Treatment of Invasive Fungal Infections112

Özet

İnvazif mantar enfeksiyonları özellikle immün süprese hastalarda önemli mortalite ve morbidite nedeni ola-rak karşımıza çıkmaktadır. Bu mortalite ve morbidite artışına yanıt olarak yeni ve daha etkili antifungal ajan-lar geliştirilmiştir. Bu yazıda, yeni antifungal ajanajan-ların gündeme girmesi ile değişime uğrayan güncel anti-fungal tedavi yaklaşımları gözden geçirilecektir (Ço­cuk­Enf­Derg­2009;­3:­(Özel­Sayı­1):­112-5) Anah tar ke li me ler: İnvazif mantar enfeksiyonu, anti-fungal tedavi

Sum mary

Invasive fungal infections are important cause of morbidity and mortality especially in immunocompromised children. In response to the increased incidence and high mortality, novel antifungal agents have been developed. In this review, the efficacy of antifungal drugs and the change of the antifungal therapy were evaluated. (J­Pe­di­atr­Inf­2009;­3:­(Suppl­1):­112-5)

Key words: Invasive fungal infections, antifungal therapy Geliş Tarihi: 20.04.09 Kabul Tarihi: 25.04.09 Yazışma Adresi Correspondence Address Dr. Ayper Somer İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Pediatrik Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik İmmünoloji Bilim Dalı, İstanbul,­Türkiye E-mail:

aypersomer@hotmail.com

Treatment of Invasive Fungal Infections

112

Ayper Somer İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Pediatrik Enfeksiyon

Hastalıkları ve Klinik İmmünoloji Bilim Dalı, İstanbul,­Türkiye

İnvazif mantar enfeksiyonları özellikle immün sistemi baskılanmış hastalarda morbidite ve mortalitenin en önemli nedenlerinden biridir ve sıklığı giderek artmaktadır (1-5). Bu enfeksiyon-ların erken ve doğru tanısı, antifungal tedavinin zamanında başlanması ve gereksiz antifungal tedaviden kaçınılması açısından önemlidir. Ayrıca doğru ve erken tanı ile ampirik antifungal kullanımı azaltılarak antifungal direncin de önüne geçilebilir.

İnvazif mantar enfeksiyonlarının tedavisinde uzun yıllar, altın standart ilaç olan amfoterisin B (AmB) kullanılmıştır. Daha sonraları 5-fluorositozin, itrakonazol ve flukonazol seçenekleri eklenmiş-tir. Ancak son yıllarda hem kullanılan ilaçların sayısında hem de tedavi protokollerinde büyük değişiklikler olmuştur. Klasik ilaçların yeni for-mülasyonlarının (lipozomal AmB, lipid bazlı AmB gibi) yanı sıra tamamen yeni grup ilaçlar ile teda-vi yaklaşımları da değişmiştir. Ayrıca kombinas-yon antifungal tedavileri ve konağın immün yanıtını düzeltmeye yönelik tedaviler (sitotoksin tedavileri vb) de gündeme gelmiştir (5-7).

Fungal enfeksiyonlarının tedavisinde başlıca 4 grup ilaç kullanılmaktadır: Poliyen grubu

anti-fungal ilaçlar (AmB); Azol deriveleri (İmidazoller ve triazoller); Nükleik asit sentez inhibitörleri (5-fluorositozin); Hücre duvarına etkili ajanlar (Ekinokandinler).

Poliyen grubu antifungal ajanlar (AmB) Poliyen grubu ilaçlardan en eskisi AmB deok-sikolat olup invazif mantar enfeksiyonlarının tedavisinde onaylanmış standart ilaçtır ve yeni antifungal ajanların etkinlikleri ve güvenilirlikleri bu ilaçla karşılaştırılır (8). Fungal membranda buluna ergosterole bağlanarak membran per-meabilitesini arttırır ve önemli katyonların kaybı sonucu hücre ölümü gerçekleşir (5,9). İnvazif mantar enfeksiyonlarında önerilen tedavi dozu 1-1.5 mg/kg/gündür. AmB’nin etki spektrumu Aspergillus­ fumigatus,­ Blastomyces­ dermatiti-dis, Candida türleri, Coccidioides­ immitis,­ Cryptococcus­neoformans,­Histoplasma­capsu-latum ve Paracoccidioides­brasiliensis gibi geniş bir etken yelpazesini kapsar (5). Fungal ergoste-rolün yanı sıra normal insan hücre membranla-rında bulunan kolesterol ile de etkileşime girdi-ğinden akut ve kronik toksisite sıktır. Vakaların %80’inde infüzyona bağlı toksisite veya nefro-toksisite gelişmektedir (6). Bu yan etkileri

