Necdet Kuyucu Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, Mersin,Türkiye
Antimikrobiyal direnç son birkaç dekattır tüm dünyada hastanede yatan hastalarda anlamlı derecede artmıştır. Bu trendi önleme çabalarına rağmen birçok antimikrobiyal ajana direnç artma-ya devam etmiştir ve yeni direnç mekanizmaları ortaya çıkmıştır. Son 15-20 yıldır hemen hemen tüm antimikrobiyal ajanlara dirençli gram pozitif bakterilerdeki direnç (MRSA, VRE, VRSA gibi) iyi bilinmektedir. Gram pozitif bakterilere bağlı enfek-siyonlara karşın hastanelerde, özellikle kritik has-talarda yüksek oranda morbidite ve mortaliteye yol açan gram negatif bakterilerin sebep olduğu enfeksiyonlar da ilgi çekmeye başlamıştır (1). Günümüzde çok ilaca dirençli (ÇİD) gram negatif bakteriler, erişkin hastalar kadar hastanede yatan
çocukları da tehdit eden çok önemli bir sorundur. Bu sorun hastanede yatan çocuklarda mortalite-nin artmasına sebep olabildiği gibi ilave mali yüke de neden olmaktadır.
Antibiyotik direnci evrimin ve bakteri geneti-ğinin doğal bir ifadesi olmasına rağmen çeşitli faktörler kalıtsal bakteri potansiyelinin artmasına ve yayılmasına katkıda bulunur. Direnç gelişimi-nin en önemli nedenlerinden birisi antibiyotikle-rin aşırı ve uygunsuz kullanımıdır. Gram pozitif bakterilerle ilgili son zamanlarda yapılan bir çalışmada hastanelerde vankomisin’in %60’nın rehberlere uygun olarak kullanılmadığını göster-miştir (2). Bu nedenle vankomisin intermediate ve dirençli S. aureus suşlarının son zamanlarda
artışı sürpriz değildir. Diğer faktörler olarak enfeksiyon kontrol önlemlerine yeterince uyulmaması, yoğun bakım-da bulunma, altta yatan hastalığın ağırlığı, hastanede geçen gün sayısı, hastanede daha önceden ÇİD bakteri kolonizasyonu ve hastaya uygulanan invazif girişimler sayılabilir (3).
Gram negatif bakteriler hastanede ve toplumda kaza-nılmış enfeksiyonların en önemli nedenlerindendir. Çocuklarda sıklıkla karşılaşılan gram negatif nosokomial etkenler Enterobacteriacea (Escherichiacoli,Citrobacter, Klebsiella, Serratia, Proteus, Morganella, Providencia ve Enterobacter türleri), Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter türleri, Stenotrophomonas maltophilia ve Burkholderia cepacia dir. Bu organizmaların sebep oldu-ğu enfeksiyonların birçooldu-ğu yenidoğan yooldu-ğun bakım ünite-sinde ve çocuk yoğun bakım üniteünite-sinde yatan hastalarda meydana gelir. Malignite, immünsüpresif hastalıklar, yanık, prematurite gibi altta yatan hastalıklar, intravasküler ve/ veya santral sinir sistemi kateteri, mekanik ventilasyon ve üriner kateterizasyon bu organizma enfeksiyonlarının gelişmesi için başlıca risk faktörleridir (3).
Dirençli Enterobacteriaceae Enfeksiyonları ve Tedavisi
Başta E.coli,Klebsiellapneumonia,Enterobacter tür-leri ve Proteusmirabilis olmak üzere Enterobacteriaceae hastane enfeksiyonlarının önemli üyeleri arasındadır. Ülkemizde 21 hastane verilerine göre hastane enfeksi-yonlarından E. coli’nin %7-25.9, Klebsiella türlerinin %0-20, Enterobacter türlerinin %2.1-24 ve diğer Enterobacteriaceae üyelerinin %2.5-23 oranlarında sorumlu olduğu saptanmıştır (4). Tüm dünyada 2000’li yılların başına kadar 3. jenerasyon dirençli Enterobacteriaceae türlerinde artış bildirilirken, alınan önlemler sonucunda bu tarihlerden bu yana dirençli tür-lerde az da olsa azalmanın olduğu bildirilmektedir. European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) 2001- 2004 arasında 3. jenerasyon sefalosporin dirençli E. coli’nin %1.5’den %2.9 çıktığını dökümante etmiştir (5). Benzer şekilde Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection Program Avrupa’da 1997-2004 arasında seftazidim ve sefepim duyarlı E. coli ve sefepim duyarlı Klebsiella türlerinin azaldığını göstermiştir (6). Enterobacteriaceae nasokomiyal enfeksiyonların %30’nun etkeni olup üriner sistem enfeksiyonlarının %46’sının (özellikle E. coli), pnömonilerin %30’unun, cer-rahi alan enfeksiyonlarının %24’ünün, kan dolaşımı enfek-siyonlarının (sepsis ve özellikle yenidoğanlarda menenjit) %18’inin sorumlusu olarak bildirilmektedir (7).
