AGRUBU BETA-HEMOL‹T‹K STREPTOKOKLARDA ANT‹B‹YOT‹KDUYARLILI⁄I VE MAKROL‹D D‹RENÇ FENOT‹P‹

ÖZET

A grubu beta-hemolitik streptokoklar (AGBHS) karakteristik olarak, ciddi nonsüpüratif komplikasyonlar olan akut ro- matizmal atefl ve akut glomerulonefritin görülebildi¤i, akut bo¤az ve deri infeksiyonlar›n›n bafll›ca etkenidirler. AGBHS ha- len penisiline duyarl› olup, makrolidlere karfl› dirençte art›fl görülmektedir.

Bu çal›flmaya Mart 2004-Ocak 2007 aras›nda çeflitli klinik örneklerden izole edilmifl olan 72 AGBHS suflu dahil edil- mifltir. Disk difüzyon metodu ile penisilin G, ampisilin, eritromisin, klindamisin, kloramfenikol, tetrasiklin, levofloksasin, vankomisin, linezolid ve telitromisin duyarl›l›k testi yap›lm›flt›r. Ayr›ca E test ile penisilin G ve eritromisin M‹K de¤erleri saptanm›flt›r. D-zon (disk difüzyon) test ile eritromisin dirençli sufllarda makrolid direnç fenotipleri araflt›r›lm›flt›r.

Penisilin G, ampisilin, kloramfenikol, vankomisin, linezolid ve telitromisine tüm AGBHS sufllar› duyarl› bulunmufl- tur. Penisilin G ve eritromisinin M‹K₅₀de¤erleri s›ras› ile 0.006 µg/ml ve 0.047 µg/ml; M‹K₉₀de¤erleri 0.012 µg/ml ve 0.125 µg/ml bulunmufltur. Di¤er antibiyotiklere direnç oranlar›: tetrasikline % 31 (n=22), eritromisine % 10 (n=7), klindamisine

% 3 (n=2), levofloksasine % 1 (n=1) olarak saptanm›flt›r. Yedi eritromisin dirençli suflun ikisinde konstitütif MLS_Bve beflin- de indüklenebilir MLS_Bfenotipi saptanm›flt›r. M fenotipi dirence rastlanmam›flt›r.

Sonuç olarak, hastanemizde AGBHS izole edildi¤inde tedavi baflar›s›zl›klar›n› s›n›rland›rmak aç›s›ndan makrolid du- yarl›l›k testlerinin ve D-zon testin yap›lmas›n›n faydal› olaca¤› kanaatine var›lm›flt›r. Di¤er antibiyotiklere direnç oranlar›- n›n da takip edilmesi AGBHS infeksiyonlar›n›n tedavisiyle ilgili uygun önerilerin oluflturulmas›n› sa¤layacakt›r.

Anahtar sözcükler: A grubu beta-hemolitik streptokoklar, AGBHS, antibiyotik direnci, MLS_B SUMMARY

Antibiotic Susceptibility and Macrolide Resistance Phenotypes in Group A Beta-haemolytic Streptococci Group A beta-haemolytic streptococci (GABHS) are major causes of acute throat and skin infections, which may cha- racteristically be followed by the severe nonsuppurative complications as rheumatic fever or acute glomerulonephritis.

GABHS are still susceptible to penicillin but have shown increasing resistance to macrolides.

Seventy-two GABHS strains isolated from various clinical samples between March 2004-January 2007 were included in this study. Antibiotic susceptibility testing for penicillin G, ampicillin, erythromycin, clindamycin, chloramphenicol, tet- racycline, levofloxacin, vancomycin, linezolid and telithromycin were performed by disk diffusion method. In addition, MIC values for penicillin G and erythromycin were detected by E test method. Macrolide resistance phenotypes were inves- tigated in erythromycin resistant isolates by double disk (D-zone) test.

Our results showed that all of the GABHS were susceptible to penicillin G, ampicillin, vancomycin, linezolid, chlo- ramphenicol and telithromycin. MIC₅₀values of penicillin G and erythromycin were determined as 0.006 µg/ml and 0.047 µg/ml; and MIC₉₀values as 0.012 µg/ml and 0.125 µg/ml, respectively. Resistance rates for other antimicrobials were as fol- lows: 1 % (n=1) to levofloxacin, 3 % (n=2) to clindamycin, 10 % (n=7) to erythromycin, and 31 % (n=22) to tetracycline.

