ÖZET
Ekim 2004-Aral›k 2006 tarihleri aras›nda çeflitli klinik örneklerden izole edilen 83 Streptococcus pneumoniae kökeni- nin antibiyotik direnci Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile araflt›r›lm›fl, disk difüzyon yöntemi ile oksasiline direnç sapta- nan kökenlerin E-test yöntemi ile penisilin için minimal inhibitör konsantrasyon de¤erleri saptanm›flt›r. Kökenlerin % 64’ü penisiline duyarl›, % 35’i düflük düzeyde dirençli, % 1’i yüksek düzeyde dirençli bulunmufltur. Test edilen kökenlerde van- komisine direnç saptanmazken, orta derecede duyarl›lar dahil eritromisine % 35, tetrasikline % 20, levofloksasine % 4 ora- n›nda direnç saptanm›flt›r. Pnömokok sufllar›nda penisiline düflük düzeyde dirençli olanlar›n oran› yüksek bulunmufltur. Le- vofloksasinin, düflük direnç oran› nedeniyle, penisiline dirençli kökenlerle olan infeksiyonlar›n tedavisinde iyi bir seçenek ola- bilece¤i düflünülmüfltür.
Anahtar sözcükler: antibiyotik direnci, penisilin, Streptococcus pneumoniae SUMMARY
Antibiotic Resistance of Streptococcus pneumoniae Strains Isolated from Clinical Specimens
The resistance to antibiotics in 83 Streptococcus pneumoniae strains isolated between October 2004 - December 2006 was investigated by Kirby-Bauer disk diffusion method. The minimal inhibitor concentration values of penicillin in oxacillin- resistant strains detected by disk diffusion method were determined by E-test. Sixtyfour percent of 83 strains were susceptible, 35 % were low-level resistant and 1 % were high-level resistant to penicilin. While there was no resistance to vancomycin, the resistance rates of the isolates to erythromycin, tetracycline and levofloxacin were 35 %, 20 % and 4 % (included intermediate strains), respectively. Due to the low resistance, levofloxacin may be considered as a good choice for infections by penicillin-resistant strains.
Keywords: antibiotic resistance, penicillin, Streptococcus pneumoniae
G‹R‹fi
Streptococcus pneumoniae özellikle çocuk- larda olmak üzere üst solunum yolu floras›nda bulunmakta ve infeksiyonlara yol açmakta- d›r(15). Baflta toplum kökenli pnömoni, otitis media, sinüzit olmak üzere menenjit, ampiyem, bakteriyemi gibi morbiditesi ve mortalitesi yük- sek çeflitli infeksiyonlar›n en önemli etkenlerin- dendir(5,24). S.pneumoniae infeksiyonlar›n›n te-
davisinde ilk tercih edilecek antibiyotiklerden biri penisilindir. Pnömokoklarda penisiline kar- fl› direncin giderek artmas› tüm dünyada önem- li bir sorundur(6,12).
Bu çal›flmada klinik örneklerden izole edi- len S.pneumoniae kökenlerinin çeflitli antibiyo- tiklere direnç oranlar›n›n saptanmas›, böylece ampirik tedavide uygun antibiyotiklerin seçil- mesi ve direnç durumunun izlenmesi amaçlan- m›flt›r.
KL‹N‹K ÖRNEKLERDEN ‹ZOLE ED‹LEN STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE KÖKENLER‹N‹N ANT‹B‹YOT‹K D‹RENC‹*
Mete EY‹GÖR, Berna GÜLTEK‹N, Neriman AYDIN
Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, AYDIN
Yaz›flma adresi: Berna Gültekin. Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, AYDIN
Tel.: (256) 4441256/515 e-posta: bgultekin@adu.edu.tr
Al›nd›¤› tarih: 15.11.2007, revizyon kabulü: 18.12.2007
*Verilerin bir bölümü 7. Antimikrobik Kemoterapi Günleri’nde sunulmufltur. Poster No: 32 (13-15 Nisan 2006, ‹stanbul)
GEREÇ VE YÖNTEM
Ekim 2004-Aral›k 2006 tarihleri aras›nda çeflitli klinik örneklerden izole edilen toplam 83 S.pneumoniae kökeninin penisiline, bu kökenle- rin 60-71’inin baflka dört antibiyoti¤e direnç oranlar› retrospektif olarak incelenmifltir. Kö- kenler koloni morfolojisi, optokin duyarl›l›¤›, safrada erime testi ve gerekti¤inde “BBL Cyris- tal” identifikasyon sistemi (Becton, Dickinson and Company, Sparks, Maryland) ile tan›mlan- m›flt›r.
