T1D, insülin salgılayan pankreas β hücrelerinin immün hasarı ile karakterize, kan glukoz seviyesini kontrol etmek için egzojen insülin bağımlılığı ile sonuçlanan, kronik bir otoimmün hastalıktır. Etiyo-patogenezi, duyarlılık kazandıran HLA genlerinin enteroenfeksiyonlar ve intestinal disbiyozis gibi çevresel faktörler ile etkileşimini kapsar (6).
Obez olmayan diyabetik farelerde yapılan çalışmada, bağırsak mikrobiyotası bileşiminin doğuş-tan ve adaptif immün fonksiyonları modüle ettiği ve bu farelerde hastalığı arttırdığı gösterilmiştir.
Bununla birlikte, farelerde antibiyotik ve GF koşulları uygulanarak diyabete karşı koruma ortadan kaldırılır, bu durum, kommensal bakterilerin bu farelerde hastalık duyarlılığını azaltmada önemli olabileceğini düşündürmektedir (41).
T1D’de bağırsak mikrobiyotasının değerlendirildiği çalışmada, T1D’li çocuklarda kontrol grubuna kıyasla mikrobiyal çeşitliliğin ve Firmicutes/Bacteroidetes oranının azaldığı gözlemlenmiştir (42).
Güncel araştırmalar, genetik duyarlılığı ve β hücrelerine karşı otoantikorları olan pre-diyabetli ço-cuklarda intestinal mikrobiyota kompozisyonunun değiştiğini göstermiştir. β hücrelerine karşı otoantikorları olan çocukların fekal örneklerinde Bacteroidetes sayısında artış ve laktat ve bütirat üreten bakteri sayısında azalma gözlemlenmiştir (43). Brown ve ark. (44) da T1D hastalarında sağ-lıklı kontrollere kıyasla musin degrade eden ve bütirat üreten bakterilerde azalma gözlemlemiştir.
Bütirat, anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir, bağırsakta Treg hücre farklılaşmasını indükler ve sıkı bağlantı (tight junction) yoluyla bağırsak bariyerini arttırır (6).
T1D’li çocuklarda Bifidobacterium longum, alt türleri infantis gibi laktat üreten bakteri sayısının azaldığı görülmüştür. Bifidobacteria üyeleri, karbonhidrat fermantasyonunu destekler, asetat ve laktat üretir, polifenolleri ve linoleik asitleri açığa çıkartır ve antioksidan aktiviteye sahiptir (45).
Aynı zamanda yaşamın erken dönemlerinde bağırsakla ilişkili lenfoid doku gelişiminin olgunlaş-masında rol oynar ve lümen pH’ında azalmaya ve epitel hücrelere tutunmada inhibisyona yol açan bakteriyosin salınımı ile patojenlere karşı koruma sağlar. Ek olarak, Bifidobacteria türleri, bağırsak mukozasında Treg hücrelerini uyarabilen B grubu vitaminleri sentezler (6).
Murri ve ark. (16), kontrol grubuna kıyasla T1D’li çocukların bağırsak mikrobiyotasında Clostridium, Bacteroides ve Veillonella sayısında artış, Firmicutes/Bacteroidetes oranı ve Lactobacillus, Bifido-bacterium ve Prevotella sayısında azalma göstermiştir. T1D’li 29 hasta ve 47 sağlıklı kontrolün fe-kal örneklerinin değerlendirildiği çalışmada T1D’li hastalarda β hücre otoimmünitesinden 8 ay önce Bacteroides dorei ve Bacteroides vulgatus sayısının yüksek olduğu gözlemlenmiştir. Bu veriler, genetik yatkınlığı olanlarda erken dönemde disbiyozisin T1D’in öngörülmesi ile ilişkili olabileceğini göstermektedir (46).
Obez olmayan farelerde oral Lactobacillaceae ile zenginleştirilmiş probiyotik uygulamasının IL-1β ekspresyonunu ve immünomodülatör indolamin 2,3-dioksijenaz salınımını baskılayarak ve CD103+ tolerojenik dendritik hücre farklılaşmasını destekleyerek, T1D’den koruduğu gösterilmiştir (47). Çok merkezli prospektif kohort çalışmasında T1D için genetik riski olan 4-10 yaş arası 7473 çocuğun
yaşamlarının ilk yıllarındaki probiyotik uygulaması değerlendirilmiştir. Erken dönemde probiyotik uygulaması, adacık otoimmünitesi riskinde azalma ile korale bulunmuştur (48).
