Ahmet Soysal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, İstanbul,Türkiye
Giriş
Candida türleri hayatı tehdit etmeyen lokal mukokütanöz enfeksiyonların yanı sıra her hangi bir organı tutabilen invazif enfeksiyonlara da neden olabilir. İnsanlarda invazif mantar hasta-lıklarının en sık nedeni Candida türlerine bağlı enfeksiyonlardır. Tüm invazif mantar enfeksiyon-larının %70-90’nı Candida türlerine bağlı olarak gelişmektedir (1). Candida türleri tüm dünyada yaygın olarak bulunur. Yuvarlağımsı veya oval, tomurcuklanarak üreyen (blastospor), 2-5 µm büyüklüğünde, yalancı ve bazen de gerçek hif oluşturan organizmalardır. Candida türleri
Deuteromycetes (Fungi imperfecti) olarak sınıf-landırılır. Daha önceleri Monilya ve Oidium adları altında gruplandırılmışlardır. Candida normal koşullarda ağız, bağırsak, vajen ve deri florasında bulunan mikroorganizmalardır. Günümüze dek 150’den fazla Candida türü tanımlanmıştır (2). Bunlardan çok az bir kısmı patojenik suşlardır. Candida türleri içinde insanlarda hastalığa en sık neden olan tip Candida albicans’dır. Aynı zaman-da Candizaman-da türleri içinde en virülen olanı C. albicans’dır. Bunun yanında son yıllarda C.albi-cans dışı suşlara bağlı enfeksiyonlarda artış göz-lenmektedir. Bu suşlar içinde en sık enfeksiyon yapanlar, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, C. lusitaniae gelmektedir.
İnvazif Candida Enfeksiyonlarının Epidemiyolojisi Son yıllarda Candida’ya bağlı invazif enfeksiyonlarda belirgin olarak artış gözlenmektedir. Özellikle bağışıklık sistemi baskılanmış, kemik iliği nakli, solid organ nakli, yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde yatan, ve çocuk yoğun bakım ünitelerinde yatan hastalarda daha sık ola-rak görülmektedir. Amerika Birleşik Devletlerinde kandi-demi nozokomiyal enfeksiyon etkenleri içinde 4. sırada yer almaktadır. Nozokomiyal kandidemi insidensi 10000 hasta başvurusunda 4.6 olgudur ve nozokomiyal kandi-demiye bağlı mortalite %39 gibi yüksek oranlarda rapor edilmektedir (2). Ülkemizde Uludağ Üniversitesinde yapı-lan bir çalışmada çocuk yaş grubunda nozokomiyal kan-didemi insidensi 1000 hasta yatışında 5.1 olarak rapor edilmiştir (3). Yapılan bu çalışmada kan kültürlerinde üre-yen Candida şuşları içinde %40 oranı ile en sık olarak C. albicans izole edilirken bunu %21 oranı ile C. parapisilo-sis, %16 oranı ile C. tropicalis, %7 oranı ile C. glabrata izlemiştir. Yine ülkemizde İnönü Üniversitesi Çocuk Yoğun Bakım Ünitesi ve Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesinde (YYBÜ) yapılan bir çalışmada kandidemiye neden olan suşlar içinde ilk sırada C. albicans’ın (%40) yer aldığını bunu C. parapisilosis’in izlediği bulunmuştur (4). Yine ülkemizde Marmara Üniversitesi Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesinde yapılan bir çalışmada düşük doğum ağırlıklı ve YYBÜ yatan bebeklerde kandida kolonizasyon oranı %48.5 olarak bulunurken en sık kolonize eden Candida suşunun C.albicans olduğu bulunmuştur (5). Aynı çalış-mada kolonize eden Candida suşları içinde ikinci sırada C. parapisilosis ve üçüncü sırada ise C. tropicalis bulun-muştur. Kolonize olan hastalar prospektif izlendiğinde tüm olguların %6.2’sinde kandidemi geliştiği tespit edil-miştir. Yapılan bu çalışmada kandidemi gelişen olgularda-ki suşlar ile kolonize eden suşların benzer oldukları da bulunmuştur.
İnvazif Candida Enfeksiyonları İçin Risk Faktörleri İnvazif kandida enfeksiyonlarının gelişmesi için öncelikle hastanın Candida suşları ile kolonize olması gerekmektedir. Genellikle Candida kolonizasyonu ve sonrasında Candida enfeksiyonu gelişmesi için risk faktörleri incelendiğinde iki grup altında toplanabilir (6). Bunlardan ilki konağa ait faktör-ler diğeri ise çevresel faktörfaktör-lerdir (Tablo 1).
