfonksiyonu da görülebilir ancak bu disfonksiyon 1. Derece akrabalarında tip 2
DM olan kadınlarda daha ağır görüldüğü için tip 2 DM risk faktörlerine bağlı olabilir (207) ve transkripsiyon faktör 7 benzer faktör 2 (TCF7L2) isimli en güçlü tip 2 DM risk alleli ile ilişkilidir.
Diğer insülin direnci görülen durumlarda olduğu gibi hem insülin direnci hem de beta hücre disfonksiyonu tip 2 DM gelişimi için gereklidir (209).
Vücut Yağ dağılımı ve İnsülin Direnci
Üst vücut obezitesi veya erkek tipi obezite ve androjen fazlalığı ilişkisi ilk kez Vague tarafından popülarize edilmiştir (210) ve artmış üst vücut yağlanması olan kadınlarda androjen üretiminde artış da saptanmıştır (211). Kiloları benzer normal reprodüktif kadınlarla bel/kalça çevresi oranı veya bel çevresi karşılaştırıldığında hem obez hem zayıf PKOS’lu kadınlarda üst vücut obezitesinin arttığı gözlenmiştir (197,212). Bununla birlikte sınırlı sayıda çalışmada bu parametre direkt olarak BT veya MR görüntüleme ile değerlendirildiğinde viseral yağ kütlesi PKOS’lu ve normal reprodüktif kadınlarda benzer olarak saptanmıştır (213-215). Bununla birlikte PKOS’lu kadınlardaki yağ dokusunda kontrol grubundaki normal kadınlara oranla mutlak yağ kütlesi farklı olmasa da fonksiyonel farklılıklar olabilir. Örneğin, PKOS’u olan hem zayıf hem de obez olan kadınlarda cilt altı yağ hücreleri kontrol grubundan daha büyüktür ve insülin etkisinde de lipolizde de bozukluk vardır(197,216). Öte yandan PKOS’lu kadınların viseral yağ hücreleri kontrol grubu kadınlarla karşılaştırıldığında daha yüksek oranda lipoliz yapmaktadır (217). Viseral yağ kütlesinde artış olmasa da bu durum PKOS’lu kadınlarda portal serbest yağ asidi düzeylerinde artışa neden olabilir.
Kapsamlı kanıtlar göstermektedir ki, hiperinsülinemi PKOS’ta disreprodüktif fonksiyonlara direkt katkıda bulunmaktadır (196). Bununla birlikte şu da açıktır ki PKOS’lu tüm kadınlarda insülin direnci yoktur. Hatırı sayılır düzeyde bir kanıtta, hem fizyolojik hem genetik, PKOS’taki hiperandrojenizm intrinsik defekttir (218). Çünkü aynı ailede çok sayıda PKOS fenotipi ortaya çıkabilir. Bu da insülin direncinin sonuçsal bir faktörden ziyade değişken bir faktör olmasını açıklar (218). PKOS’taki hiperandrojenizm ve insülin direnci değişken ekspresyonlarla birlikte aynı genetik defekti yansıtsa da yakın bağlantılı genler veya sonuçsal ilişkili anormallikler halen bilinmemektedir. Önemle dikkat edilmelidir ki PKOS’taki insülin direnci sıklığını değerlendiren çalışmalar insülin etkisini sayısallaştırmakta kullanılan metotların doğruluğu ile sınırlandırılmıştır. Ayrıca PKOS’ta insülin direnci yokluğunda da insüline ovaryan yanıtın anormal olabileceğini öne süren veriler vardır.
PKOS’u Eşsiz, Reprodüktif/metabolik hastalık olarak yeniden adlandırmak
Metabolik sendrom insülin direnci ile ilişkili kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinin bir araya geldiği bir tablodur. Klasik NIH kriterlerine göre PKOS olan kadınlar, benzer yaş ve ağırlıktaki normal doğurgan kadınlarla karşılaştırıldığında belirgin olarak yüksek oranda metabolik sendroma sahiptir (200,221). Bu bulgu PKOS’la ilişkili şiddetli insülin direnci ile tutarlıdır. İlaveten hiperandrojenizm metabolik sendrom riskine bağımsız olarak katkıda bulunabilir (206). Ayrıca endojen androjen seviyesi PKOS’lu olmayan metabolik sendromlu kadınlarda daha yüksektir (222). PKOS’ta androjen aktivitesini baskılamak veya insülin sensitivitesini arttırmak metabolik sendrom bulgularını düzeltmektedir (223).
