Gülnar Şensoy Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı,
grup B ve D streptokoklar ve Escherichia coli (E. coli) ve Klebsiella gibi gram-negatif bakterilerdir. Listeriamonocy-togenes (L.monocyListeriamonocy-togenes) de görülür. Yaşamın üçüncü ayına dek grup B ve D streptokoklar ile Listeria’lar etken olmaya devam ederken Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), Neisseria meningitidis (N. meningitidis) ve Haemophilusinfluenzae tip b (Hib) de etken olarak görül-meye başlar. İki ay-12 yaş arası çocuklarda en sık menen-jit etkenleri S. pneumoniae, Hib ve N. meningitidis’dir (1,2,5,6). Hib konjuge aşısının uygulanmaya başlaması ile bu mikroorganizma ile gelişen menenjit olgularında büyük azalma olmuştur (6-9). Konjüge pnömokok aşısı ile de menenjit dahil invaziv pnömokok hastalıklarında %90’dan fazla azalma saptanmıştır (10). Ancak son yıllarda yapılan bir çalışmada Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) kon-jüge pnömokok aşısına rağmen bakteriyel menenjitli çocuklarda pnömokokların hala en sık etken olduğu bildi-rilmiştir (11). ABD’de N.meningitidis B, C, Y ve W135 ile, İngiltere’de serogrup C ile invaziv hastalıklar görülürken Sahra altı Afrika’da meningokok A ile epidemiler görülür (3). Kompleman (C5-C8) ve properdin sisteminde defekt olanlarda meningokok menenjiti riski fazladır. BOS sızıntı-sı ve basiler kafa kaidesi kırığı olanlarda, dalak fonksiyon bozukluğu, kohlear implantı olanlarda ve insan immün-yetmezlik virusu (HIV) enfeksiyonlarında pnömokok menenjiti riski artmıştır. Penetran kafa travmaları ve beyin cerrahisi girişiminden sonra ve dermal sinüsü veya nöro-enterik kanal embriyopatisi olanlarda stafilokoklar, strep-tokoklar ve gram negatif basiller en sık menenjit etkenle-ridir. Ventriküloperitoneal şantı (VPŞ) olan hastalarda da koagülaz negatif stafilokoklar, Staphylococcus aureus (S. aureus) ve aerobik gram-negatif basillerle enfeksiyon riski fazladır. Hücresel immünyetmezliği olanlarda Listeria menenjitleri görülebilir (2). Kalabalık yaşam koşulları, Hib ve N. meningitidis ile invaziv hastalığı olanlarla yakın temas, sosyoekonomik durumun düşüklüğü, siyah ırk ve erkek cins de menenjit riskini arttıran durumlardır.
Patoloji: Akut bakteriyel menenjitte meningeal pürü-lan bir eksuda serebral venlerin çevresinde, venöz sinüs-lerde, beyin yüzeyinde, serebellumda, sulkuslarda, silvian fissürde, bazal sisternlerde ve spinal kordda dağılabilir. Ventrikülit (daha çok yenidoğanlarda), subdural effüzyon-lar, subdural ampiyem gelişebilir. Vaskülit, küçük kortikal venlerde tromboz, venöz sinüslerde tıkanmalar, nekroti-zan arterit, subaraknoid hemoraji, serebral kortikal nekroz ve sonuçta infarkt da olabilir.