azalt-mak amacı ile ilacın lipid bazlı 3 farklı formülasyonu geliş-tirilmiştir: lipozomal AmB, AmB lipid kompleks ve AmB koloidal dispersiyon (10). Bu preparatlar konvansiyonel AmB’ye oranla daha az nefrotoksiktir, infüzyona bağlı reaksiyonlar daha nadirdir ve daha yüksek dozlara ulaşa-bilmektedir. AmB lipid kompleks; 5 mg/kg/gün, AmB koloidal dispersiyon; 3-5 mg/kg/gün, liposomal AmB; 1-5 mg/kg/gün dozlarında kullanılmaktadır.

Azol deriveleri (İmidazoller ve triazoller)

Ergostrol sentezini inhibe ederler. İlk triazol preparatla-rından flukonazol etkisini sitokrom P-450 sistemine bağlı bir enzimi etkileyerek ergosterol sentezini bozar ve biriken steroller hücre fonksiyonlarını bozarak hücrenin ölümüne yol açarlar (5). Flukonazolün etki spektrumu AmB’ye ben-zer. En önemli farklılık ise Aspergillus grubu mantarlara etkili olmamasıdır. Candida türleri arasında C.­albicans,­C.­ tropicalis, C. parapsilosis ve C.­glabrata kazanılmış direnç, C. krusei ise primer direnç gösterir. Yan etkileri hafif transa-minaz yüksekliği ve gastrointestinal bulgularıdır (6,11).

İtrakonazol: Aspergillus türleri, B.­ dermatitidis,­ Candida­türleri,­C.­immitis,­C.­neoformans,­H.­capsulatum ve benzeri mantarlara karşı etkilidir. Ancak biyoyararlanı-mı düzensiz olduğundan invazif mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanımı sınırlıdır (6,12).

Vorikonazol: 2. kuşak yeni azol preparatlarından olup etki spektrumu en geniş olan azol grubu antifungaldir. Candida suşlarına karşı fungostatik, Aspergillus’a karşı ise fungisidal etkinlik gösterir (13). Antifungal sitokrom P-450 sistemini inhibe ederek ergosterol biyosentezini durdurur (14). Oral kullanımında emilimi iyidir ve plazma-da en yüksek seviyeye 2 saatte ulaşır. Plazma proteinleri-ne %65 oranında bağlanır ve yarı ömrü 6 saattir. Serebrospinal sıvıya geçişi iyidir. Çocuklarda önerilen doz 4-6 mg/kg/doz günde 2 kezdir. Vorikonazol kanıtlanmış Aspergillus enfeksiyonlarının tedavisinde ilk seçenektir. Son rehberlerde diğer kullanım alanları da onaylanmıştır (6,15). Olguların %10-15’inde transaminaz yüksekliği ve geçici görme bozuklukları ve %5’inde deri döküntüsü gelişebilir (6,11,13).

Posakonazol: 2.kuşak azollerden olup itrakonazolün hidroksile edilmiş şeklidir. Oral formu vardır ve etkinliği vorikonazolle aynıdır. Ayrıca nadir invazif mantar enfeksi-yonu etkenleri olan Zygomycetes ve Fusarium türlerine de etkilidir. Flukonazole göre Candida etkinliği 8 kat fazladır. Çocuklarda kullanımı ile ilgili veriler kısıtlıdır (6,11,16).

Nükleik asit sentez inhibitörleri (5-fluorositozin) Mantar hücre duvarında 5-fluorosile dönüşerek man-tar hücresindeki urasilin yerine geçerek DNA ve protein sentezini inhibe eder. Küf mantarlarına etkisi çok sınırlıdır, maya mantarlarına ise tek başına kullanıldığında direnç gelişimi sıktır. Tedavide AmB ile birlikte kullanılmalıdır (2).