Among seven erythromycin resistant strains, two had constitutive MLS_Band five had inducible MLS_Bresistance phenoty- pes. M resistance phenotype was not found.

In conclusion, these results suggest that susceptibility test for macrolides and D-zone test should be performed whene- ver GABHS are isolated in our hospital settings. This approach might limit the therapeutic failures due to macrolide resistance.

Monitoring susceptibility rates to other antimicrobials will eventually lead to rationale recommendations for treating GABHS infections.

Keywords: antibiotic resistance, GABHS, group A beta-haemolytic streptococci, MLS_B

A GRUBU BETA-HEMOL‹T‹K STREPTOKOKLARDA ANT‹B‹YOT‹K DUYARLILI⁄I VE MAKROL‹D D‹RENÇ FENOT‹P‹

Banu BAYRAKTAR, Fesem BAfiARI, Emin BULUT

fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvar›, ‹STANBUL

Yaz›flma adresi: Banu Bayraktar. fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvar›, ‹STANBUL

Tel.: (0212) 231 22 09/2390 e-posta: Banu.Bayraktar@sislietfal.gov.tr Al›nd›¤› tarih: 12.05.2008, revizyon kabulü: 16.06.2008

G‹R‹fi

A grubu beta-hemolitik streptokoklar (AGBHS) tonsillofarenjitten sorumlu bakterile- rin bafl›nda gelmekte, bunun yan›nda deri ve deri alt› dokular›nda (impetigo, fronküloz, eri- zipel, nekrotizan fasiit, selülit vb.), yara, apse, peritonit, sinüzit, otitis media, septisemi, artrit, osteomiyelit, k›z›l, streptokoksik toksik flok sen- dromu ve puerperal atefl infeksiyonlar›nda da etken olabilmektedirler

. AGBHS infeksiyo- nundan sonra geliflebilecek akut romatizmal atefl (ARA) ve akut glomerulonefrit (AGN) gibi nonsüpüratif sekellerin önlenmesi için AGBHS infeksiyonlar›n›n tedavi edilmesi gereklidir

. AGBHS infeksiyonlar›n›n tedavisinde ilk seçe- nek olan penisiline direnç saptanmam›flken; al- ternatif tedavi seçene¤i olan eritromisine tüm dünyada de¤iflen oranlarda direnç bildirilmek- tedir. Penisilin allerjisi, flora bakterilerinin beta- laktamaz üretmesine ba¤l› tedavide baflar›s›zl›k ve eritromisin direnci nedeniyle baflka tedavi seçeneklerine gerek duyulmaktad›r

.

AGBHS’da makrolid direncinde bafll›ca iki mekanizma sorumlu tutulmaktad›r. Bunlardan birincisi eritromisin ribozom metilasyon (erm) genlerinin kodlad›¤› enzimlerin 50S ribozomal alt ünitesindeki 23S rRNA’y› metile etmesiyle makrolid, linkozamid ve streptogramin B’nin ba¤lanmas›n›n engellenmesidir (MLS

fenoti- pi). MLS

tipi direnç, in-vitro deneylerde hem eritromisine hem de klindamisine direncin sap- tand›¤› konstitütif (kMLS

) tipte olabilir ve s›k- l›kla erm-B geninin ekspresyonuna ba¤l› geliflir.

Alternatif olarak MLS

fenotipi erm-A geninin varl›¤›na ba¤l› geliflir ve direnç eritromisin tara- f›ndan indüklenebilir (iMLS

). Bundan baflka bakteride mef-A geninin kodlad›¤› bir membran proteini ile 14-15 üyeli makrolidler hücre d›fl›na pompalanabilmektedir (M fenotipi) ve bu me- kanizma ile geliflen dirençten linkozamid ve streptograminler etkilenmemektedir

.

Bu çal›flman›n amac› çeflitli klinik örnek- lerden izole edilen AGBHS’da penisilin M‹K de-

¤erlerini belirlemek; eritromisin ve klindamisi- nin direnç oranlar›n› saptamak ve eritromisin direnç fenotiplerini belirlemek; ayr›ca tedavide alternatif oluflturabilecek çeflitli antibiyotiklere

AGBHS’›n duyarl›l›klar›n› saptamakt›r.

