Dr. Öğr. Üyesi Nihan Çakır Biçer
İstanbul Kültür Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Fakültesi Beslenme ve Diyetetik Bölümü, İstanbul
Maternal beslenmenin, metabolik ve fizyolojik durumların yanı sıra konsepsiyon, gebelik ve emzir-me sürecindeki çeşitli çevresel faktörler, bebeğin sağlığının programlamasında önemli role sahiptir.
Maternal mikrobiyotayı etkileyen değişiklikler, bebeğin gelişiminin farklı aşamalarında (örneğin; ge-belik öncesi, prenatal veya postnatal dönemde) aktarılabilir, fetal gelişimi dolaylı olarak etkileyebi-lir ve böylelikle yenidoğan mikrobiyotasının gelişmesini destekler. Bu tür mikrobiyal değişiklikler, obezite, metabolik sendrom, alerji ve diyabet gibi bulaşıcı olmayan hastalıkların riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir.
İntrauterin koşullardaki olumsuzlukların erken yaşamda gelişimsel yolları etkileyebileceğine ve uzun vadeli değişikliklere yol açabileceğine dikkat çeken Sağlık ve Hastalığın Gelişim Kökenleri (Developmental Origins of Health and Disease–DOHaD) Hipotezi, maternal beslenmenin yenido-ğan sağlığı üzerindeki etkilerini vurgulamaktadır. Bu alandaki çalışmalar, düşük doğum ağırlığının yetişkin dönemde kardiyovasküler hastalık insidansında artış ve yetişkin dönem hastalıklarının fe-tal programlanma ile ilişkisini savunan ‘Barker’ın Hipotezi’ni ortaya çıkarmıştır.
Mikrobiyotanın anneden bebeğe geçişinin doğum öncesinde olabileceğini gösteren çalışmalardaki artış, neonatal mikrobiyomun gelişiminde gebeliğin önemini vurgulamaktadır. Diyetin gastrointes-tinal sistem mikrobiyotasının türü ve miktarını önemli ölçüde etkilediği gösterildiğinden, gebelikte maternal diyetin erken dönemde neonatal mikrobiyom oluşumunu nasıl etkileyebileceği üzerine araştırmalar yoğunlaşmıştır. Tüm bu süreçler, doğum şekli (sezaryen), antibiyotik kullanımı, pre-matürite ve formula ile beslenme gibi bulaşıcı olmayan hastalık riskiyle ilişkili çeşitli faktörlerden olumsuz olarak etkilenebilir.
Gebeliğin maternal mikrobiyoma etkisi
Tarihsel olarak sağlıklı gebeliklerde insan uterusunun steril, yenidoğanın mikrobiyota ile ilk tema-sının ise doğum esnasında olduğu kabul edilmiştir ancak son veriler, fetal bağırsağın doğum öncesi kolonizasyonunu göstermektedir. Bu hipotez, amniyotik sıvı, mekonyum ve plasentada mikrobiyal DNA varlığına dayanmaktadır ancak, prenatal mikrobiyal kolonizasyonunun etkisi hala tartışmalıdır.
Genomda epigenetik profillerin oluşması için en kritik zaman erken embriyogenez süreci olduğun-dan, doğumdan önce mikrobiyal temasın bulaşıcı olmayan hastalıkların programlamasında olası bir mekanizma olabileceği bildirilmektedir. Mikrobiyal kolonizasyonun hem bağırsak fizyolojisi hem de homeostatik denge ile ilişkili olarak belirleyici bir role sahip olduğu, aynı zamanda da immün sistem olgunlaşmasını ve bilişsel gelişimi şekillendirebildiği gösterilmiştir.
Gebe olmayan popülasyonda oral kavite, ürogenital sistem, intestinal sistem ve deri mikrobiyomu ayrıntılı bir şekilde tanımlanmışken, gebelik nedeniyle mikrobiyomdaki değişimleri inceleyen çalış-ma sayısı daha azdır. Gebelik ve emzirme döneminde annenin hemen hemen her organ sisteminin fizyolojisi, metabolizması ve immünitesi, fetal gelişim ve büyümeyi destekleyen optimal bir intra-uterin ortam sağlamak için ciddi değişim geçirir. Gebelik sırasındaki bu değişimler, diyabet, obezite
ve metabolik sendromla ilişkili olarak bildirilen değişikliklere benzer şekilde proinflamatuar durumu destekler ve oral kavite, bağırsak ve vajinal mikrobiyota da bu değişimlerden etkilenir. Bununla birlikte, bu proinflamatuar durum, sağlıklı bir hamilelik sürecine katkıda bulunan gebelik sırasındaki metabolik değişikliklere de neden olur. Bağırsaktaki mikrobiyal değişiklikler, mikrobiyal çeşitlilikte ve bütirat üreten bakterilerde azalmanın yanı sıra Aktinobakteriler ve Proteobakterilerde bir artış olarak ortaya çıkar. Bazı çalışmalar gebelik sırasında bağırsak mikrobiyotasında değişiklik tespit ederken, gebelik yaşına göre vajinal kavite, ağız boşluğu ve dışkı mikrobiyotasının incelendiği bir çalışmada mikrobiyomun gebelikle ilişkili olarak yeniden şekillenmesinin minimal olduğu belirtil-miştir.