Gram-negatif bakteriler öncelikle salgıladıkları beta-laktamaz’lar aracılığı ile antibiyotiklere direnç geliştirirler. Beta-laktamaz’lar dört sınıfa ayrılır (A-D). A-C sınıfı beta-laktamazlar aminoasit ve nükleotid dizilimleri bazında tanımlanırken D sınıfı beta-laktamaz’lar oksasillin-hidrolize
eden enzim (OXA) içeriklerine göre tanımlanırlar. A sınıfı enzimler Enterobacteriaceae grubu gram negatif bakteri-ler de yaygın olarak bulunur. Çok önemli A sınıfı enzimbakteri-ler TEM-1 ve SHV-1 dir ve özellikle penisilinleri hidrolize ederler. TEM-1 E coli’den kaynaklanan plazmid aracılıklı bir beta-laktamaz iken SHV-1 K. pneumoniae’dan orjin alan plazmid aracılıklı veya kromozamal kaynaklı bir beta-laktamazdır (8). C sınıfı beta laktamaz, beta laktamazlara dirençli sefoksitin ve imipenem gibi antibiyotikleri hidroli-ze edebilen ve betalaktamaz inhibitörleri (klavulanik asit, sulbaktam gibi) ile inaktive edilemeyen kromozomal metallo-beta laktamazdır. Çok iyi bilinen C sınıfı enzim indüklenebilir kromozomal AmpC enzimidir. Bu enzim Enterobacter,Serratia ve Citrobacter’in bazı türlerinde ve indol pozitif Proteus’da tespit edilmiştir(9). D sınıfı enzime örnek ise E. coli’lerde bulunan OXA-1 verilebilir. 1983’de, TEM, SHV ve OXA enzimlerinin aktif yerlerindeki nokta mutasyonları sonucu ortaya çıkan, plazmid tarafından kodlanan K.pneumoniae ve Serratiamarcescens de yay-gın olan bir grup genişlemiş spektrumlu beta laktamaz (GSBL) tanımlandı. GSBL oksi-imino yan zincire sahip (seftazidim, seftriakson, sefotaksim gibi) geniş spektrum-lu sefalosporinleri ve oksi-imino monobaktam antibiyotik-leri (aztreonam) hidrolize ederler. Ancak bu enzimler beta-laktamaz inhibitörlerine karşı duyarlıdır. Ayrıca imipenem ve meropenem gibi karbapenemlere de hassastır. GSBL salgılayan gram negatiflerin sıklığı son yıllarda iyice artış göstermeye başlamıştır. Biedenbach et al. genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz salgılayan Klebsiella türlerinin <1 yaş çocuklarda %41.7, 1-12 yaş çocuklarda %31.3 bildirmektedir (10). GSBL salgılayan bakterilerin sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde laktam+ beta-laktamaz inhibitörleri ve karbapenemler kullanılabileceği gibi 4. jenerasyon sefalosporinlerde (sefepim) kullanılabi-lir. Ancak yüksek inokulum (>106 organizma/mL) oldu-ğunda etkinliği azalabilir. İndüklenebilir Amp-C üreten organizma enfeksiyonların da tedavi sorun oluşturur. Çünkü bu organizmalar başlangıçta duyarlı olsa bile beta-laktam antibiyotiklerle karşılaştıklarında enzimi bol mik-tarda üretmeye başlar ve tedavi sırasında direnç gelişir (özellikle Amp-C tip 1 beta laktamaz üreten Enterobacter türlerinde). GSBL üreten organizmalarla karşılaştırıldığın-da indüklenebilir Amp-C üreten bakteriler sefamisinlere ve beta-laktamaz inhibitörlerine in vitro duyarlılık göster-mezler. Ayrıca diğer sınıf antimikrobiyal ajanlara da sıklık-la dirençlidirler. Bu bakterilere karşı sefepim 3. jenerasyon sefalosporinlere göre enzimi daha az indüklemesine rağ-men afinitesi azdır. Sefepime ilave olarak karbapenemler, kinolonlar ve aminoglikozidler genellikle etkilidirler. Antibiyotik direnci prevalansının yüksek olması ve tedavi esnasında hızla direnç gelişebilmesi nedeniyle birçok eksper Amp-C üreten organizmaların tedavisinde etkili iki ajanın birlikte kullanılmasını önermektedir (3).