Penisilin direnci oksasilin diski (1 µg) ile araflt›r›lm›fl, disk difüzyon yöntemi ile oksasilin için zon çap› ≤ 19 mm olarak saptanan kökenle- rin E-test (AB Biodisk) yöntemi ile penisilin için minimal inhibitör konsantrasyon (M‹K) de-
¤erleri belirlenmifltir. Kökenlerin vankomisin, eritromisin, tetrasiklin ve levofloksasin için an- tibiyotik duyarl›l›k testleri Clinical and Labora- tory Standards Institute (önceden National Committee for Clinical Laboratory Stan- dards)(17) önerilerine göre “Kirby-Bauer” disk difüzyon yöntemi ile yap›lm›flt›r. Duyarl›l›k testlerinin kontrolünde S.pneumoniae ATCC 49619 kullan›lm›flt›r. Verilerin istatistiksel de-
¤erlendirilmesi SPSS 11.0 paket program›nda ki-kare testi ile yap›lm›flt›r.
BULGULAR
Toplam 83 pnömokok kökeninin 47’si (% 57) alt solunum yolundan (balgam, trakeal aspirat, bronko-alveoler lavaj), 14’ü (% 17) üst solunum yolundan (paranazal sinüs, orta mea), 11’i (% 13) gözden al›nan örneklerden, sekizi (% 10) normalde steril olan vücut s›v›lar›ndan (beyin-omurilik s›v›s›, kan, plevra s›v›s›), ikisi üretral ak›nt›dan, biri püy örne¤inden izole edilmifltir. Olgular›n 22’si (% 27) kad›n, 61’i (% 73) erkek olup, yafllar› 0-90 (ortalama 46.6±26.8) aras›ndad›r. Olgular›n 15’i (% 18) ≤ 15, 41’i (% 49) 16-65, 27’si (% 33) ≥ 66 yafl grubunda- d›r.
Disk difüzyon yöntemi ile toplam 83 köke- nin 49’u penisiline duyarl› bulunmufltur. Oksa- silin için zon çap› ≤ 19 mm saptanan 34 kökenin
M‹K de¤erlerine göre; dördü penisiline duyarl›
(M‹K ≤ 0.06 µg/ml), 29’u düflük düzeyde (M‹K:
0.12-1 µg/ml), biri yüksek düzeyde (M‹K = 2 µg/ml) dirençli bulunmufl, son de¤erlendirme M‹K sonuçlar›na göre yap›lm›flt›r. Bu ve di¤er antibiyotikler için 60-71 kökende disk difüzyon yöntemi ile al›nan sonuçlar tablo 1’de sunul- mufltur.
Kökenlerin penisiline direnç durumu, ol- gular›n yafl grubuna göre s›n›fland›r›larak ince- lendi¤inde; ≤ 15, 16-65 ve ≥ 66 yafl›ndaki olgu- lardan izole edilen kökenlerde s›ras› ile % 60,
% 37 ve % 22 oran›nda penisiline düflük / yük- sek düzeyde direnç saptanm›flt›r.
Kökenlerin penisiline direnç durumuna göre eritromisine ve tetrasikline duyarl›l›k so- nuçlar› tablo 2’de sunulmufltur. Penisiline du- yarl› kökenler içinde eritromisin direnci (orta derecede duyarl›lar dahil) % 10 iken, penisiline düflük / yüksek düzeyde dirençli kökenler için- de eritromisin direnci % 74 olarak bulunmufltur.
Aradaki fark›n istatistiksel olarak anlaml› oldu-
¤u görülmüfltür (p<0.001). Penisiline duyarl›
kökenler içinde tetrasiklin direnci (orta derece- de duyarl›lar dahil) % 13, penisiline düflük/yük- sek düzeyde dirençli kökenler içinde tetrasiklin direnci % 32 olarak bulunmufl ve fark›n istatis- tiksel olarak anlaml› oldu¤u görülmüfltür (p=0.028).