Kesitsel olarak 24 gebe ve 60 gebe olmayan kadının vajina mikrobiyotasının incelendiği çalışmada gebelikle ilişkili olarak çeşitlilikte azalma ve Lactobacillus türlerinin miktarında artış olduğu göste-rilmiştir. Boylamsal olarak gebelik sürecinde vajinal mikrobiyomun incelendiği iki farklı çalışmada da benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu sonucun fetüsü enfeksiyondan korumak için vajinal ortamda laktik asit üretimini artıracak bir mekanizma olabileceği bildirilmektedir.
Gebelikte metabolik komplikasyonların maternal mikrobiyotaya etkisi
İnsanlarla yapılan çalışmalar, gebelik sürecinde bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerin, gebelik döneminde ağırlık kazanımının yanı sıra maternal pregestasyonel vücut kütle indeksine (VKİ) de duyarlı olduğunu göstermektedir. Annenin gebelik öncesi VKİ’sinin ve gebelik sürecindeki ağırlık kazanımının 6 haftalık bebeklerin bağırsak mikrobiyotasını etkilediği gösterilmiştir. Zayıf ve gebelik sürecinde uygun ağırlık kazanımı olan gebelere kıyasla obez gebelerin bağırsağında Bifidobacte-rium spp. düzeyinde azalma bildirilmiştir. Bir diğer çalışmada İspanyol obez gebelerde, zayıf gebe-lerde gözlenen seviyelere kıyasla daha yüksek Staphylococcus ve Enterobacteriaceae (özellikle Escherichia coli) ve daha düşük Bacteroides spp seviyeleri gözlenmiştir. Christensenellaceae ve Lachnospira, Parabacteroides, Bifidobacterium ve Blautia düzeylerindeki değişimlere ek olarak, maternal obezite ve aşırı ağırlık kazanımın, mikrobiyal çeşitlilikte azalma ile ilişkili olduğu ancak, bu değişimlerin bebeğin yaşamının ilk 2 yılında bağırsak mikrobiyota kompozisyonu ile ilişkili olmadığı bildirilmiştir.
Gestasyonel diyabet, hem gebelik hem de laktasyon döneminde bağırsak mikrobiyotası, anne sütü mikrobiyotası ve bileşimi üzerinde önemli etkiye sahiptir. Gestasyonel diyabetin gebeliğin üçün-cü trimesterinde gebe kadınların bağırsak mikrobiyotasını değiştirdiği ve belirlenen farklılıkların doğumdan sonraki 8 ay boyunca devam ettiği saptanmıştır. Gestasyonel diyabeti olan annelerin bebeklerinin mekonyumunda çeşitliliğin azaldığı, Prevotella ve Lactobacillus’un miktarında görece olarak azalma olduğu da rapor edilmiştir.
Maternal beslenmenin bebeğin sağlık durumuna etkisi
DOHaD Hipotezine uygun şekilde, fare modellerindeki çalışmalarda maternal yüksek yağlı gestas-yonel diyetin, yavruların neonatal dönemdeki bağırsak mikrobiyotasındaki değişimlere bağlı ola-rak, fizyolojilerinde ve davranışlarında belirgin farklılıklara yol açabileceği gösterilmiştir. Bu, daha önce yetişkinlerde bağırsak mikrobiyotasına atfedilen obezite gelişim sürecini içerir. Bağırsak mikrobiyotası, birçok sindirilemeyen diyet bileşenini, konakçının hücresel süreçlerini etkileyen veya daha sonra enerji için kullanılabilen yararlı bileşiklere metabolize eder. Bağırsak mikrobiyotasının obezite patofizyolojisi üzerinde önemli bir rol oynadığı bildirilmektedir. Az sayıda çalışmada gebelik döneminde maternal diyetin, yavruların bağırsak mikrobiyotasını değiştirerek, erken yaşamda
yav-ruların adipozitesini etkileyebileceği gösterilmiştir.
