PKOS’lu kadınlarda uzun dönem metabolik disfonksiyonu yaşlanmayla birlikte özellikle menopozdan sonra KVH riski aşırı artmaktadır. Temelinde PKOS’lu birçok kadında görülen insülin direnci olan metabolik disfonksiyonu bağımsızdır ve obezite ile additiftir (259). Sonuç olarak adölensan dönemde başlayan bozulmuş glukoz toleransı (IGT) ve T2D PKOS’lu kadınlarda sık görülmektedir (rölatif risk oranı yaklaşık 4:1) (229, 230, 260) ve 4. dekatta
PKOS’lu kadınların %40’ında görülmektedir, yaş ilerledikçe ve vücut ağırlığı arttıkça glisemik kontrol kötüleşmektedir (203, 234, 261).
İnsülin dirençli PKOS’lu kadınlarda total ve abdominal adipozite ile ilişkili vasküler disfonkisyon görülmektedir (262, 263). PKOS’lu kadınlar normal kadınlara göre yaş ve VKİ düzeltildiğinde daha fazla subklinik vasküler hastalık görülmektedir. Retrospektif çalışmalar koroner anjiyografi yapılan kadınlarda, artmış bel/kalça oranı, hirsutizm, ya da polikistik overlerin stenotik koroner arter hastalığına eşlik ettiğini göstermektedir (246, 264). Vaka kontrol çalışmalarda ayrıca NIH kriterlerine göre PKOS tanılı kadınlarda yaş ve VKI’den bağımsız olarak karotid arter intima media kalınlığının şiddetinin (265, 266), koroner arter kalsifikasyonunun ve daha az ölçüde aort kalsifikasyonun (267-269) daha fazla görüldüğü gösterilmiştir. Subklinik ateroskleroz belirteçleri yaş, MetS bileşenleri, insülin direnci ve dolaşımdaki androjen seviyeleri ile koreledir (265, 266, 269). Ayrıca koroner arter kalsifikasyonu için bağımsız bir risk faktörü olan cerrahi ya da doğal menopoz ile de koreledir (269).
PKOS’lu kadınlarda artmış KVH morbiditesi ve mortalitesi için kanıtlar sonuçsuz kalmaktadır çünkü vaka tespitlerinde epidemiyolojik farklılıklar olması, over morfolojisi ve klinik semptomlar, adipozitenin değişik etkileri, KVH için medikal ve cerrahi tedaviler ve genç kadınlarda KVH’nin az görülmesi bu durumu etkilemektedir. Az sayıda kesitsel (270, 271) ya da prospektif çok sayıda çalışma dizaynında (232, 233, 272) olan 4 çalışma Rotterdam ve /veya NIH kriterlerini kullanmış ve PKOS tanımlayarak KVH son noktalarını gözlemlemiştir. Az sayıda hastada yapılan kesitsel çalışmalar yüksek prevalanslı kişisel bildirimli diyabet (%32 PKOS %8 kontrol) ve koroner arter hastalığı (%21 PKOS %5 kontrol)
Az sayıda hastayla yapılan kesitsel çalışmalarda; orta yaşlı polikistik over nedeniyle infertilite cerrahisi yapılan 28 hastanın kendi bildirimlerine göre diyabet prevelansı (%32 PKOS, %8 kontrol) ve koroner arter hastalığı prevelansı (%21 PKOS, %5 kontrol), oligomenore ve hirsutizm 752 yaş eşleştirilmiş kontrole göre (271) daha yüksek bulunmuşken başka bir çalışmada, Hollanda kadın popülasyonunda yapılan ulusal ankette diyabet prevelansı yüksek bulunurken kardiyak hastalıklar normal kontrollere yakın bulunmuştur(270). Hemşire Sağlık Çalışmasında 82439 hemşire ile yapılan bir prospektif kohort çalışmada 20-35 yaşlarında menstrüel düzensizlik (muhtemelen PKOS nedeniyle) tarif eden kadınlarda düzenli menstrüel
döngüleri olan kadınlara göre, yaş, VKİ, ve diğer karıştırıcı etmenlerden bağımsız, fatal olmayan (OR 1,25; Cl 1,07-1,47) ve fatal olan (OR 1,67; Cl 1,35-2,06) KVH açısından artmış riske sahiptirler (57). Ancak yapılan diğer prospektif çalışmalarda histolojik olarak kanıtlanmış polikistik overleri olan ve hiperandrojenizm ve ovulatuvar disfonsiyonun klinik bulguları olan PKOS’lu kadınlarda artmış fatal olmayan ya da fatal KVH prevelansı gösterilememiştir (232, 233, 272) ancak fatal olmayan serebrovasküler hastalıklar PKOS’lu kadınlarda daha yüksektir (232, 233).