Çalışmalar, intestinal disbiyozisin metabolitler yoluyla bağırsak geçirgenliğini etkileyebildiğini ve T1D gelişiminde rol oynadığını göstermiş olsa da intestinal mikrobiyotanın insanlarda β hücre otoimmünitesi gelişimi ve doku hasarı üzerindeki asıl rolü kanıtlanmamıştır (6).
Multipl skleroz
MS, merkezi sinir sistemini (MSS) etkileyen, miyelin proteinlerine karşı otoimmün reaksiyonlarla karakterize, kronik ve inflamatuar bir hastalıktır. HLA yatkınlığı ve virüs enfeksiyonu, hiperkalorik diyet, D vitamini eksikliği ve disbiyozis gibi çevresel faktörlerin, MS’in tetiklenmesinde rol oynadığı bildirilmektedir (6).
GF farelerin SFB ile kolonizasyonu, MS hayvan modeli olan deneysel otoimmün ensefalomiyelitte (DOE) lamina propria ve MSS’deki hastalık şiddetini kötüleştiren Th17 hücre sayısında artışa neden olur (49). Aynı farelerin Foxp3+ Treg hücre farklılaşmasını indükleyen Bacteroides fragilis ve poli-sakkarit A ile kolonizasyonu, DOE farelerinde semptomları azaltır. DOE gelişiminde bağırsak mikro-biyotasının etkisini değerlendirmek için fareler antibiyotikle tedavi edildiğinde, klinik skorda azal-ma ve mikrobiyotanın inflaazal-matuar hücreleri uyarazal-masındaki rolü ortaya çıkmıştır. Ayrıca, bağırsak mikrobiyotasının kan-beyin bariyeri geçirgenliğini etkileyebileceği de gösterilmiştir. GF farelerin kan beyin bariyerindeki defektif sıkı bağlantıların, konvansiyonel mikrobiyota ile kolonize olduktan sonra onarıldığı görülmüştür (6).
Yineleyici-düzelen (relapsing-remitting) MS’li (RRMS) 7 hastada Firmicutes, Bacteroidetes ve Pro-teobacteria üyelerinde azalma görülmüştür (50). Jhangi ve ark. (51), 22 tedavi edilmemiş MS has-tasında Methanobrevibacter smithii’de artış ve Firmicutes’in yanı sıra, mikrobiyotanın bütirat üre-ten üyeleri olan Butyricimonas’ta bir azalma saptamıştır. Başka bir çalışmada RRMS hastalarında Clostridia XIVa ve IV gruplarında ve Bacteroidetes üyelerinde azalma ve intestinal mikrobiyotada değişiklik olduğu bildirilmiştir (52). Diğer bir çalışmada 60 RRMS hastası, 28 tedavi edilmemiş has-ta ve 43 sağlıklı kontrol incelenmiş ve tedavi edilmemiş hashas-talarda Methanobrevibacter ve Ak-kermansia’da artış, Butyricimonas’da azalma görülmüştür (53). Methanobrevibacter, makrofajları toplayarak ve dendritik hücreleri aktive ederek inflamasyon sürecinde yer almaktadır. Akkermansia türleri, müsini kısa zincirli yağ asitlerine dönüştürerek, immün düzenleyici etkiye sahiptir ancak, mukus tabakasının parçalanmasında ve inflamasyon gelişiminde rol oynayabilirler (6).
DOE farelerinde yapılan çalışmalar, probiyotik uygulamasının immün düzenleyici rolünü göstermiş-tir. Lactobacillus spp., Pediococcus acidolactici, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium animalis ve Bacteroides fragilis ile tedavi, ILβ10 ve transforming growth factor-β salınımını teşvik ederek, azalmış Th1/Th17 inflamatuar alt kümelerini uyararak, bağırsakta Treg hücrelerinin uyarılması ara-cılığı ile MSS inflamasyonunda iyileşme sağlamıştır (6).