Karbapenemler gram negatif bakterin sebep olduğu ciddi enfeksiyonların tedavisinde sıklıkla son çare olarak
Kuyucu N. Çocuklarda Dirençli Gram Negatif Bakteri Enfeksiyonları ve Tedavisi Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 70-4
kullanılırlar. Enterobacteriaceae karbapenem direnci genellikle nadirdir. Ancak beta-laktamaz üretimi ile birlikte dış membran protein eksikliği sonucu direnç gelişebilir. KPC olarak adlandırılan yeni tip bir beta laktamaz bazı Enterobacteriaceae yaygın olarak bulunmaya başlamıştır. Bazı Enterobacteriaceae ise metello beta laktamazlar (MBLs) üretmektedir. Hem KPCs hem de MBLs karbape-nemler dahil tüm beta-laktam antibiyotiklere direnç gelişi-mine yol açar. Bu durumda polimiksinler veya tigesiklin tek tedavi seçeneğidir (11).
Çok İlaca Dirençli Pseudomonas aeruginosa Enfeksiyonları ve Tedavisi
Günümüzde P. aeruginosa nosokomiyal bakteriyemi-nin, invazif aletlerle ilişkili enfeksiyonların, mekanik venti-lasyon ilişkili pnömoninin, yanıklı hastalarda gelişen enfeksiyonların, immün yetmezliği olan veya olmayan hastalardaki cerrahi enfeksiyonların ve nötropenik hasta-lardaki öldürücü bakteriemi veya sepsisin en önemli nedeni olan oldukça virülan bir mikroorganizmadır. Tüm dünyada ÇİD nosokomiyal klonların ortaya çıkması P. aeruginosa enfeksiyonlarının kaygı verici prognozuna anlamlı ölçüde katkıda bulunmuştur. ÇİD suşların sebep olduğu enfeksiyonlarda mortalite oranının üç kat, sekon-der bakteriyemi oranının dokuz kat daha fazla olacağı, hastanede yatma süresinin iki kat artacağı ve önemli ölçüde maliyetin artıracağı bildirilmektedir(12).
Hali hazırda mevcut antipsödomonal antibiyotikler tikarsilin/klavulanat, seftazidim, aztreonam, sefepim, imi-penem, meroimi-penem, piperasilin-tazobaktam, aminogli-kozidler ve siprofloksasin dir. P. aeruginosa genomunun büyüklüğü ve değişkenliğinden dolayı çeşitli direnç meka-nizmaları aynı zamanda bulunabilir ve değişik antipsödo-monal ajana karşı kros-rezistans gelişimine neden olabilir (13). Spesifik olarak penisilinazlar, sefalosporinazlar ve karbapenemazlar beta-laktamlara karşı çok sık görülen direnç mekanizmalarıdır. Metallo-beta-laktamazlar (C sınıfı beta-laktamaz, sayıları 36) karbapenemler dahil aztreonam hariç tüm beta-laktamları hidrolize edebilirler. Çeşitli efflux pompası ve bakteri hücre duvarında porin kanallarının azalması florokinolonlar direncine de yol aça-bilen diğer önemli direnç mekanizmalarıdır. Diğer taraftan beş plazmidin aracılık ettiği asetilazlar ve adenilazlar ve ribozomal metilasyon aminoglikozidleri modifiye ederek aktivitelerini nötralize edebilirler (14).