Yaşamın ilerleyen dönemlerindeki PKOS ile ilişkili KVH riskini değerlendirmek için yapılan çalışmalarda çeşitli kriterler kullanılarak postmenopozal kadınlarda PKOS tanısı konmaya çalışılmıştır. Yakın zamanda yapılan Kadın İskemi Değerlendirme Çalışması (Women’s Ischemia Evaluation Study- WISE) premenopozal menstrüel düzensizlikleri ve hiperandrojenemisi olan postmenopozal kadınlarda diğer postmenopozal kadınlara göre daha fazla kardiyovasküler olay görülmüştür (273). Bu çalışmada çok damarlı kardiyovasküler hastalık PKOS’luların %32sinde normal kadınların %25 inde (OR 1,7: %95 Cl 1,1-2,8) diyabet, hipertrigliseridemi ve artmış serbest T değerleri korele bir biçimde görülmektedir. Ayrıca olaysız sağkalım (fatal ve fatal olmayan olaylar dahil) PKOS’lu kadınlarda, yaş, diyabet, VKI ve anjiyografik koroner hastalığı kontrol edilerek, anlamlı bir biçimde daha düşük (risk oranı 1,6
%95 Cl, 1,2-2,1) bulunmuştur. Serebrovasküler hastalıklar eklenince iki grup arasındaki fark daha belirginleşmekte ve PKOS’lu kadınlardaki inme ilişkisi doğrulanmaktadır. Ek olarak 713 postmenopozal kadında yapılan kesitsel çalışmada (ortalama yaş 73,8) diyabetik olmayan overleri intakt olan kadınlarda, premenopozal menstrüel düzensizlikleri, hirsutizm ve postmenopozal biyokimyasal hiperandrojenizm dahil PKOS özellikleri ile KVH arasında ilişki bulunmuştur (256). Postmenopozal 414 kadında yapılan bir başka vaka-kontrol çalışmada (ortalama yaş 60,4) premenopozal menstrüel düzensizlik anamnezi olan kadınlarda KVH risk arttığı gösterilmiştir (274). Tüm bu çalışmalarda menopozdan sonra androjen seviyeleri düşük olarak bulunmuştur.
Sonuç
Elde edilen bilgiler ışığında yaş ve beden kitle indeksi açısından PKOS’lu hastalarda kardiyovasküler risk işaretleri daha yüksek bulunmaktadır. Subklinik kardiyovasküler hastalık
çalışmaları şunu gösterir ki PKOS’lularda endotel disfonksiyonu insulin direnci ve total olduğu kadar abdominal obezite ile ilişkilidir, ayrıca eşleşmiş kontrol grupları ile araştırıldığında koroner arter kalsifikasyonu/karotis intima media damar duvarı kalınlığı PKOS’lularda yüksek bulunmuştur. Bununla beraber hangi kardiyovasküler risk belirteçlerin subklinik kardiyovasküler hastalık üzerine etki dereceleri kesin olarak bilinmemektedir. PKOS’un kardiyovasküler mortaliteyi, postmenopozal kadınlarda aterosklerotik KVO sıklığını arttırması belirsiz olmasına rağmen PKOS benzeri özelliklerin bu risk üzerine ilişkili olduğu bilinmektedir.
Bundan dolayı PKOS’lularda bulunan ömür boyu metabolik disfonksiyon, KVH riskini attırmakta ve özellikle yaşla beraber menopoz sonrası KVH olasılığını arttırmaktadır.
KANSER RİSKİ
Polikistik over sendromu normal üreme fizyolojisinde bozukluğa neden olan sık karşılaşılan bir üreme hastalığı olup direk ya da ilişkili metabolik bozuklukları ile artmış endometrium, over veya meme kanseri riski ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Anovulayona bağlı olarak karşılanmamış östrojen, kabul edilmiştir ki; endometrium kanseri gelişimi için bir risk faktörüdür. Riskin boyutu kesin olarak hesaplanmasa da eldeki bilgilerle yapılan en iyi tahminlere göre tahmini rölatif risk yaklaşık 2,7 olarak düşünülmüştür(275).
PKOS’lu kadınlardaki artmış over kanseri riski konusunda kısıtlı bilgiye sahibiz (tahmini rölatif risk oranı 2,5) (276). Diğer taraftan PKOS ile meme kanseri arasında hiçbir ilişki olmadığını gösteren sınırlı sayıda bilgi mevcuttur. PKOS ile vajinal, vulvar ya da serviks kanserleri arasındaki ilişkiyi değerlendirecek yeterli kanıt yoktur.