Hücre duvarına etkili ajanlar (Ekinokandinler) Bu ilaçlardan pediatride tek onaylı ilaç olan kaspofun-gin sadece mantar hücre duvarında yer alan 1,3-β-glukan sentaz enzimini inhibe ederek fungisidal etki gösterir (17).

Karaciğerden metabolize edilir ve yarılanma ömrü 9-10 saattir. Oral biyoyararlanımı düşük olduğundan İV veril-melidir (18). 2001’de FDA tarafından diğer tedavilere yanıtsız veya tolere edemeyen invazif aspergilloz vakala-rında, 2003 yılında ise invazif kandida enfeksiyonları ve kandidemide kullanımı onaylanmıştır (19-22). Diğer ekino-kandinlerden mikafungin ve anidulafungin de benzer etkinliğe sahip yeni ajanlardır (6).

Son yıllarda çocukluk çapında sık rastlanan invazif man-tar enfeksiyonlarının tedavisini ilgilendiren iki önemli rehber yayınlanmıştır. Bu rehberlerden ilki ECIL-2007 rehberi olup European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) tarafından hazırlanmıştır (23). Diğer rehber ise Amerikan Enfeksiyon Hastalıkları Derneği’nin (IDSA: Infectious Diseases Society of America) 2008 yılında yayınlanan reh-beridir (24). Burada her iki rehberin invazif mantar enfeksi-yonlarının tedavisi ile ilgili önerileri özetlenmektedir.

İnvazif Aspergillus Enfeksiyonlarında Tedavi Aspergillus doğada yaygın olarak bulunan bir küf mantarı olup geniş spektrumlu antibiyotiklerin yaygın kul-lanımı ve daha etkili immün süpressif tedavilerin sonu-cunda önemli bir enfeksiyon etkeni olmuştur (1-3). Tedavi edilmeyen vakalarda mortalite %100 iken amfoterisin B tedavisi alan vakalarda bu oran %34’e inmiştir (22). Major organ tutulumunda veya dissemine vakalarda mortalite %20-100 arasındadır. MSS tutulumu olan, disseminas-yon gösteren veya valvüler enfeksidisseminas-yonlarda tedavi yanıt-ları çok azdır (1,3).

İnvazif aspergilloz tedavisinde altın standart ilaç AmB iken son rehberlerde bu özellik değişime uğramıştır. ECIL-2007 rehberinde invazif pulmoner aspergillozun primer tedavisinde vorikonazol (ilk gün 2x6 mg/kg, sonra 2x4 mg/kg IV) AI düzeyinde; lipozomal amfoterisin B (L-AmB) (3-5 mg/kg) BI; ABLC (5 mg/kg) BII; kaspofungin CIII; itrakonazol CIII; ABCD DI; konvansiyonel amfoterisin B DII ve kombinasyon tedavisi DIII olarak sınıflandırılmıştır. İnvazif pulmoner aspergilloz kurtarma tedavisinde ise kaspofungin, posakonazol ve vorikonazol BII, lipozomal amfoterisin B ve ABLC BIII, itrakonazol ise CIII kanıt düzeyindedir (23). IDSA 2008 rehberinde ise sınıflama daha geniş tutulmuş ve tek tek her organın invazif Aspergillozu için ayrı değerlendirme yapılmıştır. Buna göre Pulmoner aspergillozun primer tedavisinde önerilen ajan vorikonazoldür. Alternatif olarak L-AmB, ABLC, kas-pofungin, mikafungin, posakonazol ve itrakonazol yer almaktadır. Genel olarak primer sinüs aspergillozu, trake-obronşiyal aspergilloz, subakut invazif pulmoner aspergil-loz, merkezi sinir sistemi aspergillozu, kalbin Aspergillus enfeksiyonu, osteomiyelit, septik artrit, göz enfeksiyonu gibi diğer formlarda da primer ve alternatif antifungal seçenekleri aynıdır.

Aspergillus sinüziti, serebral miçetoma, infekte proste-tik valv, lokalize pulmoner enfeksiyon varlığı, tek kaviter

Somer A. İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının Tedavisi Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 112-5

lezyondan persistan hemoptizi, perikardiyal enfeksiyon gibi durumlarda cerrahi olarak infekte dokuların eksizyo-nu başarı sağlayabilir (24).