İnvazif Candida Enfeksiyonlarında Tanı
İnvazif Candida enfeksiyonların kesin tanısı organiz-manın kan, beyin-omurilik sıvısı, plevral sıvı gibi steril dokularda üretilmesi veya doku örneklerinin histopatolojik incelemesinde gösterilmesi ile konulur. Fakat invazif Candida enfeksiyonlarında etkenin kan kültüründe üretil-mesi ancak olguların %50’sinde mümkün olmaktadır. Bu yüzden invazif enfeksiyon tanısında immünolojik bazı
testlerden de faydalanılmaktadır. Candida’ya karşı serum-da antikor bakılması düşük duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğu için günümüzde kullanılmamaktadır. Bunun yanın-da Candiyanın-da antijen testleri geliştirilmiş olup bunların için-de en sık kullanılanı Candida hücre duvarının ana bileşeni olan mannan antijeni ve anti-mannan antikorunu aynı anda tespit eden testlerdir. Bu tip testlerin duyarlılığı %80 özgüllüğü ise %93 olarak rapor edilmiştir (7). Bunun yanında mantar metabolitlerini belirleyen bazı testler tanı-sal amaçlı kullanılabilmektedir. Patojenik Candida suşları-nın büyük kısmı tarafından (C. krusei ve C.glabrata hariç) üretilen D-Arabinitol serum düzeyinin invazif Candida enfeksiyonu olan bireylerde Candida ile kolonize olan veya sağlıklı bireylere göre anlamlı derecede yüksek oldu-ğu gösterilmiştir. Bu test invazif Candida enfeksiyonu tanısında ve tedaviye yanıtı değerlendirmede kullanılabil-mektedir (8,9).
İnvaziv Candida Enfeksiyonlarında Tedavi İnvazif Candida enfeksiyonlarının tedavisinde Amerikan Enfeksiyon Hastalıkları Topluluğu (IDSA) 2009 yılı kılavuzu önerileri tablo 2'de özetlenmiştir.
Tablo 3'de ise Candida suşlarının anti-fungal ajanlara karşı duyarlılıkları karşılaştırılmıştır.
Soysal A. Çocuklarda Candida ve Candida Dışı Maya Enfeksiyonları Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 108-11
J Pediatr Inf 2009; 3 (Suppl 1): 108-11
109
Tab lo 1. Candida kolonizasyonu ve invazif Candida Enfeksiyonu İçin Risk FaktörleriA) Çevresel Faktörler Endotrakeal entübasyon
Santral venöz veya arteriyel kateter İdrar kateteri
Parenteral beslenme
Uzun süreli yoğun bakım ünitesinde yatış Geniş-spektrumlu antibiyotik kullanımı Bakteriyel enfeksiyonlar
Steroid kullanımı Kan transfüzyonları Diyaliz
Cerrahi ameliyatlar B) Konağa ait risk faktörleri
İmmün yetmezlikler Nötropeni
Malignansiler Kemik iliği nakli Cerrahi operasyonlar Altta yatan ciddi hastalıklar Preterm doğum
Konjenital anomaliler
Candida Dışı Maya Enfeksiyonları
Mayalar doğada toprakta, bitkilerde, memelilerde, balıklarda, ve böceklerde bulunabilir. Bu yüzden insanlar mayalara günlük hayatta sık olarak maruz kalırlar. Konak bağışıklık sisteminin durumu ve mayanın virülansına bağlı
olarak mayalar insanlarda geçici olarak kolonize olabilirler veya kalıcı olarak lokalize veya invazif hastalıklara yol açabilirler. Mayalar genellikle düşük virülanslı mikroorga-nizmalar oldukları için insanlarda genellikle invazif enfek-siyonlara neden olmazlar yalnız bağışıklık sistemi baskı-lanmış olan bireylerde ise mayalar invazif enfeksiyonlara Soysal A.