Randomize çift kör plasebo kontrollü klinik çalışma, 60 MS hastasında 12 hafta boyunca probiyotik alımını değerlendirmiştir. Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus fermentum ve Bifidobacterium bifidum içeren probiyotik desteğinin MS hastalarında Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği skorunda, insülin direncinde iyileşme ve inflamatuar belirteçlerde azalma olduğu bil-dirilmiştir (54).
Hayvan modellerinde ve MS hastalarında disbiyozis ile ilgili mevcut bulgular, bağırsak-beyin ekse-ni bağlantısına işaret etmektedir. Gastrointestinal mukozadaki immüekse-nite ve kommensal bakteriler
arasındaki ilişkinin konakçı için fizyolojik homeostazisi desteklediği düşünülmektedir (6). Bununla birlikte, MSS demiyelinizan hastalıklarında bağırsak mikrobiyotasının gerçek rolünü belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Sonuç
İntestinal mikrobiyotanın ve disbiyozisin otoimmün hastalık patogenezi ile ilişkili olduğu görülmek-tedir. Probiyotik uygulamalarının otoimmün hastalık progresyonu üzerindeki etkilerinin doğrulan-ması için daha geniş örnekleme sahip, daha uzun süreli çalışmaların yapıldoğrulan-ması gerekmektedir. Yapı-lacak bu çalışmalar sonrasında immün hastalıkların tedavisinde destek olarak probiyotiklerin rutin kullanımı sağlanabilir. Ancak, probiyotik uygulamaları öncesinde hastaların immünolojik durumları göz önünde bulundurulmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Chen B, Sun L, Zhang X., Integration of microbiome and epigenome to decipher the pathogen-esis of autoimmune diseases. Journal of Autoimmunity, 2017;83:31-42.
2. Yu C, Gershwin ME, Chang C., Diagnostic criteria for systemic lupus erythematosus: a critical review. Journal of Autoimmunity, 2014;48-49:10-13.
3. Wang L, Wang FS, Chang C, Gershwin ME., Human autoimmune diseases: a comprehensive up-date. Journal of Internal Medicine, 2015;278:369-395.
4. Shamriz O, Mizrahi H, Werbner M, Shoenfeld Y, Avni O, Koren O., Microbiota at the crossroads of autoimmunity. Autoimmunity Reviews, 2015;15:859-869.
5. Martin R, Nauta AJ, Ben Amor K, Knippels LM, Knol J, Garssen J., Early life: gut microbiota and immune development in infancy. Beneficial Microbes, 2010;1(4):367-382.
6. de Oliveira GLV, Leite AZ, Higuchi BS, Gonzaga MI, Mariano VS., Intestinal dysbiosis and probi-otic applications in autoimmune diseases. Immunology, 2017;152(1):1-12.
7. Kau AL, Ahern PP, Griffin NW, Goodman AL, Gordon JI., Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature, 2011;15:474(7351):327-36.
8. Donaldson GP, Lee SM, Mazmanian SK., Gut biogeography of the bacterial microbiota. Nature Reviews Microbiology, 2016;14(1):20-32.
9. Honda K, Littman DR., The microbiome in infectious disease and inflammation. Annual Review of Immunology, 2012;30:759-795.
10. Van de Wiele T, Van Praet JT, Marzorati M, Drennan MB, Elewaut D., How the microbiota shapes rheumatic diseases. Nature Reviews Rheumatology, 2016;12(7):398-411.
11. Cho JH., The genetics and immunopathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature Re-views Immunology, 2008;8(6):458-66.
12. Round JL, Mazmanian SK., The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nature Reviews Immunology, 2009;9(5):313-323.
13. Hevia A, Milani C, López P, Cuervo A, Arboleya S, Duranti S, Turroni F, González S, Suárez A, Gue-imonde M, Ventura M, Sánchez B, Margolles A., Intestinal dysbiosis associated with systemic lupus erythematosus. MBio, 2014;30;5(5):e01548-14.