ECIL-2007 rehberinin lösemik hastalarda antifungal profilaksi başlığı altında şunlar yer almaktadır: Allojeneik kök hücre naklinde flukonazol (400 mg günde tek doz IV/ oral) ve posakonazol (200 mg günde 3 kez oral) AI kanıt düzeyinde yer alırken; itrakonazol (200 mg IV, takiben 200 mg günde iki kez oral) BI kanıt düzeyinde; mikafungin (50 mg günde tek doz IV) ve poliyenler (IV) CI kanıt düzeyinde bulunmaktadır. Akut lösemi için indüksiyon tedavisi alan-larda ise sadece posakonazol AI kanıt düzeyindedir. Flukonazol, itrakonazol ve poliyenler CI kanıt düzeyinde yer almaktadır (23).

Ampirik antifungal tedavisi için öneriler başlığı altında ise lipozomal amfoterisin B A kanıt düzeyinde bulunmak-tadır. Kaspofungin AI, vorikonazol B1, itrakonazol B1, diğer lipid bazlı amfoterisin B preparatları B2; flukonazol ise C düzeyinde yer almaktadır (23).

İnvazif Candida Enfeksiyonlarında Tedavi Doğada bulunan 150 tür Candida’dan sadece 10’u insanlarda hastalık yapabilmektedir. Yeni azol ve ekino-kandinlerin Candida’ya karşı etkinliği mükemmel olması-na rağmen invaziv Candida enfeksiyonlarında mortalite hala yüksek devam etmektedir (5).

ECIL-2007 rehberine göre invazif kandida enfeksiyon-larının tedavisinde tür tayini yapılmadan önce ve tüm hastalar baz alındığında kaspofungin, mikafungin, anidu-lafungin, lipozomal amfoterisin B AI düzeyinde yer almak-tadır. Flukonazol AI düzeyinde yer almakla birlikte ağır hastalığı olanlarda veya daha önce azol profilaksisi kulla-nanlarda önerilmez. Benzer şekilde AI grubunda yer alan vorikonazol da daha önce azol profilaksisi alanlarda kul-lanılmamalıdır. Diğer lipid bazlı amfoterisin B’ler ise AII düzeyinde bulunmaktadır. Hematoloji hastalarında ise Flukonazol BIII kanıt düzeyinde iken diğer ajanlar BII sevi-yesine inmektedir (23).

İnvazif kandida vakalarında tür tayini yapıldıktan sonra antifungal ajanların kanıt düzeyleri de farklılık göstermek-tedir. Buna göre C.­albicans etken olarak saptandığında tüm hastalar için mikafungin, anidulafungin, kaspofungin, lipozomal amfoterisin B, amfoterisin B deoksikolat, fluko-nazol ve vorikofluko-nazol AI kanıt düzeyinde yer alırken diğer lipid bazlı amfoterisin B preparatları AII düzeyinde bulun-maktadır. Hematoloji hastalarında ise Amfoterisin B deok-sikolat, flukonazol ve vorikonazol CIII düzeyine inerken diğerleri BII kanıt düzeyinde kalmaktadır.

Tür tayini sonucu C.­ glabrata olarak saptandığında tüm hastalarda mikafungin, anidulafungin, kaspofungin, lipozomal amfoterisin B, amfoterisin B deoksikolat BI düzeyinde iken diğer lipid bazlı amfoterisin B preparatları BII, vorionazol ve flukonazol ise CIII düzeyinde yer

almak-tadır. Hematoloji hastalarında ise mikafungin, anidulafun-gin, kaspofunanidulafun-gin, lipozomal amfoterisin B ve diğer lipid bazlı amfoterisin B preparatları BII düzeyinde iken, amfo-terisin B deoksikolat ve vorikonazol CIII, flukonazol ise DIII düzeyinde yer almaktadır.

Etken C. krusei ise tüm hastalarda mikafungin, anidu-lafungin, kaspofungin, lipozomal amfoterisin B, amfoteri-sin B deoksikolat ve vorikonazol BI, diğer lipid amfoteriamfoteri-sin B’ler BII ve flukonazol EIII düzeyinde yer almaktadır. Hematoloji hastalarında ise mikafungin, anidulafungin, kaspofungin, lipozomal amfoterisin B ve diğer lipid amfo-terisin B’ler BII, amfoamfo-terisin B deoksikolat ve vorikonazol CIII, flukonazol ise EIII düzeyindedir (23).