Artık PKOS’un hem metabolik hem de reprodüktif hastalık olduğu yaygın olarak kabul görmüştür. PKOS ile ilişkili metabolik bozuklukların uzun dönem etkileri halen yeterince araştırılmamıştır. Ancak açıktır ki reprodüktif çağdaki bu kadınlar prediyabet, diyabet ve metabolik sendrom için majör adaylardır. Rotterdam’ın amaçlarından biride yeni fenotipleri tanımlamak ve karakterize etmekti. Kanıtların ağırlığı göstermektedir ki bütün PKOS fenotipleri benzer risklere sahip değildir. PKOS’lu kadınları metabolik risklerine göre sınıflandırmak toplum sağlığı için ve uzun dönem çalışmaların dizaynı için önemlidir. Yüksek riskli PKOS alt kümesine özgü isim kullanmak onu sadece reprodüktif fenotipli kadınlarda ayırarak bu hedefi kolaylaştıracaktır. Sendrom XX ismi önerilmiştir (206) ancak Female Metabolik Sendrom (FMS) veya metabolik reprodüktif sendrom (MRS) gibi diğer isimlerde uygun olabilir.
TİP 2 Diyabet
PKOS’un Metabolik Fenotipleri
PKOS’daki metabolik anormalliklerin ilk defa rapor edilmesi 30 yıl öncesine dayanmaktadır ve şimdi daha iyi anlaşılmaktadır ki PKOS periferik insülin direnci (post reseptör insülin sinyalizasyonunu bozar) ve kompansatuar hiperinsülinemi ile karakterizedir (197, 198, 224, 225). Polikistik over sendromu heterojen bir sendromdur ve hem hiperandrojenizmi hem de anovulasyonu olan kadınlarda sıklıkla metabolik anormallikler görülmektedir (152, 153, 198,
199, 226, 227). Kilo fazlası ve obezite metabolik disfonksiyonu artırır fakat insülin direnci PKOS’lu zayıf kadınlarda da gözlenebilir (197,198).
PKOS ve Diyabet
İnsülin direncinin sık görülmesi göz önünde tutulursa, PKOS’un bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 DM ile ilişkisi sürpriz olmaz ve sendrom şimdi ileri yaşta ve PKOS’lu fazla kilolu ve obez genç kadınlarda Tip 2 DM gelişimi için anlamlı bir risk faktörüdür. PKOS’ta bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 DM sıklığı ile alakalı tablolar oldukça değişkendir. PKOS’lu kadın popülasyonları üzerinde yapılan klinik çalışmalar %10 ve %45 arasında bozulmuş glukoz toleransı veya aşikar Tip 2 DM göstermektedir (228-230). Daha büyük epidemiyolojik çalışmalar, PKOS’lu ( veya en azından PKOS semptomları olan) kadınlarda diyabet gelişimi için odds oranının vücut kitle indeksi (BMI) ayarlaması yapıldığında 2 civarında BMI eklendiğinde ise 2,8 ve 3,8 arasında olduğunu göstermektedir(231-233). Obezite, insülin direncini artırarak, PKOS’lu kadınlarda bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 DM gelişimi açısından kafa karıştırıcı bir faktördür fakat toplumda artan oranlarda görülen obezite ileride beklenen diyabet sıklığında artış olacağı anlamına gelmektedir. Yakın zamanda yayınlanan meta-analizde 2192 çalışma gözden geçirilmiş ve bunların 35 tanesi ileri analiz için seçilmiştir. Bu çalışmada VKI eşleştirilmiş gruplarda odds oranı bozulmuş glukoz toleransı için yaklaşık olarak 2,5 ve tip 2 DM için ise 4 olarak saptanmıştır(89).