PKOS’un kanser riski açısından değerlendirilmesinde kanser riski olarak düşünülen nulliparite, infertilite, infertilite tedavisi, anovulasyon ve obezite gibi faktörlerden ayrımının yapılması oldukça güçtür. Bu karıştırıcı faktörler kadar bu konu hakkında yapılmış iyi hazırlanmış çalışmaların azlığından dolayı ilişkinin gücünü ortaya koyan tahminler birçok faktöre bağlıdır (1) çalışmalardaki olgu sayılarının azlığı ve toplam çalışma sayısının azlığı,(2) PKOS tanısının koyulmasındaki zorluklar, tanım zamanla değişmiş olup çalışmalarda, kullanılan tanımlar kişilerin kendi deneyimlerine bağlı olup PKOS tanısı için anovulasyonun kullanılabilmektedir, (3) karşılaştırma (kontrol) gruplarında kısıtlılıklar, bazı çalışmalarda yapılan karşılaştırma gruplarından infertiliteli kadınların çıkartılması gibi genellemenin eksikliği, kontrol popülasyonlardaki PKOS sıkılığının düşüklüğü.
Endometrium Kanseri
Riskin derecesi konusunda bilgiler tam olarak ortaya konulmamasına rağmen, amenore semptomları gösteren PKOS’lu kadınlar artmış endometrium hiperplazisi ve kanseri riski taşıdığı düşünülmektedir. Fakat bu genel kabul gören bilgileri destekleyen bilgiler kesin değildir. Bilgilerin çoğu vaka serilerine dayanmakta olup uzun dönem kontrol gruplu az sayıda çalışma bulunmaktadır. Artmış risk karşılanmamış östrojen ile ilişkili olarak düşünülmekte olup fakat belki de rölatif olarak artmış androjenlerle de ilişkili olabilir.
Kronik anovulasyonu hastalarda endometrium kanseri riskinin 3 kat arttığı gösterilmiştir(277). Ek olarak, olası PKOS ve endometrium kanseri riski belirsiz olarak kalmaktadır(278). Kadınların obez gibi alt grupları için ayrı risk oranları olabileceği iddia edilmektedir. Dört çalışmanın dahil edildiği bir meta-analiz bulunmaktadır(275). Bu çalışmaların üçünde artmış görülmüş ancak sadece biri istatistiksel olarak anlamlı bulunmuş ve birinde herhangi bir risk gösterilememiştir.
4056 kadın içinden 666 tanesinde endometrium kanseri saptanmış olup bunların 29’unda PKOS tanısı konulmuştur. 3379 kontrol hastasının 27’sinde PKOS tanısı konulmuştur.
Ortalama analizde tahmini rölatif risk oranı 2,7 olarak hesaplandı(1,0-7.29). Bu 100.000 kadın için riskin 17’den 46 çıkması anlamına gelmektedir(275). Bilgilerin birleştirilmesindeki bazı kısıtlamaların içinde farklı yaş gruplarının çalışmalara dahil edilmesidir. Bazı çalışmalar toplum tabanlı olurken bazıları kanser kayıtlarına bağlıdır. PKOS’lu bütün kadınlardaki tahmini rölatif risk 5,3(1,5-18,6) ve yüksek beden kitle indeksine sahip kadınlardaki risk ise 6,1(1,0-36,9) olarak gösterilmiştir(232,233).Fakat bu çalışma kesitsel olup meta analize dahil edilmemiştir.
Kanserlerin çoğu iyi differansiye olup prognozu iyi bulunmuştur. PKOS’lu olanlar veya olmayanlar arasında herhangi bir histolojik farklılık gösterilmemiştir.
Endometriyum kanserini önleme yöntemleri içinde karşılanmamış östrojenin fark edilmesi ve periyodik progesteron çekilmesi ve/veya uzamış amenore periyotları için endometrial biyopsiler ile kontrol yer almaktadır. Unutulmamalıdır ki kadınlar yıl içinden en azından 4 defa çekilme kanaması yaşamalıdırlar(her üç ayda bir). Uzamış amenore periyotlarında klinik şüphe ve bulgulara göre endometriyal biyopsi ile gözlem ya da ultrason ile endometrium kalınlığının ölçülmesi gereklidir.