IDSA rehberinde ise kandidiazis tedavisi 2004 yılında revize edilmiştir. Buna göre çocuklarda kandidemide ilk seçenek AmB veya flukonazol tedavisi iken alternatif ola-rak kaspofungin kullanılabilir. Nötropeni varlığında ise AmB dozu arttırılmalı veya L-AmB kullanılmalıdır. Kronik dissemine kandidiyazis, dissemine kutanöz kandidiyazis ve endokardit vakalarında yine yüksek doz AmB veya L-AmB primer tedavi iken alternatif olarak flukonazol veya kaspofungin önerilmektedir (25).

Kaynaklar

1. Groll AH, Shah PM, Mentzel C, et al. Trends in postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospi-tal. J Infect Dis 1996; 33: 23-32.

2. Prasad PA, Coffin SE, Leckerman KH, Walsh TJ, Zaoutis TE. Pediatric antifungal utilization. New drugs, new trends. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 1083-8.

3. Blum MD, Wiedermann BL. Aspergillus infections. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL, eds. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 5th ed. Philadelphia: Saunders Co, 2004: 2550-60.

4. Martino R, Subira M. Invasive fungal infections in hematology: new trends. Ann Hematol 2002; 81: 233-43.

5. Meis JFM, Verweij PE. Current management of fungal infecti-ons. Drugs 2001; 61: 13-25.

6. Steinbach WJ, Stevens DA. Review of newer antifungal and immunomodulatory strategies for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2003; 37 (Suppl 3): 157-87.

7. Groll A, Piscitelliew SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: a comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds and putative targets for antifungal drug development. Adv Pharmacol 1998; 44: 343-500.

8. Warnock DW. Amphotericin B: an introduction. J Antimicrob Chemother 1991; 28: 27-38.

9. Brajtburg J, Powderly WG, Kobayashi GS, Medoff G. Amphotericin B: current understanding of mechanism of action. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 183-8.

10. Wong-Beringer A, Jacobs RA, Guglielmo BJ. Lipid formulations of amphotericin B: clinical efficacy and toxicities. Clin Infect Dis 1998; 27: 603-18.

11. Walsh TJ, Viviani MA, Arathoon E, et al. New targets and delivery systems for antifungal therapy. Med Mycol 2000; 38: 335-47. 12. Slain D, Rogers PD, Cleary JD, Chapman SW. Intravenous

itra-conazole. Ann Pharmacother 2001; 35: 720-9.

13. Ernst EJ. Investigational antifungal agents. Pharmacotherapy 2001; 21(8 Pt 2):165S-74S.

Somer A.

İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının Tedavisi ^{Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 112-5}J Pediatr Inf 2009; 3 (Suppl 1): 112-5

114

14. Sabo JA, Abdel-Rahman SM. Voriconazole: a new triazole anti-fungal. Ann Pharmocother 2000; 34: 1032-43.

15. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergil-losis. N Eng J Med 2002; 347: 408-15.

16. Uchida K, Yokota N, Yamaguchi H. In vitro activity of posacona-zole against various pathogenic fungi. Int J Antimicrob Agents 2001; 18: 167-72.

17. Graybill JR. The echinocandins, first novel class of antifungals in two decades: Will they live up to their promise? Int J Clin Pract 2001; 55: 633-8.

18. Arathoon E. Clinical efficacy of echinocandin antifungals. Curr Opin Infect Dis 2001; 14: 685-91.

19. Sable CA, Nguyen BYT, Chodakewitz JA, et al. Safety and tole-rability of caspofungin acetate in the treatment of fungal infec-tions. Transpl Infect Dis 2002; 4: 25-30.

20. Ernst EJ, Klepser ME, Pfaller MA. Postantifungal effects of echi-nocandin, azole, and polyene antifungal agents against Candida albicans and Cryptococcus neoformans. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1108-11.

21. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical therapy. N Eng J Med 2005; 352: 410-4.

22. Steinbach WJ, Walsh TJ. Mycoses in pediatric patients. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 663-78.

23. Meunier F, Lukan C. The First European Conference in Leukemia-ECIL 1: a current perspective. Eur J Cancer 2008; 44: 2112-17. 24. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of

asper-gillosis: Clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60.

25. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38: 161-89.

Somer A. İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının Tedavisi Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 112-5

Gastrointestinal Enfeksiyon Etkenleri ve Neden