14. Maeda Y, Kurakawa T, Umemoto E, Motooka D, Ito Y, Gotoh K, Hirota K, Matsushita M, Furuta Y, Narazaki M, Sakaguchi N, Kayama H, Nakamura S, Iida T, Saeki Y, Kumanogoh A, Sakaguchi S,
Takeda K., Dysbiosis contributes to arthritis development via activation of autoreactive T cells in the intestine. Arthritis & Rheumatology, 2016;68(11):2646-2661.
15. Huttenhower C, Kostic AD, Xavier RJ., Inflammatory bowel disease as a model for translating the microbiome. Immunity, 2014;40(6):843-854.
16. Murri M, Leiva I, Gomez-Zumaquero JM, Tinahones FJ, Cardona F, Soriguer F, Queipo-Ortuño MI., Gut microbiota in children with type 1 diabetes differs from that in healthy children: a case-control study. BMC Medicine, 2013;21;11:46.
17. Alekseyenko AV, Perez-Perez GI, De Souza A, Strober B, Gao Z, Bihan M, Li K, Methé BA, Bla-ser MJ., Community differentiation of the cutaneous microbiota in psoriasis. Microbiome, 2013;23;1(1):31.
18. Mielcarz DW, Kasper LH., The gut microbiome in multiple sclerosis. Current Treatment Options in Neurology, 2015;17(4):344.
19. Shi Y, Mu L., An expanding stage for commensal microbes in host immune regulation. Cell Moll Immunology, 2017;14:339-348.
20. Kamada N, Seo SU, Chen GY, Nunez G., Role of gut microbiota in immunity and inflammatory disease. Nature Reviews Immunology, 2013;13:321-335.
21. Tan TG, Sefik E, Geva-Zatorsky N, Kua L, Naskar D, Teng F, Pasman L, Ortiz-Lopez A, Jupp R, Wu HJ, Kasper DL, Benoist C, Mathis D., Identifying species of symbiont bacteria from the human gut that, alone, can induce intestinal Th17 cells in mice. Proceeding of National Academy of Sciences of the USA, 2016; 113:E8141-8150.
22. Atarashi K, Tanoue T, Oshima K, Suda W, Nagano Y, Nishikawa H, Fukuda S, Saito T, Narushima S, Hase K, Kim S, Fritz JV, Wilmes P, Ueha S, Matsushima K, Ohno H, Olle B, Sakaguchi S, Tanigu-chi T, Morita H, Hattori M, Honda K., Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature, 2013; 500:232-236.
23. Kubinak JL, Round JL., Do antibodies select a healthy microbiota? Nature Reviews Immunology, 2016; 26:767-774.
24. Opdenakker G, Proost P, Van Damme J., Microbiomic and posttranslational modifications as pre-ludes to autoimmune diseases. Trends in Molecular Medicine, 2016; 22(9):746-757.
25. Gareau MG, Sherman PM, Walker WA., Probiotics and the gut microbiota in intestinal health and disease. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2010; 7:503-514.
26. Bron Pa, Kleerebezem M, Brummer RJ, Cani PD, Mercenier A, MacDonald TT, Garcia-Ródenas CL5, Wells JM2., Can probiotics modulate human disease by impacting intestinal barrier func-tion? The British Journal of Nutrition, 2017;117:93-107.
27. Liu X, Zou Q, Zeng B, Fang Y, Wei H., Analysis of fecal Lactobacillus community structure in patients with early rheumatoid arthritis. Current Microbiology, 2013;67(2):170-176.
28. Chen J, Wright K, Davis JM, Jeraldo P, Marietta EV, Murray J, Nelson H, Matteson EL, Taneja V., An expansion of rare lineage intestinal microbes characterizes rheumatoid arthritis. Genome Medicine, 2016;8(1):43.
29. Scher JU, Ubeda C, Equinda M, Khanin R, Buischi Y, Viale A., Periodontal disease and the oral microbiota in new-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Reumatolgy, 2012;64:3083-3094.
30. Hooper LV, Macpherson AJ., Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota. Nature Reviews Immunology, 2010;10(3):159-69.