Patogenez: Mikroorganizmalar SSS’ne en sık olarak hematojen yayılımla girerler. Daha az olarak da paranazal sinüsler, otitis media, mastoidit, orbital sellülit, ve kranial veya vertebral osteomiyelit gibi komşu enfeksiyon oda-ğından veya penetran kafa travması, dermal sinüs veya meningomiyelosel aracılığı ile direk yayılımla girerler (1). H. influenzae, S. pneumoniae ve N. meningitidis gibi menenjite neden olan çoğu organizma konağın nazofarin-geal mukozal epiteline tutunarak üst solunum yollarını
kolonize edebilir. IgA proteazlar yaparak konak IgA’sını inaktive ederler. Daha sonra çeşitli mekanizmalarla pato-jenler intravasküler alana geçerler (4). Bu mikroorganiz-malar kapsüllü mikroorganizmikroorganiz-malardır. Polisakkarit kapsül fagositozu ve kompleman aracılı bakterisidal aktiviteyi inhibe ettiği için kan akımına girdiklerinde konak tarafın-dan parçalanmaktan kurtulurlar. Bakteriler lateral ventri-küllerin koroid pleksuslarından BOS’a girdikten sonra BOS’da konak savunması yetersiz olduğu için hızla çoğa-lırlar. Bakteriyel komponentler BOS’da inflamatuar bir kaskadı tetikler. Makrofajlardan, mikroglial hücreler, meningeal hücreler ve endotelyal hücreler gibi çeşitli hüc-relerden IL-1, TNF gibi proinflamatuar sitokinler salınır. Sitokinler nötrofillerin BOS içine geçişini kolaylaştırır. BOS’a girdikten sonra nötrofillerden prostaglandinler, toksik oksijen metabolitleri, matriks metalloproteinazları gibi çeşitli maddeler salınır. Bunlar vasküler geçirgenliği arttırır ve direk nörotoksisiteye neden olabilir. Kan beyin bariyerinin (KBB) geçirgenliğinin artması ile vazojenik ödem, bakteri ve nötrofillerden salınan toksik maddelerle sitotoksik ödem ve araknoid villuslarda BOS akımında tıkanıklık olması ile interstisiyel ödem gelişerek beyin ödemi meydana gelir. Kafa içi basıncı artar. Serebral kan akımı azalır. Nörolojik hasar ve ölüm meydana gelir.
Klinik bulgular: Bakteriyel menenjit bulguları yaşa bağlıdır. Süt çocuklarında yakınmalar spesifik değildir. İrritabilite, bilinç değişiklikleri, beslenme bozuklukları, ateş, konvülsiyonlar, apne, döküntü ve fontanelde bom-belik olabilir. Daha büyük çocuklarda ise ateş, baş ağrısı, kusma, kas ağrıları, fotofobi, bilinç değişikliği, konvülsi-yonlar, ense sertliği gibi semptom ve bulgular olabilir. Ancak ense sertliği, Brudzinski ve Kernig bulguları gibi meningeal inflamasyon bulguları bakteriyel menenjit için spesifik değildir. Bir çalışmada meningeal irritasyon bul-guları olan çocukların sadece üçte bir kadarında bakteri-yel menenjit olduğu saptanmıştır (12). Ayrıca özellikle küçük çocuklarda meningeal irritasyon bulguları olmaya-bilir. Konvülsiyonlar çocuklarda bakteriyel menenjit olgu-larının üçte bir kadarında başvuru semptomudur (3). Konvülsiyonlar pnömokok ve Hib menenjitli çocuklarda meningokok menenjitli çocuklara göre daha sıktır.
Menenjitte klinik başvuru olguların %10 kadarında dramatik bir şekilde hızla başlar (4). Şok, purpura, yaygın damar içi pıhtılaşma ve bilinç değişikliği ile seyreder ve 24 saat içinde ölümle sonuçlanabilir. Bu klinik tablo genellik-le meningokoksik menenjitgenellik-le birlikte görülür. Olguların %90 kadarında ise birkaç gün süren üst solunum yolu veya gastrointestinal sistem bulgularını takiben letarji ve irritabilite gibi bulgular gelişir. Kafa içi basınç artışı sonucu başağrısı, kusma, fontanel bombeliği, suturlerde ayrılma, III. veya VI. kranial sinir paralizileri, bradikardi ile birlikte hipertansiyon, apne veya hiperventilasyon, dekortike veya deserebre postür, stupor, koma veya herniasyon gelişebilir. Çocukların %10-20 kadarında fokal nörolojik bulgular meydana gelir.
Şensoy G.