GEREÇ VE YÖNTEM

Mart 2004-Ocak 2007 aras›nda üst solu- num yollar› infeksiyonu (ÜSY‹) flüphesiyle labo- ratuvar›m›za baflvuran hastalar›n bo¤az sürün- tü örneklerinden ve çeflitli klinik örneklerden (yara, apse, steril vücut s›v›lar› ve vajen örnek- leri) izole edilen toplam 72 AGBHS suflu çal›fl- maya dahil edilmifltir.

Koyun kanl› agarda beta-hemolizli, katalaz negatif, basitrasine (0.04 IU, Oxoid) duyarl› ve trimetoprim-sulfametoksazole (SXT 25 µg, Oxo- id) dirençli, olas› AGBHS sufllar›n›n kesin grup- land›r›lmas› lateks aglütinasyon testi ile (Strepto- coccal Grouping Kit, Oxoid UK) yap›lm›flt›r.

Tüm örneklerden izole edilen AGBHS izo- latlar› için penisilin ve eritromisin M‹K de¤erle- ri E test (AB Biodisk, Sweden) stripleri ile belir- lenmifltir

. Disk difüzyon testi ile penisilin G (10 U), ampisilin (10 µg), eritromisin (15 µg), klindamisin (2 µg), tetrasiklin (30 µg), kloramfe- nikol (30 µg), levofloksasin (5 µg), vankomisin (30 µg) ve linezolid (30 µg) direnci araflt›r›lm›fl- t›r

. De¤erlendirmeler, Clinical and Labora- tory Standards Institute (CLSI) kriterlerine göre yap›lm›flt›r

. Telitromisin (15 µg) zon çaplar›

Barry ve ark.

’n›n kullanm›fl oldu¤u kriterlere göre de¤erlendirilmifltir. Disk difüzyon metodu ile orta duyarl› bulunan sufllar da dirençli ola- rak kabul edilmifltir.

Eritromisin taraf›ndan indüklenebilir klin- damisin direncini belirlemek için (iMLS

) D- zon (disk difüzyon) test kullan›lm›flt›r. Koyun kanl› Mueller-Hinton agara eritromisin (15 µg) ve klindamisin (2 µg) diskleri birbirine kenar- dan kenara 12 mm uzakl›kta olacak flekilde yer- lefltirilmifltir. ‹ndüklenebilir direncin varl›¤›

(iMLS

) klindamisin zon çap›n›n eritromisine bakan taraf›nda kütleflme olmas›yla gösterilmifl ve D test pozitif olarak kabul edilmifltir. Eritro- misin ve klindamisinin her ikisi de dirençli ise kMLS

fenotipi olarak de¤erlendirilmifl, M fe- notipi eritromisin dirençli, klindamisin duyarl›

ve zonunda kütleflme olmamas› olarak tan›m-

lanm›flt›r

.

BULGULAR

72 AGBHS suflunun 47'si (% 65) bo¤az sü- rüntüsü, 16's› (% 22) yara, üçü (% 4) apse, üçü (% 4) biyopsi, biri (% 1) sinoviyal s›v› ve ikisi (% 3) vajenden izole edilmifltir. Yedi eritromisin dirençli AGBHS suflunun ikisinde kMLS

ve be- flinde iMLS

fenotipi saptanm›flt›r. M fenotipi saptanmam›flt›r. 72 AGBHS suflunun çeflitli anti- biyotikler için M‹K ve disk difüzyon sonuçlar›

tabloda gösterilmifltir.

TARTIfiMA

AGBHS infeksiyonlar›n›n tedavisinde ilk tercih edilen antibiyotik olan penisiline karfl›

tüm dünyada bugüne kadar direnç bildirilme- mifl olup, penisilin M‹K de¤erlerinin son 70 y›l- da de¤iflmedi¤i düflünülmektedir. Bununla bir- likte Hindistan ve Meksika’dan penisilin duyar- l›l›¤› azalm›fl, baflka deyiflle M‹K de¤erleri yük- selmifl AGBHS sufllar› bildirilmifltir

. Bu aç›- dan penisilin M‹K de¤erlerinin belirlenerek di- rencin takip edilmesi önemlidir. Çal›flmam›zda da penisilin G M‹K

(0.006 µg/ml) ve M‹K

(0.012 µg/ml) de¤erleri daha önceki literatür verileriyle uyumlu bulunmufl olup, M‹K de¤eri artm›fl bir sufla rastlanmam›flt›r