31. Pineda MA, Thompson SF, Summers K, De Leon F, Pope J, Reid G., A randomized, dou-ble-blinded, placebo-controlled pilot study of probiotics in active rheumatoid arthritis. Medical Science Monitor, 2011;17(6):CR347-354.
32. Vaghef-Mehrabany E, Alipour B, Homayouni-Rad A, Sharif SK, Asghari-Jafarabadi M, Zavvari ZS., Probiotic supplementation improves inflammatory status in patients with rheumatoid ar-thritis. Nutrition, 2014; 30(4):430-435.
33. Zamani B, Golkar HR, Farshbaf S, Emadi-Baygi M, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akhavan R, Taghizadeh M, Memarzadeh MR, Asemi Z., Clinical and metabolic response to probiotic sup-plementation in patients with rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-con-trolled trial. International Journal of Rheumatic Diseases, 2016;19(9):869-879.
34. Van Praet JT, Donovan E, Vanassche I, Drennan MB, Windels F, Dendooven A, Allais L, Cuvelier CA, van de Loo F, Norris PS, Kruglov AA, Nedospasov SA, Rabot S, Tito R, Raes J, Gaboriau-Routh-iau V, Cerf-Bensussan N, Van de Wiele T, Eberl G, Ware CF, Elewaut D., Commensal microbiota influence systemic autoimmune responses. The EMBO Journal, 2015;12;34(4):466-474.
35. Conti F, Ceccarelli F, Iaiani G, Perricone C, Giordano A, Amori L, Miranda F, Massaro L, Pacucci VA, Truglia S, Girelli G, Fakeri A, Taliani G, Temperoni C, Spinelli FR, Alessandri C, Valesini G., Association between Staphylococcus aureus nasal carriage and disease phenotype in patients affected by systemic lupus erythematosus. Arthritis Research & Therapy, 2016;30;18:177.
36. Stebbings S, Munro K, Simon MA, Tannock G, Highton J, Harmsen H, Welling G, Seksik P, Dore J, Grame G, Tilsala-Timisjarvi A., Comparison of the faecal microflora of patients with anky-losing spondylitis and controls using molecular methods of analysis. Rheumatology (Oxford), 2002;41(12):1395-1401.
37. Costello ME, Ciccia F, Willner D, Warrington N, Robinson PC, Gardiner B, Marshall M, Kenna TJ, Triolo G, Brown MA., Brief Report: Intestinal Dysbiosis in Ankylosing Spondylitis. Arthritis Rheumatology, 2015;67(3):686-691.
38. Stoll ML, Kumar R, Morrow CD, Lefkowitz EJ, Cui X, Genin A, Cron RQ, Elson CO., Altered microbi-ota associated with abnormal humoral immune responses to commensal organisms in enthesi-tis-related arthritis. Arthritis Research & Therapy, 2014;30;16(6):486.
39. Michail S, Durbin M, Turner D, Griffiths AM, Mack DR, Hyams J, Leleiko N, Kenche H, Stolfi A, Wine E., Alterations in the gut microbiome of children with severe ulcerative colitis. Inflamma-tory Bowel Diseases, 2012;18(10):1799-1808.
40. Hansen R, Russell RK, Reiff C, Louis P, McIntosh F, Berry SH, Mukhopadhya I, Bisset WM, Bar-clay AR, Bishop J, Flynn DM, McGrogan P, Loganathan S, Mahdi G, Flint HJ, El-Omar EM, Hold GL., Microbiota of de-novo pediatric IBD: increased Faecalibacterium prausnitzii and reduced bacterial diversity in Crohn’s but not in ulcerative colitis. The American Journal of Gastroenter-ology,. 2012;107(12):1913-1922.
41. Wen L, Ley RE, Volchkov PY, Stranges PB, Avanesvan L, Stonebraker AC, Hu C, Wong FS, Szot GL, Bluestone JA, Gordon JI, Chervonsky AV., Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes. Nature 2008;455:1109–1113.
42. Hu C, Wong FS, Wen L. Type 1 diabetes and gut microbiota: friends or foe? Pharmacological Research, 2015;98:9–15.
43. Li X, Atkinson MA. The role for gut permeability in the pathogenesis of type 1 diabetes – a solid
or leaky concept? Pediatr Diabetes 2015; 16:485–92.