İntrakranial Enfeksiyonlar Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 43-7J Pediatr Inf 2009; 3 (Suppl 1): 43-7
44
Tanı: Menenjitten şüphelenince lomber ponksiyon (LP) yapılıp BOS incelemesi ile tanı konulur. BOS’da Gram boyama ve kültür, beyaz küre (BK) sayısı ve lenfosit-polimorfonükleer lökosit ayırımı, protein ve glukoz incele-meleri yapılır (Tablo 1). ABM’de BOS rengi bulanık, BOS lökosit sayısı genellikle >1000 hücre/mm3 (polimorfo nük-leer lökosit hakim), protein yüksek, glukoz düşük beklenir (1,2,13). Hastaların %20 kadarında BOS lökosit sayısı <250/mm3 olabilir (1,3). Hastanın daha önceden antibiyo-tik almış olması Gram boyama ve kültür sonuçlarını etki-leyebilir. Uygun intravenöz antibiyotik alımından sonra birkaç gün nötrofil hakim hücre artışı, protein yüksekliği ve glukoz düşüklüğü devam edebilir (1). Önceden antibi-yotik tedavisi alanlarda BOS’da bakteri antijenlerinin var-lığını saptamaya yönelik testler yapılabilir, ancak duyarlılık %60-90 arasındadır (4).
Lomber ponksiyon için kontrendikasyon oluşturan durumlar: 1. Üçüncü veya altıncı kranial sinir paralizisi ile birlikte bilinç bozukluğu veya hipertansiyon ve bradikardi ile birlikte solunum düzensizliği olması gibi kafa içi basınç artışı bulguları 2. Şiddetli kardiyopulmoner bozukluk 3. LP yapılacak cilt üzerinde enfeksiyon. Trombositopeni relatif bir kontrendikasyondur. Fokal nörolojik bulgular, papilö-demi varlığında beyin absesi gibi durumları ekarte etmek ve herniasyon riskini önlemek için LP’den önce bilgisa-yarlı beyin tomografisi (CT) gibi görüntüleme yöntemleri-ne başvurulmalıdır. Bu durumlarda tedavi gecikmesini önlemek için kan kültürünü alıp ampirik tedaviye başlan-malıdır. Kan kültürleri ile menenjitli hastaların %80-90 kadarında sorumlu etken saptanabilir. Travmatik LP işlem sıvısında BOS’a kan girişidir, hücre sayımını ve protein konsantrasyonunu yorumlamayı güçleştirir. Ancak Gram boyama, kültür ve glukoz düzeyi etkilenmeyebilir.
Ayırıcı tanı: Bakteriyel menenjitin ayırıcı tanısı aseptik menenjitin enfeksiyöz olan ya da enfeksiyöz olmayan tüm nedenlerini içerir. Enfeksiyöz nedenler arasında en çok viral etkenler, ayrıca kısmen tedavi edilmiş bakteriyel menenjit ve fokal SSS enfeksiyonları gelir. Mantarlar, tüberküloz, nokardia, parazitler, Lyme hastalığı, sifiliz ve atipik
bakteri-lerle meydana gelen menenjitler de ayırıcı tanıda düşünül-melidir. Enfeksiyöz olmayan nedenler arasında malign hastalıklar, sistemik lupus eritematozis, sarkoidoz, Behçet hastalığı, Wegener granülomatozu gibi sistemik hastalıklar, kurşun zehirlenmesi ve ilaçlar vardır (1,4). Beyin absesi ve subdural ampiyem, epidural abse gibi parameningeal enfeksiyonlar da menenjitle karışabilir.