. Tedavide penisiline alternatif antibiyotik- ler olan makrolidlere karfl› direnç tüm dünyada yayg›nd›r

. Eritromisine duyarl›- l›k co¤rafik bölgeler aras›nda ve ayn› bölgede farkl› zaman dilimlerinde de¤ifliklik göstermek-

tedir. Rusya’n›n farkl› co¤rafik bölgelerinde eritromisin direncini belirleyen bir çal›flmada en yüksek direnç oran› % 25 ile Sibirya’da saptan›r- ken, di¤er bölgelerde direnç oranlar› % 0-11.4 aras›nda bildirilmifltir

. Uzak Do¤u ülkelerin- den Japonya’da

% 61.8, Tayvan’da

% 17- 54, Kore’de

% 32.9 gibi yüksek direnç oranla- r› saptanm›flt›r. Avrupa ülkelerinde

ise erit- romisin direnci % 1.8-32 aras›nda de¤iflen oran- lardad›r. ABD’de

direnç oranlar› genel ola- rak % 7.4-8.2 civarlar›ndayken, lokal olarak % 38’lere varan direnç oranlar› da bildirilmifltir.

Bu durum mef-A geni tafl›yan tek bir suflun top- lumda yay›larak infeksiyona yol açmas›yla aç›k- lanm›flt›r

. Türkiye’de AGBHS’da eritromisin direnci genel olarak % 0-8 aras›nda de¤iflen oranlardad›r

. Çal›flmam›zda eritromi- sin direnci % 10 olarak saptanm›flt›r. Ancak ül- kemizde ABD’dekine benzer flekilde % 36’lara varan direnç oranlar›n›n saptand›¤› çal›flmalar da mevcuttur

. Bu bilgiler, ampirik tedavinin uygun bafllanabilmesi için lokal olarak eritromi- sin direncinin takip edilmesi gereklili¤ini dü- flündürmektedir.

Makrolid direnç fenotipleri için çeflitli ça- l›flmalarda farkl› oranlar bildirilmifltir. On Do¤u Avrupa ülkesinde çocuk hastalarda yap›lan bir çal›flmada iMLS

+ kMLS

fenotipi % 72.3, M fe- notipi % 25.7 olarak bildirilmifltir

. Schlegel ve ark.

Fransa’da kMLS

% 41.2, iMLS

% 23.5 ve M fenotipini % 29.4; Zachurriadoo ve ark.

Yunanistan’da kMLS

% 3, iMLS

% 36 ve M fe- notipini % 61; Hasenbein ve ark.

Boston’da kMLS

% 20, iMLS

% 33 ve M fenotipini % 47;

Erdo¤an ve ark.

iMLS

% 29 ve M fenotipini

% 71; Aç›kgöz ve ark.

kMLS

% 8.3, iMLS

% 44.4 ve M fenotipini % 47.2 olarak bildirmifl- lerdir. Çal›flmam›zda kMLS

yedi sufltan ikisin- de (% 29), iMLS

yedi sufltan beflinde (% 71) bu- lunurken M fenotipine rastlanmam›flt›r. Di¤er çal›flmalarda en fazla M fenotipi bildirilirken ça- l›flmam›zda en fazla iMLS

fenotipi görülmüfl- tür. Bu farkl›l›k yüzdelerin az say›da sufl üzerin- den hesaplanm›fl olmas› ve co¤rafik farkl›l›klar- la aç›klanabilir.

AGBHS’›n penisilin ve makrolid grubu d›- fl›nda kalan çeflitli antibiyotiklere duyarl›l›klar›

ile ilgili çal›flmalar da yap›lm›flt›r. Çal›flmam›z-

Tablo: 72 AGBHS suflunun çeflitli antibiyotikler için M‹K ve disk difüzyon sonuçlar›.