Penisiline düflük/yüksek düzeyde direnç- li olan ve tetrasiklin ve eritromisin duyarl›l›k testi yap›lm›fl olan 22 kökenden alt›s› (% 27) ay- n› anda eritromisine ve tetrasikline de dirençli (orta derecede duyarl›lar dahil) bulunmufltur.
Bu kökenlerin üçü gözden, ikisi balgamdan, bi- ri de orta mea örne¤inden izole edilmifltir.
Tablo 1: Pnömokok kökenlerinin antibiyotik direnci.
Antibiyotik (köken say›s›) Penisilin (83) Eritromisin (69) Tetrasiklin (60) Levofloksasin (71) Vankomisin (64)
Duyarl› (%) Orta derecede
duyarl› (%) Dirençli (%)
*:Penisilin için düflük düzey direnç, **Penisilin için yüksek düzey direnç.
(35)*
(7)(5) (3) 295
32 0 5345
4868 64
(64)(65) (80)(96) (100)
191 91 0
(1)**
(28)(15) (1)
TARTIfiMA
Pnömokoklar›n etken oldu¤u infeksiyon- lar›n tedavisinde ilk seçenek penisilinler olmak- tad›r(13). Pnömokoklarda penisilin direnci, peni- silin ba¤layan proteinlerin yap›s›ndaki de¤iflim sonucu beta-laktam antibiyotiklere karfl› mikro- organizman›n afinitesinin azalmas›na ba¤l› or- taya ç›kmaktad›r(1). Penisiline direnç durumu- nu araflt›rmak için yap›lan disk difüzyon testin- de, oksasiline duyarl›l›k penisilin duyarl›l›¤›n›
gösterse de, oksasiline dirençli bulunan köken- lerde penisilin M‹K de¤erinin belirlenmesi öne- rilmektedir(17). Bu cal›flmada kökenlerin % 59’u oksasilin disk difüzyon testi sonucu ile penisili- ne duyarl› bulunmufl, % 41’inde penisilin M‹K de¤erinin araflt›r›lmas› gerekmifl, M‹K de¤eri belirlenen 34 kökenin dördü penisiline duyarl›, 29’u düflük düzeyde, biri yüksek düzeyde di- rençli bulunmufltur.
Pnömokoklarda antibiyotiklere dirençli kökenlerin klinik önemi ile ilgili birçok çal›flma yap›lm›flt›r. Pallares ve ark.(19) çal›flmalar›nda
pnömonili hastalarda penisiline dirençli köken- lerin izolasyonunun mortalite oran›n› artt›rma- d›¤›n› bildirmifllerdir. Ewig ve ark.(10) benzer hasta grubunda penisilin duyarl› ve dirençli kö- kenlerle infekte olan hastalar aras›ndaki morta- lite oran›n› (s›ras› ile % 6 ve % 18) istatistiksel olarak anlaml› bulmad›klar›n› bildirmifllerdir.
Turett ve ark.(26) ise çal›flmalar›nda pnömoko- kal bakteremili hastalarda penisiline dirençli kökenlerle infeksiyonun, mortaliteyi artt›ran bir risk faktörü oldu¤unu belirtmifllerdir.
Pnömokok kökenlerinde antibiyotiklere direnç oranlar›, çal›flman›n yap›ld›¤› co¤rafi böl- ge, kökenlerin izole edildi¤i kifliler, kökenlerin izole edildi¤i anatomik bölgeler gibi faktörlere ba¤l› olarak de¤ifliklik göstermektedir. Ülke- mizde pnömokoklar›n penisiline düflük düzey direnç oran› çeflitli çal›flmalarda % 7.8-38.7, yük- sek düzey direnç oran› % 0-10.8 olarak bulun- mufltur (Tablo 3). Yurt d›fl›nda yap›lan çal›flma- larda penisiline düflük düzey direnç oranlar›
% 13-29.2, yüksek düzey direnç oranlar› % 1.1- 23.2 olarak bildirilmifltir (Tablo 4). De¤erler ol-
Tablo 2: Penisiline direnç durumuna göre kökenlerin eritromisin ve tetrasiklin direncinin karfl›laflt›r›lmas›.