Tedavi
Antibiyotik tedavisi: Hasta stabilize olduktan sonra tedavide öncelik subaraknoid alana hızla geçen uygun bakterisidal antibiyotiklerin hemen verilmesidir. Hastanın yaşı ve altta yatan hastalığı olup olmadığına dikkat ederek en olası etiyolojik ajanları kapsayacak şekilde ampirik tedavi başlanır. İlk üç ayda grup B ve D streptokokları ve gram negatif enterik basilleri ve Listeria’ları kapsayacak şekilde ampisilin üçüncü kuşak sefolasporin (sefotaksim) ya da aminoglikozid ile kombine verilir. Üç ay üzeri olgu-larda en sık etkenler pnömokoklar, meningokoklar ve Hib olduğu için ampirik tedavi bu mikroorganizmaları kapsa-malıdır. Pnömokok menenjitlerinin tedavisinde penisilin ve sefalosporinlere direnç önemlidir. ABD’de S.pneumo-niae suşlarının %25-50 kadarı penisiline orta (minimum inhibitör konsantrasyon: 0.1-1.0 µg/mL) ya da yüksek derecede (minimum inhibitör konsantrasyon: 2.0 µg/mL) dirençlidir. Sefotaksim veya seftriakson direnci de %25’e ulaşan oranlardadır (1). Avrupa ve Akdeniz bölgesinde pnömokoklarda penisilin direnci %50’ye ulaşmıştır (14). Ülkemizde de pnömokoklarda penisilin direnci %36 civa-rındadır (15). Hib suşlarının ise %30-40’ı ampisiline dirençlidir (2,4). N. meningitidis çoğunlukla penisilin ve sefalosporinlere duyarlıdır. Bu dönemde başlangıç ampi-rik tedavi üçüncü kuşak sefalosporin (seftriakson 100 mg/kg/gün 12 saatte bir veya sefotaksim 200 mg/kg/gün 6 saatte bir) ile vankomisin (60 mg/kg/gün 6 saatte bir) kombinasyonu şeklinde önerilir. Komplikasyonsuz seyre-den penisiline duyarlı pnömokok menenjitlerinde tedavi-nin üçüncü kuşak sefalosporin ya da intravenöz penisilin
Şensoy G. İntrakranial Enfeksiyonlar Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 43-7
J Pediatr Inf 2009; 3 (Suppl 1): 43-7
45
BOS bulgusu Viral Bakteriyel Kısmen tedavi Mantar Tüberküloz edilmiş bakteriyel
Lökosit/mm3 <1000 >1000 >1000 <500 <300 PMNL oranı %20-40 >%85-90 >%80 <%10-20 <%10-20 Protein (mg/dL) N veya <100 >100-150 60- >100 >100-200 >200-300 Glukoz (mg/dL) N* <40 <40 <40 <40 BOS/kan glukoz oranı N <0.4 <0.4 <0.4 <0.4 Pozitif kültür Nadir >%95 <%90 >%30 <%30 BOS: Beyin omurilik sıvısı
PMNL: Polimorfonükleer lökosit N: Normal
*: Kabakulak virusu veya herpes viruslarla meydana gelen menenjitte glukoz konsantrasyonları düşük olabilir Tab lo 1. Menenjitte BOS bulguları
(400.000 U/kg/gün 4-6 saatte bir) ile 10-14 güne tamam-lanması önerilir. Komplikasyonsuz seyreden meningokok menenjitlerinde 5-7 gün, Hib menenjitlerinde 7-10 gün tedavi önerilir. LP’den önce antibiyotik almış olan hasta-larda bakteriyel etken düşünülüyor ama patojen tanımla-namadıysa sefotaksim veya seftriakson ile tedavi 7-10 güne tamamlanır. Hasta tedaviye cevap vermiyorsa veya fokal bulgular varsa parameningeal bir odak olabilir ve CT ya da manyetik rezonans görüntüleme (MRG) tetkiki yapıl-malıdır. Pnömokok, meningokok ya da Hib’e bağlı komp-likasyonsuz seyreden menenjitlerde tedavi sonunda kont-rol LP önerilmez. Kontkont-rol LP bazı yenidoğanlarda, gram negatif menenjitlerde veya beta laktam dirençli pnömokok menenjitlerinde yapılmalıdır (13). Gram negatif basil menenjitleri 3 hafta veya BOS steril olduktan sonra en az 2 hafta tedavi edilir. T lenfosit eksikliği olan hastalarda L. monocytogenes etken olabileceği için tedaviye ampisilin eklenmelidir. VPŞ, dermal sinüs, meningomiyeloseli olan-larda, penetran kafa travması ve beyin cerrahisi girişimi sonrası gelişen menenjiti olanlarda vankomisin ve seftazi-dim ya da vankomisin ve meropenem tedavisi önerilir.