Az sayıda çalışma aynı grup toplulukta bozulmuş glukoz toleransının DM’ ye dönüşümünü araştırmış fakat bir boylamsal çalışma 2 ila 3 yıllık takip sürecinde bozulmuş glukoz toleransı sıklığında %37 den %45’e ve tip 2 DM’ de %10 ila %15 arasında değişiklik rapor etmiştir (202).
PKOS’lu kadın popülasyonunu 6,2 yıl gözlemleyen bir diğer çalışmada bozulmuş glukoz toleransından DM’ye dönüşüm %54 olarak gösterilmiştir (234).
Gestasyonel diyabet
Gestasyonel diyabette (GDM) PKOS ile bağlantılıdır. Sıklığı gösteren büyük çalışmalar yoktur fakat yakın zamanda yayınlanan bir meta-analiz PKOS’lu kadınlarda riskin 3 kat arttığını göstermektedir (126).
PKOS’lu Kadınlarda Bozulmuş Glukoz Toleransı ve Tip 2 DM Etiyolojisi
PKOS’un genetik zemini ile ilgili bol miktarda kanıt mevcuttur ve referans popülasyona oranla PKOS’lu kadınların 1. Derece akrabalarında glukoz/insülin dengesi ile ilgili anormalliklerin daha sık görüldüğü açıktır (235,236). Bu nedenle yakın zaman önce saptanan ve tip 2 DM ‘da genotip ve fenotipe katkıda bulunan genleri PKOS etiyoloji açısından aday genler olarak görmek mantıklıdır. Bu tarz genlerin PKOS’un genetik etiyolojisinde oynadığı rol halen çelişkilidir (205, 208, 214, 215). Geçerli kanıtların yorumundaki şaşırtıcı bulgu PKOS’lu kadınların ve bozulmuş glukoz toleransı veya tip 2 DM’si olduğu bilinen 1. derece akrabalarının tipik olarak analizden çıkarılmalarıdır.
PKOS’daki Tip 2 DM için Risk Faktörleri
Daha önce anlatıldığı üzere hem hiperandrojenizmi hem de anovulasyonu olan kadınlar bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 DM’yi de içeren metabolik disfonksiyonların gelişimine en eğilimli olanlardır. PKOS için geliştirilen geniş (Rotterdam) tanı kriterleri sendromun heterojen doğasını göstermektedir (aynı hastada bile semptomlar değişebilir). İlginçtir ki (ve prognostik bakış açısından önemlidir ki) sadece polikistik overleri olan veya anovulasyonla birlikte PKOS olan fakat aşırı androjen salgısı olmayan veya hiperandrojenizmi olan ancak düzenli adet gören kadınlar genellikle normal insülin duyarlılığı ve metabolik duruma sahiptir ve sendromun klasik özelliklerini taşıyan kadınlar kadar yüksek oranda bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 DM riski taşımazlar (152, 153, 226, 227). Diyabet riskine katkıda bulunan diğer açık faktörler obezite ve ailede tip 2 DM hikayesidir (207).
PKOS’da Bozulmuş Glukoz Toleransı ve Tip 2 DM yönetimi
PKOS’lu kadınlarda bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 DM tedavisi ile ilişkil henüz büyük ölçekli çalışmalar yoktur. Tüm diğer hastalarda olduğu gibi, diyet ve yaşam tarzı değişiklikleri, metformin ile tedavi, insülin duyarlılaştıran ilaçlar ve diğer oral hipoglisemik ajanlar kullanılabilir (122). Bununla birlikte tiazolidinedionların uzun dönem güvenirliği hakkında sorun devam etmekte ve doğurganlık çağındaki kadınlarda çok dikkatli kullanılmalı veya tartışmalı olarak kullanımdan kaçınılmalıdır. Bariatrik cerrahinin PKOS’lu kadınlarda metabolik (ve endokrin) anormallikleri düzeltme üzerine etkisini gösteren ön çalışmalar cesaret verici sonuçlar üretmiştir.