Penisilin duyarl›l›k sonucu (köken say›s›)
Duyarl› (53)
Düflük düzeyde dirençli (29) Yüksek düzeyde dirençli (1)
Orta derecede duyarl› (%)
22 1
(5)(8) Denenen
köken say›s›
4226 1
Dirençli (%)
172 0
(5)(65) Eritromisin
Orta derecede duyarl› (%)
12 0
(10)(3) Denenen
köken say›s›
3821 1
Dirençli (%)
44 0
(11)(19) Tetrasiklin
Tablo 3: Ülkemizde çeflitli çal›flmalarda pnömokoklarda saptanan penisilin direnci.
Araflt›r›c›
Gür ve ark.(11) Eflel ve ark.(9)
Küçükbasmac› ve ark.(14) Zarakolu ve ark.(27) Tan›r ve ark.(24) Biçmen ve Gülay(4) Sürücüo¤lu ve ark.(22) Erdem ve ark.(7) Tuncer ve ark.(25) Bayram ve ark.(2) fiener ve ark.(23)
Bu çal›flma
fiehir
Çok merkezli*
Kayseri
‹stanbul Ankara Ankara
‹zmir Manisa Sivas Konya Gaziantep Çok merkezli***
Ayd›n
‹zolasyon y›l›
1996-1997 1997-2000 1999-2000 1999-2000 1999-2001 2001-2002 1999-2003 20012001-2003 2004-2005 2004-2005 2004-2006
Örnek tipi
Çeflitli Çeflitli Balgam**
Çeflitli
‹nvaziv infeksiyon Çeflitli
Solunum yolu Çeflitli Çeflitli Solunum yolu Solunum yolu Çeflitli
Köken say›s›
283193 14283 5171 14540 10489 30183
Düflük düzeyde dirençli (%)
25.823 25.338.7 30.97.8 18.617.5 1523 24.635
Yüksek düzeyde dirençli (%)
3.90 10.80.7
1.964.2 1.42.5 40 17.6
*Ankara, ‹stanbul, Kayseri, Trabzon, **A¤›rl›kl› olarak, ***Ankara, Antalya, ‹stanbul, ‹zmir, Trabzon.
dukça genifl aral›kta olup, çal›flmam›zda sapta- nan penisiline yüksek düzeyde direnç oran›n›n (% 1) di¤er çal›flmalara göre oldukça düflük, dü- flük düzeyde direnç oran›n›n (% 35) ise yüksek oldu¤u görülmektedir. Penisiline dirençli köken (M‹K = 2 µg/ml) 37 yafl›ndaki kad›n olgudan al›nan orta mea örne¤inden izole edilmifl, levo- floksasine duyarl›, eritromisine orta derecede duyarl› ve tetrasikline dirençli bulunmufltur.
Olgunun hikayesinde örnek al›m›ndan önce ampirik olarak penisilin-V ve amoksisilin-kla- vulanik asit kulland›¤› ve tedaviye yan›t al›na- mad›¤› ö¤renilmifltir. Pnömokok kökenlerinde görülen penisilin direnci için risk faktörleri ara- s›nda önceden antibiyotik kullan›m›n›n bulun- du¤u belirtilmektedir(10).
Ertem-Tuncer ve ark.(8) 2003 y›l›nda ya- y›nlanan çal›flmalar›nda hastanemizde klinik örneklerden ve sa¤l›kl› çocuklar›n nazofarenk- sinden izole edilen toplam 47 pnömokok köke- ninde penisiline düflük düzey direnci % 29.8, yüksek düzey direnci % 6.4 oran›nda buldukla- r›n› bildirmifllerdir. Çal›flmalar›nda sa¤l›kl› ço- cuklardan izole edilen 28 kökenin ikisi penisili- ne düflük düzeyde dirençli bulunmufl, bu grup- ta yüksek düzey direnç saptanmam›flt›r. Klinik örneklerden izole edilen 19 kökenin (13’ü bal- gamdan) 12’si penisiline düflük düzeyde direnç- li, üçü yüksek düzeyde dirençli bulunmufltur.