Kortikosteriod tedavisi: İnflamatuar mediatörlerin üre-timini sınırlayacak ajanlar menenjit tedavisinde faydalı ola-bilir. Veriler Hib menenjitlerinde 6 haftadan büyük çocuklar-da ilk antibiyotik dozunçocuklar-dan önce veya aynı zamançocuklar-da 0.15 mg/kg/doz 6 saat aralarla intravenöz yolla 2 gün verilen deksametazonun sensörinöral işitme kaybını azalttığını göstermektedir (1,4,13). Diğer bakterilerle gelişen menen-jitlerde deksametazonun faydası kesin değildir
Destek tedavisi: Menenjitte kardiyovasküler, SSS ve metabolik komplikasyonları erken saptamak için tekrarla-yan değerlendirmeler gereklidir. Kan basıncı, nabız ve solunum sayısı, bilinç düzeyi, pupil refleksleri, motor güç, kranial sinir bulguları, konvülziyon yönünden değerlendir-meler özellikle ilk 72 saatte sık yapılmalıdır. Serum elekt-rolitleri, bikarbonatı, kan üre düzeyi, idrar çıkışı, tam kan sayımı, peteşi-purpura ve kanama varlığında koagülas-yon testleri izlenmelidir. Gerektiğinde beyin ödemi, şok, konvülsiyonlara, uygunsuz antidiüretik hormon salınımına (UADHS) yönelik tedaviler yapılmalıdır. Sıvı kısıtlaması sadece dehidratasyon olmaksızın hiponatremi varsa (UADHS şüphesi gibi) önerilir.
Komplikasyonlar: Akut komplikasyonlar şok, solunum yetmezliği, apne, mental değişiklikler, koma, kranial sinir paralizileri, kafa içi basınç artımı, konvülsiyonlar, yaygın damar içi pıhtılaşma, subdural effüzyonlar, subdural abse-ler, intraserebral abseabse-ler, herniasyon ve ölüm olabilir.
Prognoz ve sekeller: Çocuklarda akut bakteriyel menenjitlerde mortalite uygun antibiyotik ve destek teda-visi ile yenidoğan dönemi dışında %10’un altına inmiştir. En yüksek mortalite oranları pnömokok menenjitlerinde görülmektedir. Yaşayan hastaların %10-20’sinde de şid-detli nörolojik sekeller gelişebilir (1). Prognoz 6 aydan küçük süt çocuklarında ve BOS’da bakteri ve bakteri ürünleri yüksek konsantrasyonda olanlarda en kötüdür.
Tedaviden 4 günden sonra gelişen konvülsiyon olanlarda veya başvuruda komada olan ya da fokal nörolojik bulgu-ları olanlarda uzun süreli sekel oranı artmıştır. En sık nöro-lojik sekel işitme kaybıdır. Kohlear enfeksiyon sonrası labirentite veya işitme sinirinin direk inflamasyonuna bağlı olabilir. Pnömokok menenjitli hastaların %25-35 kadarın-da, Hib ve meningokok menenjitlilerin %5-10 kadarında görülebilir (3). Bakteriyel menenjitli tüm çocuklarda tabur-cu olmadan önce veya taburtabur-culuğun ilk bir ayında işitme testleri yapılmalıdır. Diğer sekeller konvülzif hastalıklar, intellektüel fonksiyonlarda bozulma, kişilik değişiklikleri, baş dönmesi, yürüme bozuklukları, körlük, parezi, pareli-zidir. Hidrosefali de gelişebilir.
Önleme: Meningokok menenjitli hastaların tüm yakın temaslılarına 1 aydan büyük çocuklara 10 mg/kg/doz, 1 aydan küçüklere 5 mg/kg/doz, erişkinlere 600 mg doz 12 saat aralarla 2 gün boyunca rifampin verilir. Tek doz parenteral seftriakson ve erişkinlerde tek doz siprofloksa-sin de kulanılabilir. Yakın temaslılar ev halkı, kreş ve ana-okulu temaslıları, oral sekresyonlara ağızdan ağıza resü-sitasyon, aspirasyon, entübasyon gibi işlemler sırasında direk maruz kalan sağlık personelidir. Temaslılar hastalık semptomları yönünden eğitilerek gerektiğinde hızla has-taneye başvurmaları sağlanmalıdır.