44. Brown CT, DavisβRichardson AG, Giongo A, Gano KA, Crabb DB, Mukherjee N, Casella G, Drew JC, Ilonen J, Knip M, Hyöty H, Veijola R, Simell T, Simell O, Neu J, Wasserfall CH, Schatz D, Atkinson MA, Triplett EW., Gut microbiome metagenomics analysis suggests a functional model for the development of autoimmunity for type 1 diabetes. PLoS One, 2011;6:e25792.
45. Endesfelder D, Zu Castell W, Ardissone A, DavisβRichardson AG, Achenbach P, Hagen M, Pflueger M, Gano KA, Fagen JR, Drew JC, Brown CT, Kolaczkowski B, Atkinson M, Schatz D, Bonifacio E, Triplett EW, Ziegler AG., Compromised gut microbiota networks in children with antiβislet cell autoimmunity. Diabetes, 2014;63:2006–14.
46. DavisβRichardson AG, Ardissone AN, Dias R, Simell V, Leonard MT, Kemppainen KM, Drew JC, Schatz D, Atkinson MA, Kolaczkowski B, Ilonen J, Knip M, Toppari J, Nurminen N, Hyöty H, Vei-jola R, Simell T, Mykkänen J, Simell O, Triplett EW., Bacteroides dorei dominates gut microbiome prior to autoimmunity in Finnish children at high risk for type 1 diabetes. Frontiers in Microbi-ology, 2014;5:678.
47. Dolpady J, Sorini C, Di Pietro C, Cosorich I, Ferrarese R, Saita D, Clementi M, Canducci F, Falcone M., Oral probiotic VSL#3 prevents autoimmune diabetes by modulating microbiota and pro-moting indoleamine 2,3βdioxygenaseβenriched tolerogenic intestinal environment. J Diabetes Res 2016; 2016:7569431.
48. Uusitalo U, Liu X, Yang J, Aronsson CA, Hummel S, Butterworth M, Lernmark A, Rewers M, Hago-pian W, She JX, Simell O, Toppari J, Ziegler AG, Akolkar B, Krischer J, Norris JM, Virtanen SM; TED-DY Study Group., Association of early exposure of probiotics and islet autoimmunity in the TEDDY study. JAMA Pediatrics, 2016;170:20–28.
49. Lee YK, Menezes JS, Umesaki Y, Mazmanian SK., Proinflammatory T-cell responses to gut mi-crobiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis. Proceeding of National Acad-emy of Sciences of the USA, 2011; 108(1):4615-4622.
50. Bhargava P, Mowry EM., Gut microbiome and multiple sclerosis. Current Neurology and Neuro-science Reports, 2014;14(10):492.
51. Jhangi S, Gandhi R, Glanz B, Cook S, Nejad P, Ward D, Li N, Gerber G, Bry L, Weiner H., In-creased Archaea species and changes with therapy in gut microbiome of multiple sclerosis subjects. Neurology 2014;82:S24.001.
52. Miyake S, Kim S, Suda W, Oshima K, Nakamura M, Matsuoka T, Chihara N, Tomita A, Sato W, Kim SW, Morita H, Hattori M, Yamamura T., Dysbiosis in the gut microbiota of patients with multiple sclerosis, with a striking depletion of species belonging to Clostridia XIVa and IV clusters. PLoS One 2015;10:e0137429.
53. Cantarel BL, Waubant E, Chehoud C, Kuczynski J, DeSantis TZ, Warrington J, Venkatesan A, Fra-ser CM, Mowry EM., Gut microbiota in multiple sclerosis: possible influence of immunomodula-tors. Journal of Investigate Medicine, 2015;63:729–34.
54. Kouchaki E, Tamtaii OR, Salami M, Bahmani F, Daneshvar Kakhaki R, Akbari E, Tajabadi-Ebra-himi M, Jafari P, Asemi Z., Clinical and metabolic response to probiotic supplementation in pa-tients with multiple sclerosis: a randomized, doubleβblind, placeboβcontrolled trial. Clinical Nu-trition, 2016;36(5):1245-1249.