Penisilin G Eritromisin Klindamisin Levofloksasin Tetrasiklin Ampisilin Kloramfenikol Linezolid Vankomisin Telitromisin

M‹K aral›¤›

0.002-0.064 0.016-8

- - - - - - - -

M‹K₅₀ 0.006 0.047 - - - - - - - -

M‹K₉₀ 0.012 0.125 - - - - - - - - M‹K de¤erleri (µg/ml)

Duyarl›

100 90 97 99 69 100 100 100 100 100

Dirençli - 10

3 - 31

- - - - - Disk difüzyon (%) Antibiyotik

da en fazla direnç tetrasikline karfl› saptan›rken (% 31) bunu s›ras›yla eritromisin (% 10), klinda- misin (% 3) ve levofloksasin direnci (% 1) takip etmifltir. Telitromisin, kloramfenikol, linezolid, vankomisin direncine ise rastlanmam›flt›r. Ery›l- maz ve ark.

tetrasikline % 7.3, eritromisine

% 3.6, klindamisine % 2.7 ve kloramfenikole

% 0.9; Uh ve ark.

tetrasikline % 55.2, kloram- fenikole % 12.6, eritromisine % 16.1 ve klinda- misine % 9.8 oranlar›nda direnç saptam›fllard›r.

Bozdo¤an ve ark.

on Do¤u Avrupa ülkesinde telitromisine % 0-9 aras›nda, klindamisine % 0- 10 aras›nda de¤iflen direnç oranlar› bildirirken, levofloksasine direnç bildirmemifllerdir.

Penisilin allerjik hastalarda AGBHS’a ba¤- l› üst solunum yolu infeksiyonlar›n›n ampirik tedavisinde telitromisinin alternatif tedavi seçe- ne¤i olabilece¤i literatürde bildirilmifltir

. Telitromisin kMLSB tipi dirence sahip AGBHS’da etkili de¤ilken, iMLS

ve M fenoti- pindeki dirençten etkilenmemektedir

.

Sonuç olarak, eritromisin dirençli klinda- misin duyarl› sufllarda indüklenebilir klindami- sin direncinin saptanabiliyor olmas› D testin ru- tin olarak uygulanmas› gereklili¤ini ortaya koy- mufltur. AGBHS’da eritromisin direnç yüzdele- rinin sürekli takibinin yap›lmas› ve her direncin fenotipinin belirlenmesi önemlidir. Toplumda dirençli sufllar›n seçilmesine yol açmamak için antibiyotik kullan›mlar›nda lokal makrolid di- renç fenotipi verilerinin göz önünde bulundu- rulmas› yerinde olacakt›r.

KAYNAKLAR

1. Aç›kgöz ZC, Göçer S, Tuncer S: Macrolide resis- tance determinants of group A streptococci in An- kara, Turkey, J Antimicrob Chemother 2003;52(1):110-2.

2. Alt›ndifl M, Aktepe OC, Çetinkaya Z, Arslan F, Çetinkol Y, Yumlu Y: Bo¤az kültürlerinde sapta- nan A grubu beta-hemolitik streptokoklar ve erit- romisin direncinin y›llara göre de¤iflimi, Kocate- pe T›p Derg 2003;2(1):29-32.

3. Arvand M, Hoeck M, Hahn H, Wagner J: Anti- microbial resistance in Streptococcus pyogenes isolates in Berlin, J Antimicrob Chemother 2000;46(4):621-4.

4. Barry AL, Fuchs PC, Brown SD: Interpretive crite-

ria and quality control parameters for telithromy- cin disk diffusion susceptibility tests, J Antimic- rob Chemother 2001;48(1):121-5.

5. Bisno AL, Stevens DL: Streptococcus pyogenes (including streptococcal toxic shock syndrome and necrotizing fasciitis), “Mandell GL, Bennett JE, Dolin RI (eds): Mandell, Douglas and Ben- nett’s Principles and Practise of Infectious Disea- ses, Vol.2, 5.bask›’’ kitab›nda s.2101-16, Churchill Livingstone, Philadelphia (2000).

6. Bozdogan B, Appelbaum PC, Kelly LM et al: Ac- tivity of telithromycin compared with seven other agents against 1039 Streptococcus pyogenes pedi- atric isolates from ten centers in central and eas- tern Europe, Clin Microbiol Infect 2003;9(7):741-5.

7. Capoor MR, Nair D, Deb M, Batra K, Aggarwal P:

Resistance to erythromycin and rising penicillin MIC in Streptococcus pyogenes in India, Jpn J In- fect Dis 2006;59(5):334-6.

8. Clinical and Laboratory Standards Institute: Per- formance Standards for Antimicrobial Susceptibi- lity Testing. Sixteenth Informational Supplement.