Hib menenjitinde ailede 4 yaşından küçük aşıları tam olmayan çocuk varsa ya da immünyetmezliği olan kişi varsa tüm ev halkına 20 mg/kg/gün, günde tek dozda 4 gün süreyle rifampin verilmelidir.
Konjüge Hib ve konjüge pnömokok aşısı çocukluk çağında rutin önerilmektedir. İki yaşından büyük riskli hastalara 23-valan polisakkarit pnömokok aşısı önerilir. İki yaşından büyük asplenisi ve terminal kompleman eksikli-ği olanlar gibi riskli kişilere de polisakkarit meningokok aşısı yapılmalıdır. Meningokok serogrup C konjüge aşısı İngiltere ve Kanada’da rutin uygulanmaktadır. Serogrup A, C, Y, W-135 kongüge meningokok aşısı da ABD’de 11-12 yaş için onay almıştır (1).
Kaynaklar
1. Prober CG. Central nervous system infections. In: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF (eds). Nelson textbook of pediatrics. 18th edition, Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007; p. 2512-24.
2. Saez-Llorens X, McCracken GH. Acute bacterial meningitis beyond the neonatal period. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG (eds). Principles and practice of pediatric infectious diseases. 3th edition, Churchill Livingstone Elsevier; 2008; p. 284-91. 3. Chavez-Bueno S, McCracken GH. Bacterial meningitis in children.
Pediatr Clin North Am 2005; 52: 795-810.
4. Mace SE. Acute bacterial meningitis. Emerg Med Clin North Am 2008; 26: 281-317.
5. Wenger JD, Hightower AW, Facklam RR, Gaventa S, Broome CV. Bacterial meningitis in the United States, 1986: report of a multis-tate surveillance study. The Bacterial Meningitis Study Group. J Infect Dis 1990; 162: 1316-23.
6. Dawson KG, Emerson JC, Burns JL. Fifteen years of experience with bacterial meningitis. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 816-22. Şensoy G.
İntrakranial Enfeksiyonlar Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 43-7J Pediatr Inf 2009; 3 (Suppl 1): 43-7
46
7. Theodoridou MN, Vasilopoulou VA, Atsali EE, et al. Meningitis registry of hospitalized cases in children: epidemiological patterns of acute bacterial meningitis throughout a 32-year period. BMC Infect Dis 2007; 7: 101.
8. Schuchat A, Robinson K, Wenger JD, et al. Bacterial meningitis in the United States in 1995. Active surveillence team. N Engl J Med 1997; 337: 970-6.
9. Makwana N, Riordan FA. Bacterial meningitis: the impact of vac-cination. CNS Drugs 2007; 21: 355-66.
10. Black S, Shinefield H, Baxter R, et al. Postlicensure surveillance for pneumococcal invasive disease after use of heptavalent pneu-mococcal conjugate vaccine in Northern California Kaiser Permanente. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 485-9.
11. Nigrovic LE, Kuppermann N, Malley R, for the Bacterial Meningitis Study Group of the Pediatric Emergency Medicine Collaborative Research Committee of the American Academy of Pediatrics.
Children with bacterial meningitis presenting to the emergency department during the pneumococcal conjugate vaccine era. Acad Emerg Med 2008; 15: 522-8.
12. Oostenbrink R, Moons KG, Theunissen CC, Derksen-Lubsen G, Grobbee DE, Moll HA. Signs of meningeal irritation at the emer-gency department: how often bacterial meningitis? Pediatr Emerg Care 2001; 17: 161-4.
13. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004; 39: 1267-84.
14. Tzanakaki G, Mastrantonio P. Aetiology of bacterial meningitis and resistance to antibiotics of causative pathogens in Europe and in the Mediterranean region. Int J Antimicrob Agents 2007; 29: 621-9. 15. Yalcin I, Gürler N, Alhan E, et al. Serotype distrubition and
antibio-tic susceptibility of invasive S. pneumoniae disease isolates from children in Turkey, 2001-2004. Eur J Pediatr 2006; 165: 654-7.
Şensoy G. İntrakranial Enfeksiyonlar Ço cuk En f Der g 2009; 3 (Özel Sayı 1): 43-7