Çocuklarda Candida ve Candida Dışı Maya Enfeksiyonları Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 108-11J Pediatr Inf 2009; 3 (Suppl 1): 108-1
110
Klinik Primer tedavi Alternatif tedavi
Nötropenik olmayan hasta (erişkin) kandidemi Flukonazol Lipid formülasyon amphoterisin B Nötropenik hasta kandidemi Ekinokandinler veya lipid Flukonazol veya Vorikonazol
formülasyon amphoterisin B
Neonatal kandidemi Amphoterisin B-deoksikolat Lipid formülasyon amphoterisin B veya flukonazol
Tab lo 2. IDSA 2009 Kandidemi Tedavi Kılavuzu Önerileri Özeti (10)
Suşlar Flu İtr Vori Posa Flusi Amp Ekin C.albicans H H H H H H H C. tropicalis H H H H H H H C. parapisilosis H H H H H H H-D C.glabrata H-DB, D H-BD, D H-BD, D H-BD, D H H, I H C. krusei D H-BD, D H H I, D H, I H C. lusitaniae H S S S S H, D H Flu; flukonazol, İtr; itrakonazol, Vori; vorikonazol; Posa; posakonazol, Flusi; flusitozin, Amp; amphoterisin, Ekin; ekinokandins; H; duyarlı, D; dirençli, İ; intermediet duyarlı, H-DB; duyarlı-doza-bağımlı
Tab lo 3. Antifungal ajanlar ve kandida suşlarının duyarlılıkları (10)
Tab lo 4. İnsanlara Candida ve Cryptococcus dışında invazif enfeksiyon yapan mayalar (11)
Trichosporon T.asahii(T.beigelii) T.inkin T.mucoides Saccharomyces S. cerevisiae S.boulardii Rhodotorula R.mucilaginosa(rubra) R. glutinis Malassezia M. furfur M.pachydermatis Blastoschizomyces capitatus (Geotrichumcapitatum,Trichosporoncapitatum) Sporobolomyces S.salmonicolor S. holsaticus
Tab lo 5. İnsanlarda Candida ve Cryptococcus dışında invazif maya enfeksiyonları için risk fakörleri (11)
Hematolojik kanserler Solid organ nakli Nötropeni
Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı Steroid tedavisi
İntravenöz lipid kullanımı Kemik iliği nakli Kronik aktif hepatit Santral venöz kateter
Tab lo 6. İCandida dışı mayalara bağlı invazif enfeksiyonların tedavisi (11)
Maya Türü Antimikrobiyal Tedavi
Trichosporon Flukonazol, Vorikonazol, İtrakonazol Saccharomyces Amphoterisin B, 5-flusitozin, ketokonazol vs Rhodotorula Amphoterisin B + 5-flusitozin
Malassezia Flukonazol, Vorikonazol, Amphoterisin B Blastoschizomyces Amphoterisin B
yol açabilir. Candida ve Cryptococcus haricinde insanlar-da invasif enfeksiyon yapan mayalar tablo 4'de sunul-muştur (11).
Trichosporon enfeksiyonu için risk faktörleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
Tablo 5'de ise Candida dışı maya enfeksiyonlarında önerilen tedavi seçenekleri özetlenmiştir.
Kaynaklar
1. Lamagni TL, Evans BG, Shigematsu M, et al. Emerging trends in the epidemiology of invasive mycoses in England and Wales (1990 -9). Epidemiol Infect 2001; 126: 397-414.
2. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Nosocomial bloodstream infections in US hospi-tals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39: 309-17.
3. Celebi S, Hacımustafaoğlu M, Ozdemir Ö, Özkaya G. Nosocomial candidemia in children: a result of a 9-year study. Mycoses 2007; 51: 248-57.
4. Kuzucu C, Durmaz R, Otlu B, Aktaş E, Gulcan H, Cizmeci Z. Species distribution, antifungal susceptibility and clonal rela-tedness of Candida isolates from patients in neonatal and pediatric intensive care units at a medical center in Turkey. New Microbiologica 2008; 31: 401-8.
5. Cerikcioğlu N, İlki A, Bilgen H, Özek E, Metin F, Kalaça S. The relationship between candidemia and candidal colonization and
virulence factors of the colonizing strains in preterm infants. Turk J Pediatr 2004; 46: 245-50.
6. Filioti J, Spiroglou K, Roilides E. Invasive candidiasis in pediat-ric intensive care patients: epidemiology, risk factors, manage-ment, and outcome. Intens Care Med 2007; 33: 1272-83. 7. Sendid B, Tabouret M, Poirot JL, Mathieu D, Fruit J, Poulain D.
New enzyme immunoassays for sensitive detection of circula-ting Candida albicans mannan and antimannan antibodies: useful combined test for diagnosis of systemic candidiasis. J Clin Microbiol 1999; 37: 1510-7.
8. Walsh TJ, Merz WG, Lee JW, et al. Diagnosis and therapeutic monitoring of invasive candidiasis by rapid enzymatic detection of serum d-arabinitol. Am J Med 1995; 99: 164-72.
9. Yeo SF, Huie S, Sofair A, Campbell S, Durante A, Wong B. Measurement of serum d-arabinitol/creatinine ratios for initial diagnosis and for predicting outcomes in an selected, population-based sample of patients with Candida fungemia. J Clin Microbiol 2006; 44: 3894-9.
10. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 503-35.
11. Vazquez JA. Infection due to non-candidal yeasts. In: Hospenthal, Duane R.; Rinaldi, Michael G. (Eds.) Diagnosis and Treatment of Human Mycoses. Totowa, NJ; Humana Press Inc., 2008; P163-79.
Soysal A. Çocuklarda Candida ve Candida Dışı Maya Enfeksiyonları Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 108-11