CLSI Document M100-S16, CLSI, Wayne, Penn- sylvania (2006).

9. Çiftçi E, Doru Ü, Güriz H, Aysev AD, ‹nce E: An- tibiotic susceptibility of Streptococcus pyogenes strains isolated from throat cultures of children with tonsillopharyngitis, J Ankara Medical Scho- ol 2003;25(1):15-20.

10. Durmaz B, Otlu B, Elibey E: Streptokoklar›n mak- rolidlere ve penisilinlere duyarl›l›¤›n›n karfl›laflt›- r›lmas›, XXVIII. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, Özet Kitab› P 12-173, Antalya (1998).

11. Erdo¤an H, Özgen B, Öksüz L, Gürler N, Töreci K: A grubu beta-hemolitik streptokoklarda antibi- yotik direnci ve makrolid direnç fenotipinin sap- tanmas›, ANKEM Derg 2003;17(1);85-7.

12. Ery›lmaz M, Ak›n A, Akan ÖA: Bo¤az kültürle- rinden izole edilen A grubu beta-hemolitik strep- tokoklar›n antibiyotik duyarl›l›klar›, ANKEM Derg 2006;20(1):10-2.

13. Hasenbein ME, Warner JE, Lambert KG, Cole SE, Onderdonk AB, McAdam AJ: Detection of mul- tiple macrolide- and lincosamide-resistant strains of Streptococcus pyogenes from patients in the Boston Area, J Clin Microbiol 2004;42(4):1559-63.

14. Hsueh PR, Teng LJ, Lee CM et al: Telithromycin and quinupristin resistance in clinical isolates of Streptococcus pyogenes: SMART Program 2001 Data, Antimicrob Agents Chemother 2003;47(7):

2152-7.

15. ‹nan C, Erdo¤an H, Berkiten R: Çeflitli klinik ör- neklerden izole edilen beta-hemolitik streptokok-

lar›n grupland›r›lmas› ve antibiyotiklere direnci, Klimik Derg 2003;16(3):118-20.

16. Kafetzis DA, Liapi G, Tsolia M et al: Failure to eradicate group A beta-haemolytic streptococci (GABHS) from the upper respiratory tract after antibiotic treatment, Int J Antimicrob Agents 2004;23(1):67-71.

17. Kim HY, Uh Y: Macrolide resistance in beta-he- molytic streptococci: Changes after the imple- mentation of the seperation of prescribing and dispensing of medications policy in Korea, Yonsei Med J 2004;45(4):591-7.

18. Kozlov RS, Bogdanovitch TM, Appelbaum PC et al: Antistreptococcal activity of telithromycin compared with seven other drugs in relation to macrolide resistance mechanisms in Russia, Anti- microb Agents Chemother 2002;46(9):2963-8.

19. Lamagni TL, Efstratiou A, Vuopin-Varkila J, Jasir A, Schalen C: The epidemimiology of severe Streptococcus pyogenes associated disease in Eu- rope, Euro Surveill 2005;10(9):179-84.

20. Leblebicio¤lu H: Telitromisin, ANKEM Derg 2004;18(Ek 2):170-3.

21. Schlegel L, Merad B, Rostane H, Broc V, Bouvet A: In vitro activity of midecamycin diacetate, a 16-membered macrolide, against Streptococcus pyogenes isolated in France, 1995-1999, Clin Mic- robiol Infect 2001;7(7):362-6.

22. Spach DH, Black D: Antibiotic resistance in com- munity-acquired respiratory tract infections: cur- rent issues, Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81(4):293-303.

23. Varaldo PE, Debbia EA, Nicoletti G et al and the Artemis-Italy Study Group: Nationwide survey in Italy of treatment of Streptococcus pyogenes pharyngitis in children: Influence of macrolide re- sistance on clinical and microbiological outcomes, Clin Infect Dis 1999;29(4):869-73.

24. Uh Y, Jang IH, Hwang GY, Lee MK, Yoon KJ, Kim HY: Antimicrobial susceptibility patterns and macrolide resistance genes of beta-hemolytic streptococci in Korea, Antimicrob Agents Che- mother 2004;48(7):2716-8.

25. Zachariadou L, Papaparaskevas J, Paraskakis I et al: Predominance of two M-types among eryth- romycin-resistant group A streptococci from Gre- ek children, Clin Microbiol Infect 2003;9(4):310-4.