P. aeruginosa suşlarının çeşitli antibiyotiklere karşı gösterdiği direnç tüm dünyada gittikçe artmaktadır. ABD’de NNIS (National Nosocomial Infection Surveillance) verilerine göre izolatların %33’ü siprofloksasine, %22’i imipeneme ve %30’u seftazidime dirençli olduğu bildiril-mekte (15). 1990’dan 1999’a Avrupa’da yoğun bakım ünitelerinden toplanan suşlardaki direnç oranlarınında benzer hatta daha kötü olduğu bildirilmekte (aminogliko-zid direnci %37-70, sefta(aminogliko-zidim direnci %57,
piperasilin-tazobaktam direnci %53, siprofloksasin direnci %56 ve imipenem direnci %52) (16). İçerisinde Türkiye verilerinin de olduğu MYSTIC çalışma sonuçları da 2000-2006 yılla-rında tüm dünyada sık kullanılan antipsödomonal ilaçlara karşı oranlar değişmekle birlikte, benzer oranlarda diren-cin artığını göstermektedir (17).
P. aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılabi-lecek antibiyotikler sınırlı sayıdadır. Antipsödomonal peni-silinler (tikarsilin, piperasilin) veya bunların beta-laktamaz kombinasyonları tikarsilin-klavulanat, piperasilin-tazobaktam); seftazidim ve sefaperazon gibi 3. jeneras-yon sefalosporinler; sefepim, aztreonam, karbapenemler (imipenem, meropenem), siprofloksasin ve aminogliko-zidler (gentamisin, tobramisin, amikasin) antipsödomonal etkinlikleri olan antibiyotiklerdir. Aminoglikozidler diğer antibiyotiklerle birlikte kullanılmalıdır, tek başlarına tedavi-de yerleri yoktur.Rifampin standart tedaviye dirençli P. aeruginosa bakteriemilerinde diğer antipsödomonal antibiyotiklerle birlikte kullanılabileceğini destekleyen çalışmalar vardır (18).
Ciddi P. aeruginosa enfeksiyonlarında en çok tartışılan konulardan birisi antipsödomonal bir antibiyotiğin tek başı-na mı yoksa aminoglikozidlerle birlikte kombine mi kullanı-lacağıdır. Birisinde 64, diğerinde 17 çalışmanın değerlendi-rildiği iki meta analiz sonucuna göre kombine tedavinin mortalite üzerine bakteriyemili grup hariç bir katkı sağla-madığı bulunmuştur (19,20). Böyle olmakla birlikte bu konuda yeterli sayıda iyi planlamış karşılaştırılmalı çalışma-ların azalığı nedeniyle tartışmalar devam etmektedir.
Ventilatör ilişkili pnömoni veya bakteriyemi gibi P. aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan antibiyotik dozunun verilebilecek maksimum dozda ve daha sık aralıklarla verilmesi önerilmekte. Beta-laktam antibiyotikler zamana bağlı antimikrobiyal aktivite göster-diklerinden devamlı infüzyon şeklinde verilmesinin, kar-bapenemler gibi 24 saat stabil olmayan antibiyotiklerin ise en azından 3-4 saat infüzyonla uygulanmasının daha yararlı olabileceği bildirilmektedir.
Çok ilaca dirençli P. aeruginosa enfeksiyonlarında son çare olarak kolistin ve polimiksin B kullanılabilir. Kolistin intravenöz, intramusküler veya FDA onaylamamakla bir-likte özellikle pnömoni vakalarında inhalasyon yolu ile kullanılabilir (21,22).
Çok İlaca Dirençli Acinetobacter Enfeksiyonları ve Tedavisi
Acinetobacter genusu 30’dan fazla genomik türü olan ve 17’sinin ismi tanımlanmış gram negatif bakteri grubudur. A.baumannii (gen sp 2) insanlar da primer hastalık yapan türdür. Acinetobacter gen sp 3 ve 13TU da insanlar için patojeniktir, ancak insanlarda şimdilik daha seyrek rastlan-maktadır. Bu üç tür genetik olarak birbiri ile yakından ilişki-lidir ve gerçekte rutin fenotipik metotlarla ayırt edilemedi-ğinden A.baumannii terimi bu üç türü ifade eder (23). Kuyucu N.