Over Kanseri
Artmış over kanseri riski için kabul edilen teoriler “kesintisiz” ovulasyonu içerir. Eğer bu teori doğru ise, PKOS’lu kadınların daha düşük riske sahip olduğu söylenebilir. Fakat over kanseri ayrıca infertilite ve/veya nulliparite ile de ilişkilidir. PKOS’lu kadınlarda artmış over kanseri riski olduğunu gösteren az sayıda çalışma mevcuttur. McGowan ve arkadaşları 1979(279) yılında nulliparöz kadınların over kanseri için 2,5 katı riski olduğunu göstermişlerdir. Ayrıca infertilite ilişkili anovulasyonlu nulliparöz kadınlarda 7 kat artmış risk gösterilmiş olup ancak bu kadınların PKOS’lu olduğu kesin değildir. Sadece bir büyük çalışmada, PKOS olduğu bilinen kadınlarda histolojik olarak gösterilmiş epitelyal over kanseri ilişkisi değerlendirilmiştir(276).Çalışmaya dahil edilen 4547 kadından 476’sında over kanseri saptanmış olup bunların 7 tanesinde beraberinde PKOS’da saptanmış. Kontrol grubundaki 4081 hastada ise 24 tane PKOS tanısı bulunmuştur. Hesaplanan rölatif risk oranı 2.52(1.08-5.89) olarak hesaplandı, bir başka deyişle 100.000 kadındaki 17,4 oranı 44’e çıkmıştır.
Schildkraut ve diğerlerinin (276) çalışmasındaki eleştirilerin içinde, bu ilişkinin çalışmanın primer amacı olmadığı, 7 PKOS’lu hastanın kanserli kadınlardaki oranı sadece %1,5 olduğu bulunmaktadır. Kontrol grubundaki 27 PKOS olgusu ise tüm kontrollerin sadece %0.06’sını oluşturmaktadır. Kontrol grubundaki PKOS’lu kadınların sayısının çok az olması bu çalışmanın önyargılarını oluşturmaktadır.
Artmış over kanseri riskini doğrulayabilecek kanıtlar sadece birkaç küçük çalışmalarda bulunmuş olup(280-283), klomifen sitrat tedavisi ile 2,3 kat artmış over kanseri riski PKOS’lu kadınlardaki kanserin olası sebebi olabilir. PKOS’lu kadınlardaki over kanseri riski için PKOS’lu over kanseri olan kadınlardaki standart mortalite oranının PKOS olmayan kadınlara göre daha düşük olduğunu gösteren potansiyel olarak çelişkili kanıtlar içeren bir çalışma bulunmaktadır(SMR 0.39;%95CI, 0.01-2.17)(272). Kombine OKS ilaçlarının kullanımı over kanseri riski için önleyici bir yöntemdir. Canlı doğum ile sonuçlanacak infertilite tedavisinin de önleyici olduğu düşünülmektedir. PKOS’lu kadınlardaki over kanseri oranının hesaplanması için rutin bir gözlem stratejisi bulunmamaktadır.
Meme Kanseri
PKOS’lu kadınlarda meme kanseri riskinin değerlendirilmesi için yeterli bilgi mevcut değildir.
Meme kanseri için kabul edilen obezite ve nulliparite gibi risk faktörleri PKOS’un sık görülen
bulgularıdır. Üç çalışmanın dahil edildiği bir meta-analiz mevcuttur(275). Çalışmalardan birinde artmış risk, birinde koruyuculuk diğer birinde ise herhangi bir risk gösterilememiştir.
Sonuç olarak bir ilişki ortaya konulamamıştır. Toplamda 23,842 kadın çalışmaya dahil edildi:
hastaların 11,836’sı meme kanseri olup 59’unda PKOS tanısı konulmuştur. Kontrol grubundaki 12,006 kadının 74’ünde PKOS mevcuttu. Bu durumda rölatif risk oranı 0.88(0.44-1.77) olarak hesaplandı. Bu analizdeki kısıtlamalar içinde çalışmadaki grupların klinik karakteristiklerinin değişken olması, bazı çalışmalarda meme kanseri tanısının doktorun hatırlamalarına bağlı olarak yapılması bulunmaktadır. Kanser vakalarını evreye ve histolojik tanıya bakmadan aynı grup içinde toplamışlardır. Bu çalışmada bu nedenle, histolojik tipindeki veya evresindeki değişikliklerin etkisi değerlendirilememektedir. Diğer kısıtlamaları içinde ise PKOS oranının kontrol grubunda %1’den az, meme kanseri grubunda %0,5, bir başka çalışmada da %1.35 olarak bulunması yer alır. Ayrıca hastalar tarafından söylenen PKOS tanıları hesaplanmamıştır.
PKOS’lu kadınlardaki 30 yıllık takip sonunda bütün neoplazmalar için standart mortalite oranı 0,91 (%95 CI, 0,6-1,32) olarak bulunmuştur. Bu oran meme kanserli PKOS hastalarında 1.48 (95% CI, 0.78–2.54) olarak bulunmuştur(272). Günümüzde meme kanserli PKOS’lu kadınlar için ayırıcı riski değerlendirecek önerilen klinik bakım değişiklikleri bulunmamaktadır.