Yaşamın erken döneminde değişen bağırsak mikrobiyotasının gebelikte maternal diyet ile ilişkili olması, erken yaşamda yavruların bağışıklık sisteminin programlanmasına etki edebilir. Mikropsuz hayvanlar üzerindeki çalışmalar, kommensal mikrobiyotanın hem doğuştan gelen hem de adaptif immünitenin uygun şekilde biçimlendirilmesi için gerekli olduğunu göstermektedir. Diyetsel etkile-rin sonucu olarak maternal bağırsak mikrobiyotasındaki disbiyotik değişiklikleetkile-rin yaşamın ilerleyen dönemlerinde inflamatuar hastalıkların gelişimi üzerinde uzun süreli etkileri olabileceği düşünül-mektedir. Bir fare modelinde gebelik sırasında yüksek yağlı diyete maruz kalan yavrularda T dü-zenleyici hücrelerde düşüş görüldüğü ve patojenik bakteriyel enfeksiyonlara daha duyarlı oldukları bildirilmiştir. Gebe farelerin yüksek lifli diyetle beslenmesinin maternal bağırsak mikrobiyotasında kısa zincirli yağ asidi üretiminin artmasıyla ilişkili değişikliklere yol açtığı ve yavrularda alerjik hava yolu hastalığını baskıladığı görülmüştür.
Obezite ve immüniteye ek olarak güncel veriler, maternal diyetin bağırsak mikrobiyotasını modüle ederek yavruların davranışları üzerinde etkili olabileceğini göstermektedir. Beyin ve enterik sinir sistemi arasındaki çift yönlü iletişim uzun zamandır kabul edilmektedir ancak, son yıllarda bağır-sak mikrobiyotasının etkisi daha ayrıntılı olarak araştırılmaktadır. Bağırsağın serotonin veya GABA gibi nörotransmiterleri üretip, bağırsak mikrobiyotasının enterik ve merkezi sinir sistemindeki sinir yollarını aktive ederek veya baskılayarak, anksiyete, depresyon ve otizm dahil olmak üzere bazı nörolojik ve davranışsal bozukluklara katkıda bulunduğu varsayılmaktadır. Farelerle yapılan bir ça-lışmada maternal diyetin yaşamın erken döneminde yavruların bağırsak mikrobiyotasını değiştire-rek yavru davranışını etkileyebileceği belirtilmiştir. Bu çalışmada, gebelikte yüksek yağlı bir diyet-le besdiyet-lenen gebe farediyet-lerin yavrularında sosyal eksiklikdiyet-ler görülmüştür. Bu eksiklikdiyet-lerin yavruların beyinlerinde oksitosin seviyelerinde ve bağırsak mikrobiyotalarında spesifik değişikliklerle ilişkili olduğu bildirilmiştir. Maternal yüksek yağlı diyetinin sonucu olarak tükenen Lactobacillus reuteri, doğum sonrasında etkilenen yavrulara verildiğinde, eksik sosyal davranışı iyileştirdiği ve beyindeki oksitosin düzeyini artırdığı gözlemlenmiştir.
Emzirmenin bebeğin sağlığına etkisi
Anne sütü, hem anne hem de bebek için epidemiyolojik olarak kanıtlanmış birçok avantaja sahip olmakla birlikte, obezite ve diğer metabolik hastalıklar da dahil olmak üzere bulaşıcı olmayan has-talıkların riskinde azalma nedeniyle de bebek beslenmesi için “altın standart” olarak kabul edil-mektedir. Besin bileşenlerinin yanı sıra anne sütü, proteinler, peptitler, lipitler, mikro besinler, nük-leotitler, hormonlar, büyüme faktörleri, immünomodülatör ajanlar, anne sütü oligosakkaritleri ve mikroorganizmalar dahil olmak üzere karmaşık ve çeşitli bir biyoaktif bileşik karışımı içerir. Emzirme sırasında, yenidoğan mikrobiyomu gelişir, daha çeşitli ve karmaşık hale gelir. Tamamlayıcı beslen-menin başlanması sonrasında 2-4 yaşları arasında yetişkin tipi bir mikrobiyom gelişir. Neonatal mik-robiyota gelişimini şekillendiren anahtar faktör, ister tek başına ister kısmi olsun, annenin emzirme durumudur.