Çocuklarda Dirençli Gram Negatif Bakteri Enfeksiyonları ve Tedavisi Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 70-4J Pediatr Inf 2009; 3 (Suppl 1): 70-4
72
A. baumannii toprak ve gıdalar (meyve-sebze, et ve balık) gibi çeşitli çevresel kaynaklarda bulunur ve sağlıklı insanlarda nadiren düşük yoğunlukta ve kısa süreli kolo-nize olur. A.baumannii enfeksiyonlarına tipik olarak, özel-likle altta yatan immün süpresyon, önemli travma, yanık, invazif girişimler (kateter dahil) mekanik ventilasyon gibi kritik hastalığı olan ve uzun süredir hastanede yatan ve daha önce antibiyotik almış hastalarda enfeksiyonlara sebep olur (24). Başlıca sebep olduğu enfeksiyonlar pnö-moni (%6.5), bakteriemi (%2.4), cerrahi yara yeri enfeksi-yonu (%2.1), deri ve yumuşak doku enfeksienfeksi-yonu ve idrar yolu enfeksiyonudur (%1.6). Ayrıca ventrikülo-peritoneal şantı olanlarda menenjite veya peritoneal dializi olanlarda da peritonite yol açabilir. Altta yatan kronik akciğer lığı, böbrek yetmezliği veya diabetes mellitus gibi hasta-lıkları olan, özellikle ileri yaştaki kişilerde toplumsal kaza-nılmış pnömoniye de neden olabilir (23).
Acinetobacter türlerinde farklı antibiyotik sınıflarına (beta-laktam, aminoglikozidler, florokinolonlar ve tetrasik-linler) karşı hızla direnç gelişebilir. ÇİD suşlar 1980’den bu yana progressif olarak artarak nosokomiyal enfeksiyonla-rın daha sık nedeni olmaya başlamıştır. ÇİD suşlaenfeksiyonla-rın neden olduğu birçok salgın bildirilmiştir. Bazı merkezlerde panrezistans suşların ortaya çıktığı bildirilmektedir (25). ABD’de NNIS sisteminin verilerine göre 1986-2003 yılla-rında seftazidim (%24-67), amikasin (%3-20) ve imipe-nem (%0-20) dirençli suşlarda artış olduğu bildirilmiştir (26). İçerisinde Türkiye’nin de bulunduğu dünyada 100’den fazla merkezin katıldığı MYSTIC çalışmasının 2005’de sunulan raporunda seftazidim direnci %34, sip-rofloksasin direnci %40, tobramisin direnci %8, karbape-nem direnci %8-14, sefepim ve gentamisin direnci ise %28-40 olarak bildirilmiştir (27). Türkiye’de bir üniversite hastanesinde 1996-2000 yıllarında seftazidim direncinin %38’den %81’e, ampisilin-sulbaktam direncinin %35’den %73’e çıktığı bildirilmiştir (28).
Acinetobacter birçok hastanede başlangıçta bütünüyle imipeneme duyarlı iken 3. jenerasyon sefalosporinlerin, aztreonam ve imipenemin yaygın kullanımı sonucu şimdi-lerde dünyanın hemen hemen her yerinde karbapenem dirençli suşlar ortaya çıkamaya başlamıştır ve bazı yerlerde direnç oranları %50-60 oranlarına yükselmiştir (29). Karbapenem dirençli Acinetobacter salgınlarını kontrol etmek güçtür ve hastaneler arasında yayılmaya eğilimlidir.
Acinetobacter birden fazla direnç mekanizması ile değişik antibiyotiklere karşı direnç geliştirirler. Antibiyotik değiştirici enzimler aracılığıyla beta-laktamlara, karbape-nemlere ve aminoglikozidlere; dış membran porin eks-presyonunu azaltarak ve penisilin bağlayıcı protein değiş-tirerek beta-laktamlara ve karbapenemlere; effluks pom-pası aracılığıyla yine beta-laktamlara, kinolonlara ve ami-noglikozidlere; DNA gyrase ve topoisomerase IV mutas-yonları ile kinolonlara direnç geliştirebilirler (30). Koromozomal kaynaklı AmpC sefalosporinaz en sık kar-şılaşılan direnç mekanizmasıdır. A.baumannii plazmidler
aracılığıyla TEM, SHV, CTX-M, Per ve VEB tipleri beta-laktamazları kazanırlar. İmipenemi serin karbapenemazlar (OXA tipleri) ve metallo-beta laktamazlar (IMP, VIM ve SIM tipleri) ile hidrolize edebilirler. Acinetobacter türleri birden fazla antibiyotik direnç genine bir arada sahip olabilir ve ÇİD veya panrezistans suşlar ortaya çıkabilir (31).