Çal›flmam›zda test edilen kökenlerin % 28’i eritromisine dirençli, % 7’si orta derecede du- yarl› bulunmufltur. Eritromisin direnci (orta de- recede duyarl›lar dahil) yurt içi çal›flmalarda
% 7.5-39.4(2,7,14,22-25), yurt d›fl› çal›flmalarda ise
% 13.5-31(3,5,6,20) olarak bildirilmifltir. Çal›flma- m›zda eritromisine direnç oran›n›n oldukça yüksek oldu¤u görülmektedir. Penisiline du-
yarl› kökenler içinde eritromisin direnci (orta derecede duyarl›lar dahil) % 10 iken, penisiline düflük/yüksek düzeyde dirençli kökenler için- de eritromisin direnci % 74 olarak bulunmufltur.
Benzer flekilde penisiline dirençli kökenlerde makrolidlere direnç oranlar›n›n penisiline du- yarl› kökenlere göre daha yüksek oldu¤u bildi- rilmektedir(14,20).
Test edilen kökenlerin % 15’i tetrasikline dirençli, % 5’i orta derecede duyarl› bulunmufl- tur. Tetrasiklin direnci yurt içi çal›flmalarda % 16.9- 33.8(4,18,23), yurt d›fl› çal›flmalarda % 14.6- 33.3(6,16,20) olarak bildirilmifltir. Quinones-Fal- coni ve ark.(20)’n›n çal›flmalar›nda oldu¤u gibi tetrasikline direnç oran›n›n penisiline dirençli kökenlerde penisiline duyarl› kökenlere göre daha yüksek oldu¤u görülmüfltür.
Penisiline dirençli olan pnömokok köken- lerinin eritromisin, tetrasiklin, trimetoprim-sül- fametoksazol, kloramfenikol gibi antibiyotikler- den en az ikisine dirençli olmas›na ço¤ul direnç ad› verilmektedir(6). Çal›flmam›zda penisiline düflük/yüksek düzeyde dirençli olan ve tetra- siklin ve eritromisin duyarl›l›k testi yap›lm›fl olan 22 kökenden alt›s› (% 27) ayn› anda eritro- misine ve tetrasikline de dirençli (orta derecede duyarl›lar dahil) bulunmufltur. Bu alt› kökenin hepsi levofloksasine duyarl› bulunmufltur.
Önemli sorunlara yol açabilen ço¤ul dirençli kö- kenlerin tedavisinde kinolonlar›n alternatif ola- bilece¤i belirtilmektedir(12). Farkl› antibiyotikle- ri de test etmeleri ile birlikte ço¤ul dirençli kö- kenlerin oran›n› Makarona ve ark.(16)% 20, Be- ekmann ve ark.(3)% 21, Doern ve ark.(6)% 22.2, Sürücüo¤lu ve ark.(22) % 24.1, Schito ve Fel- mingham(21) % 38.6 olarak bildirmifllerdir.
Test edilen kökenler içinde en düflük di-
Tablo 4: Yurt d›fl›nda çeflitli çal›flmalarda pnömokoklarda saptanan penisilin direnci.
Araflt›r›c›
Quinones-Falconi ve ark.(20) Makarona ve ark.(16) Clarke ve ark.(5) Schito ve Felmingham(21) Doern ve ark.(6)
Beekmann ve ark.(3)
Ülke
Meksika Yunanistan
‹rlanda 39 ülke A.B.D.
20 ülke
‹zolasyon y›l›
1995-2001 1997-2006 1999-2002 1999-2003 2002-2003 2002-2003
Örnek tipi
Solunum yolu, kan Çeflitli
Kan, BOS*
Solunum yolu, kan Çeflitli
Çeflitli
Köken say›s›
315480 20750646 18172656
Düflük düzeyde dirençli (%)
29.219.2 13.513.6 15.713
Yüksek düzeyde dirençli (%)
23.24.6 21.81.1 1718.5
*Beyin-omurilik s›v›s›.