Gebelik öncesi maternal VKİ’nin anne sütü mikrobiyotasını etkilediği bulunmuştur. Maternal VKİ’nin süt örneklerinde kolostrum Lactobacillus ve Staphylococcus seviyeleri ile pozitif; Bifidobacterium seviyeleri ile negatif olarak ilişkili olduğu bildirilmiştir. Benzer şekilde, gestasyonel ağırlık artışı ile anne sütü mikrobiyotasının çeşitliliği arasında ters yönlü bir ilişki bildirilmiştir. Bazı çalışmalarda maternal VKİ’nin leptin ve insülin hormonları, yağ asitleri ve bazı sitokinler gibi anne sütü bileşen-leri üzerindeki etkisi gösterilmiştir. Yaşamın erken döneminde bağırsak mikrobiyomunun ve bebek
metabolik homeostazisinin oluşturulmasına yararlı bir şekilde yön vermeyi amaçlayan diyet, pre-, pro- ve postbiyotik müdahaleler yoluyla anne sütü kompozisyonunun modülasyonu, araştırılması gereken bir alandır. Ayrıca, doğum şeklinin yanı sıra emzirme uygulamaları ve yaşamın ilk 2 yılında antibiyotik tedavisinin daha sonraki yaşlarda farklı bir oral ve bağırsak bakteriyel bileşimi ile ilişkili olduğu bulunmuştur.
Sonuç
Güncel çalışmalar yaşamın erken döneminin, ilk 1000 gününün, mikrobiyal kolonizasyon, bağışıklık sistemi olgunlaşması, bilişsel gelişim ve metabolik uyarım için önemini göstermektedir. Bu nedenle, bu dönemde maternal beslenme, bebeğin metabolik, immünolojik ve mikrobiyolojik programlaması üzerinde güçlü bir etkiye sahiptir. Maternal ve yenidoğan sağlığını iyileştirmeyi amaçlayan gebelik öncesi ve perinatal müdahaleler, henüz sınırlı olmakla birlikte, bu alanda yapılacak daha fazla çalış-maya ihtiyaç duyulmaktadır.
Kaynaklar
1. Calatayud M, Koren O, Collado MC. Maternal microbiome and metabolic health program mic-robiome development and health of the offspring. Trends in Endocrionology and Metabolism 2019;30(10), 735-744.
2. Milani C, Duranti S, Bottacini F, Casey E, Turroni F, Mahony J, Belzer C, Delgado Palacio S, Arbole-ya Montes S, Mancabelli L, Lugli GA, Rodriguez JM, Bode L, de Vos W, Gueimonde M, Margolles A, van Sinderen D, Ventura M. The first microbial colonizers of the human gut: composition, acti-vities, and health implications of the infant gut microbiota. Microbiology and Molecular Biology Reviews 2017;81(4), e00036-17
3. Chu DM, Meyer KM, Prince AL, Aagaard KM. Impact of maternal nutrition in pregnancy and lac-tation on offspring gut microbial composition and function. Gut Microbes 2016;7(6), 459-470.
4. Schulz LC. The Dutch Hunger Winter and the developmental origins of health and disease.
PNAS 2010; 107(39):16757-16758
5. Stinson LF, Boyce MC, Payne MS, Keelan JA. The not-so-sterile womb: evidence that the human fetus is exposed to bacteria prior to birth. Frontiers in Microbiology 2019; 10, 1124.
6. Li YY. Epigenetic mechanisms link maternal diets and gut microbiome to obesity in the offspring.
Frontiers in Genetics 2018;9, 342.
7. Nuriel-Ohayon M, Neuman H, Koren O. Microbial changes during pregnancy, birth, and infancy.
Frontiers in Microbiology 2016;7, 1031.
8. Santacruz A, Collado MC, Garcia-Valdes L, Segura MT, Martin-Lagos JA, Anjos T, Marti-Romero M, Lopez RM, Florido J, Campoy C, Sanz Y. Gut microbiota composition is associated with body we-ight, weight gain and biochemical parameters in pregnant women. British Journal of Nutrition 2010;104(1), 83–92.
9. Wang J, Zheng J, Shi W, Du N, Xu X, Zhang Y, Ji P, Zhang F, Jia Z, Wang Y, Zheng Z, Zhang H, Zhao F. Dysbiosis of maternal and neonatal microbiota associated with gestational diabetes mellitus.
Gut 2018;67, 1614–1625.