Acinetobacter izolatlarının antibiyotik duyarlılığı çok değişkendir. Bu nedenle mikrobiyoloji laboratuvarından gelen duyarlılık sonuçlarına göre veya hastanedeki daha önce elde edilmiş Acinetobacter duyarlılık sonuçlarına göre antibiyotik seçimi yapılmamalıdır. Bununla birlikte duyarlılığın zaman içinde değişebileceği ve ÇİD izolatların gelişebileceği de unutulmamalıdır. Duyarlı suşların sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde karbapenemler ilk seçilecek antibiyotiklerden birisidir. Böyle de olsa tedavi esnasında karbapenem, özelliklede meropenem direnci gelişebilir (32). Karbapenemlerin sık ve yaygın kullanımı OXA beta laktamazların bir kaçına sahip suşların seleksi-yonuna yol açarak Acinetobacter türlerinde karbapenem direncinin gelişimine neden olabilir. Karbapenem dirençli suşların %90’dan fazlasına ampisilin-sulbaktam in vitro etkilidir. Gözlemsel çalışmalardan elde edilen veriler ampisilin-sulbaktamın etkisinin imipenem etkinliği ile kar-şılaştırılabilir olduğunu göstermektedir. Yine de tek başına ampisilin-sulbaktam kullanımında dikkatli olunmalıdır, çünkü hızla direnç gelişebilir (33). Tigesiklin karbapenem ve polimiksin dirençli suşlarda dahil Acinetobacter izolat-larına karşı in vitro etkilidir. Ancak klinik deneyim özellikle çocuklarla ilgili azdır ve tigesiklinin klinik kullanımının art-ması ile birlikte duyarlılığın azaldığını gösteren veriler çıkmaya başlamıştır (34). Doksisiklin ve minosiklin gibi diğer tetrasiklinler özellikle kritik hastalarda ve ÇİD Acinetobacter pnömonilerinde etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır (35).
Kolistin ÇİD Acinetobacter enfeksiyonlarının tedavi-sinde gerek erişkinlerde gerekse çocuklarda etkili olduğu-nu gösteren çalışmaların sayısı gittikçe artmakta (36).
Kaynaklar
1. LautEnbach E, Polk RE. Resistant gram-negative bacilli: A neg-lected healthcare crisis? Am J Health-Syst Pharm. 2007; 64 (Suppl14): 3-21
2. CDC Issues in Healthcare Settings. Antimicrobial Resistance: A growing threat to public health. June 1999.
3. Ang JY, Ezike E, Asmar BI. Antibacterial Resistance. Indian J Pediatr 2004; 71: 229-39.
4. Wilke A, Gündeş SG: Türkiye’de infeksiyon kontrol programları ve uygulamaları. Aktüel Tıp Dergisi 2001; 6: 1-6.
5. EARSS Annual Report Prepared by the EARSS Management Group, Members of the Advisory Board, and National Representatives of EARSS, Bilthoven, The Netherlands, September, 2005.
6. Goossens H, Grabein B. Prevalence and antimicrobial suscep-tibility data for extended-spectrum h-lactamase– and Amp-C– producing Enterobacteriaceae from the MYSTIC Program in Europe and the United States (1997–2004). Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 53: 257-64.
Kuyucu N. Çocuklarda Dirençli Gram Negatif Bakteri Enfeksiyonları ve Tedavisi Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 70-4
7. Firdevs A. Gram-negatif bakterilerin hastane enfeksiyonlarında-ki rolü ve epidemiyolojisi. Ulusoy S, leblebicioğlu H, Arman D (editörler). Önemli ve sorunlu gram-negatif bakteri infeksiyonla-rı. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi 2004; 183-206.
8. Burns JL. Mechanisms of bacterial resistance. Pediatr Clin of North America 1995; 42: 479-507.
9. Thomson KS. Controversies about extended-spectrum and AmpC beta-lactamases. Emerg Infect Dis 2001; 7: 333-6. 10. Biedenbach DJ, Moet GJ, Jones RN. Occurrence and
antimic-robial resistance pattern comparisons among bloodstream infection isolates from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997–2002). Diagn Microbiol Infect Dis 2004; 50: 59-69.