renç (vankomisin d›fl›nda) levofloksasine karfl›
saptanm›flt›r. Kökenlerin % 1’i levofloksasine dirençli, % 3’ü orta derecede duyarl› olarak bu- lunmufltur. Levofloksasin direncinin (orta dere- cede duyarl›lar dahil) yurt içi çal›flmalarda % 0- 4(2,4,7,14,25), yurt d›fl›nda yap›lan çok merkezli bir çal›flmada(12)bölgelere göre % 0-3.8 aras›nda de¤iflti¤i bildirilmifl, Doern ve ark.(6)çal›flmala- r›nda levofloksasin direncini % 0.8 olarak bildir- mifllerdir. Ertem-Tuncer ve ark.(8) hastanemiz- deki klinik örneklerden ve sa¤l›kl› çocuklardan izole edilen toplam 47 pnömokok kökeninde le- vofloksasine dirençli köken saptamam›flt›r. Bu çal›flmada levofloksasine dirençli (% 1) ve orta derecede duyarl› (% 3) kökenlerin saptanmas›, geçen süre içinde levofloksasin kullan›m›n›n ar- t›fl›na ba¤l› olabilece¤i düflünülmektedir.
Di¤er çal›flmalara benzer flekilde vankomi- sine dirençli köken saptanmam›flt›r(6,7,24).
Sonuç olarak bu çal›flmada pnömokokla- r›n penisiline düflük düzey direnç oran›n›n ol- dukça yüksek, yüksek düzey direnç oran›n›n ise düflük oldu¤u gözlenmifltir. Penisilin, eritromi- sin ve tetrasiklin gibi antibiyotiklerin kullan›- m›nda duyarl›l›k testlerinin yap›lmas› önem ta- fl›maktad›r. Tedavide kullan›labilecek seçenek- ler aras›nda yer alan levofloksasin için say›s›
düflük de olsa dirençli kökenlerin saptanabilece-
¤i dikkate al›nmal›d›r.
KAYNAKLAR
1. Appelbaum PC: Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview, Clin In- fect Dis 1992;15(1):77-83.
2. Bayram A, Koço¤lu ME, Ekfli F, Balc› ‹: Pnömo- koklarda makrolid ve florokinolonlara direnç, Türk Mikrobiyol Cem Derg 2005;35(4):284-90.
3. Beekmann SE, Heilmann KP, Richter SS, Garcia- de-Lomas J, Doern GV, The GRASP Study Group:
Antimicrobial resistance in Streptococcus pneu- moniae, Haemophilus influenzae, Moraxella ca- tarrhalis and group A beta-haemolytic streptococ- ci in 2002-2003. Results of the multinational GRASP Surveillance Program, Int J Antimicrob Agents 2005;25(2):148-56.
4. Biçmen M, Gülay Z: Antibiotic susceptibility pat- terns and molecular epidemiology of Streptococ- cus pneumoniae in Izmir, Turkey, Clin Microbiol
Infect 2003;9(Suppl 1):356.
5. Clarke P, Murchan S, Smyth EG, Humphreys H:
Antimicrobial susceptibility of invasive isolates of Streptococcus pneumoniae in Ireland, Clin Micro- biol Infect 2004;10(7):657-9.
6. Doern GV, Richter SS, Miller A et al: Antimicrobi- al resistance among Streptococcus pneumoniae in the United States: Have we begun to turn the cor- ner on resistance to certain antimicrobial classes?, Clin Infect Dis 2005;41(2):139-48.
7. Erdem H, Öncül O, Çavufllu fi, Pahsa A: Sivas böl- gesinde hastal›k etkeni pnömokoklarda direnç, Klimik Derg 2002;15(2):46-8.
8. Ertem-Tuncer G, Sar› C, Sakarya S, Ayd›n N, Ak- tepe OC: Streptococcus pneumoniae sufllar›nda penisilin ve levofloksasin duyarl›l›¤›n›n karfl›lafl- t›r›lmas›, Ankara E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi T›p Derg 2003;34:174-8.
9. Esel D, Sumerkan B, Kocagoz S: Epidemiology of penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae isolates in Kayseri, Turkey, Clin Microbiol Infect 2001;7(10):548-52.
10. Ewig S, Ruiz M, Torres A et al: Pneumonia acqui- red in the community through drug-resistant Streptococcus pneumoniae, Am J Respir Crit Care Med 1999;159(6):1835-42.