11. Rahal JJ. The role of carbapenems in initial therapy for serious Gram-negative infections. Critical Care 2008; 12: 1-7.
12. Kipnis E, Sawa T, Wiener-Kronish J. Targeting mechanisms of Pseudomonas aeruginosa pathogenesis. Med Mal Infect 2006; 36: 78-91.
13. Wood DE. Comparative genomic analysis of Pseudomonas aeruginosa virulence. Trends Microbiol 2004; 12: 437-9. 14. McGowan JE. Resistance in nonfermenting gram-negative
bac-teria: multidrug resistance to the maximum. Am J Med 2006; 119: 29-36.
15. Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System report, data summary from January 1992 through June, 2003, issued August 2003. Available at: www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ pdf/ nnis/2003NNISReport_AJIC.PDF. Accessed August 28, 2007. 16. Rossolini GM, Mantengoli E. Treatment and control of severe
infections caused by multiresistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 17-32.
17. Turner PJ. Meropenem and imipenemactivity against Pseudomonas aeruginosa isolates from the MYSTIC Program. Diagn Microbiol Infect Dis 2006; 56: 341-4.
18. Korvick, JA, Peacock, JE Jr, Muder, RR, et al. Addition of rifam-pin to combination antibiotic therapy for Pseudomonas aerugi-nosa bacteremia: prospective trial using the Zelen protocol. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 620-5.
19. Paul, M, Benuri-Silbiger, I, Soares-Weiser, K, Leibovici, L. Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside com-bination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2004; 328: 668-72.
20. Safdar N, Handelsman J, Maki DG. Does combination antimic-robial therapy reduce mortality in gram-negative bacteremia? A meta-analysis. Lancet Infect Dis 2004; 4: 519-27.
21. Furtado GH, d'Azevedo PA, Santos AF, et al. Intravenous polymyxin B for the treatment of nosocomial pneumonia cau-sed by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Int J Antimicrob Agents 2007; 30: 315-9.
22. Kallel H, Hergafi L, Bahloul M, et al. Safety and efficacy of colis-tin compared with imipenem in the treatment of
ventilator-associated pneumonia: a matched case-control study. Intensive Care Med 2007; 33: 1162-7.
23. Karageorgopoulos DE, Falagas ME. Current control and treat-ment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Lancet Infect Dis 2008;8: 751-62.
24. Rodriguez-Bano J, Cisneros JM, Fernandez-Cuenca F, et al. Clinical features and epidemiology of Acinetobacter baumannii colonization and infection in Spanish hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25: 819-24.
25. Paterson DL. The epidemiological profile of infections with multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species. Clin Infect Dis 2006; 43 Suppl 2:43-48
26. Gaynes R, Edwards JR. Overview of nosocomial infections cau-sed by gram-negative bacilli. Clin Infect Dis 2005; 41: 848-54. 27. Rhomberg PR, Jones RN. Contemporary activity of meropenem
and comparator broad-spectrum agents: MYSTIC program report from the United States component (2005). Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 57: 207-15.
28. Tatman-Otkun M, Gurcan S, Ozer B, Shokrylanbaran N. Annual trends in antibiotic resistance of nosocomial Acinetobacter baumannii strains and the effect of synergistic antibiotic combi-nations. New Microbiol 2004; 27: 212-28.
29. Peleg AY, Franklin C, Bell JM, Spelman DW. Emergence of car-bapenem resistance in Acinetobacter baumannii recovered from blood cultures in Australia. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27: 759-61.
30. Bonomo RA, Szabo D. Mechanisms of multidrug resistance in Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2006; 43 Suppl 2: 49.
31. Paterson DL. The epidemiological profile of infections with multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species. Clin Infect Dis 2006; 43 Suppl 2: 43-7.
32. Nunez ML, Martinez-Toldos MC, Bru M, et al. Appearance of resistance to meropenem during the treatment of a patient with meningitis by Acinetobacter. Scand J Infect Dis 1998; 30:421-9.
33. Jellison TK, McKinnon PS, Rybak MJ. Epidemiology, resistan-ce, and outcomes of Acinetobacter baumannii bacteremia trea-ted with imipenem-cilastatin or ampicillin-sulbactam. Pharmacotherapy 2001; 21: 142-6.
34. Henwood CJ, Gatward T, Warner M, et al. Antibiotic resistance among clinical isolates of Acinetobacter in the UK, and in vitro