11. Gur D, Ozalp M, Sumerkan B et al: Prevalence of antimicrobial resistance in Haemophilus influen- zae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarr- halis and Streptococcus pyogenes: Results of a multicentre study in Turkey, Int J Antimicrob Agents 2002;19(3):207-11.
12. Jones ME, Blosser-Middleton RS, Thornsberry C, Karlowsky JA, Sahm DF: The activity of levoflo- xacin and other antimicrobials against clinical iso- lates of Streptococcus pneumoniae collected worldwide during 1999-2002, Diagn Microbiol In- fect Dis 2003;47(4):579-86.
13. Kaplan SL, Mason EO Jr: Management of infec- tions due to antibiotic-resistant Streptococcus pneu- moniae, Clin Microbiol Rev 1998;11(4):628-44.
14. Küçükbasmac› O, Gönüllü N, Aktafl Z, Gürol D, Berkiten R: In vitro activity of telithromycin com- pared with macrolides and fluoroquinolones aga- inst Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inf- luenzae and Moraxella catarrhalis, Int J Antimic- rob Agents 2003;22(5):497-501.
15. Libson S, Dagan R, Greenberg D et al: Nasopharyn- geal carriage of Streptococcus pneumoniae at the completion of successful antibiotic treatment of acute otitis media predisposes to early clinical re- currence, J Infect Dis 2005;191(11):1869-75.
16. Makarona M, Moraitou H, Tsagarakis N et al: S.
pneumoniae resistance patterns in a chest disea- ses hospital, for the decade 1997–2006, Clin Mic- robiol Infect 2007;13(Supp 1): 179.
17. National Committee for Clinical Laboratory Stan- dards: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twelfth Informational Supplement M100-S12, NCCLS, Wayne, PA (2002).
18. Öztürkeri H, Cerraho¤lu K, Aydilek R: Pnömoni etkeni olarak izole edilen Streptococcus pneumo- niae sufllar›n›n antibiyotik duyarl›l›klar›, ANKEM Derg 1998;12(1):8-12.
19. Pallares R, Linares J, Vadillo M et al: Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain, N Engl J Med 1995;333(8):474-80.
20. Quinones-Falconi F, Calva JJ, Lopez-Vidal Y, Ga- licia-Velazco M, Jimenez-Martinez ME, Larios- Mondragon L: Antimicrobial susceptibility pat- terns of Streptococcus pneumoniae in Mexico, Di- agn Microbiol Infect Dis 2004;49(1):53-8.
21. Schito GC, Felmingham D: Susceptibility of Strep- tococcus pneumoniae to penicillin, azithromycin and telithromycin (PROTEKT 1999-2003), Int J Antimicrob Agents 2005;26(6):479-85.
22. Sürücüo¤lu S, Kurutepe S, Gazi H, Özkütük N,
Çelik P, Özbakkalo¤lu P: Toplum kökenli pnömo- nilerden soyutlanan Streptococcus pneumoniae sufllar›nda penisilin direnci, Türk Mikrobiyol Cem Derg 2004;34(3):151-6.
23. fiener B, Tunçkanat F, Ulusoy S et al: A survey of antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in Turkey, 2004- 2005, J Antimicrob Chemother 2007;60(3):587-93.
24. Tan›r G, Karacan C, Topal H, Özkan fi: Strepto- coccus pneumoniae’nin çocukluk döneminde et- ken oldu¤u invazif infeksiyonlar ve antibiyotikle- re karfl› direnç durumu, Klimik Derg 2003;16(2l):79-84.
25. Tuncer ‹, Arslan U, F›nd›k D, Ural O: Klinik ör- neklerden izole edilen Streptococcus pneumoniae sufllar›nda artan penisilin direnci ve baz› antibi- yotiklere karfl› direnç durumu, ANKEM Derg 2005;19(1):35-8.
26. Turett GS, Blum S, Fazal BA, Justman JE, Telzak EE: Penicillin resistance and other predictors of mortality in pneumococcal bacteremia in a popu- lation with high human immunodeficiency virus seroprevalence, Clin Infect Dis 1999;29(2):321-7.
27. Zarakolu P, Soyletir G, Gur D, Unal S: Antimicro- bial resistance patterns of respiratory pathogens:
a local report from Turkey, Clin Microbiol Infect 2003;9(12):1257-8.
