Doğaçyapma Öğrenme Boyutları

Devido à difundida resistência do P. falciparum a antimaláricos convencionais, vários países estão enfrentando dificuldades em relação ao tratamento da malária. A terapia de combinação com artemisinina (ACT – artemisinin based combination

therapy) tem sido proposta como uma alternativa promissora para esse tipo de

tratamento. O princípio da ACT se baseia no uso de dois fármacos com diferentes mecanismos de ação: um derivado de artemisinina que causa redução da biomassa do parasita de forma rápida e efetiva, e um fármaco complementar que apresenta efeito de longa duração. Estes dois fármacos associados são capazes de promover efetiva cura clínica e parasitológica e reduzir o índice de transmissão da doença, além de proteger um ao outro do desenvolvimento de resistência pelo P. falciparum. As três associações de ACT mais difundidas são artemeter com lumefantrina, artesunato com amodiaquina e artesunato com sulfadoxina e pirimetamina. (MARTENSSON et al., 2005).

Atualmente, a ACT é considerada a melhor terapia para o tratamento de malária falciparum, e mudanças nas políticas da maioria dos países estão sendo feitas, de forma a adotar a ACT como terapia de primeira escolha para malária. As evidências de eficácia e segurança aumentaram significativamente nos últimos anos, de forma que essas associações se tornaram o grupo de antimaláricos mais estudados e com maior enfoque (NOSTEN & WHITE, 2007).

Revisão Bibliográfica -15-

Artemeter-lumefantrina é uma associação de dose fixa combinada (20 mg de artemeter e 120 mg de lumefantrina), que foi inicialmente desenvolvida na China e, atualmente, é produzida principalmente pela indústria farmacêutica Novartis (Coartem®). A vantagem da associação está relacionada à rápida redução da parasitemia pelo artemeter, promovendo alívio dos sintomas, enquanto a lumefantrina elimina os parasitas residuais. Como os parasitas não são expostos ao artemeter isoladamente, devido a sua rápida eliminação, o desenvolvimento de resistência é minimizado. Mesmo que os parasitas fiquem expostos a lumefantrina isoladamente, a probabilidade do aparecimento de resistência aos dois fármacos simultaneamente é baixa (OMARI et al., 2004).

Desde 2001, a Organização Mundial de Saúde recomenda que países onde o plasmódio é resistente aos tratamentos convencionais, como cloroquina, amodiaquina e sulfadoxina mais pirimetamina, adotem a ACT como tratamento de primeira escolha. Quatro ACT são atualmente recomendados pela OMS: artemeter com lumefantrina, artesunato com mefloquina, artesunato com amodiaquina e artesunato com sulfadoxina/pirimetamina (WORLD, 2003).

Quarenta países, vinte deles na África, adotaram oficialmente esses medicamentos para tratamento da malária desde 2001 e dezoito os adotaram em 2004. Dentre esses, quatorze países utilizam artemeter com lumefantrina como tratamento de primeira escolha para malária (WORLD, 2003). No Brasil, esta associação também foi adotada pelo Ministério da Saúde, a partir de dezembro de 2006.

Segundo recomendações da OMS, um esquema terapêutico de seis doses de artemeter-lumefantrina deve ser utilizado. O esquema para adultos consiste na administração oral de quatro comprimidos da associação (80 mg de artemeter + 480 mg de lumefantrina) a cada 8 horas no primeiro dia e a cada 12 horas no segundo e terceiro dias, totalizando seis doses. O esquema terapêutico recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil também consiste em seis doses do medicamento, entretanto, as administrações são feitas a cada 12 horas, durante três dias (BRASIL, 2006b). O número de comprimidos por dose para crianças deve ser ajustado, conforme indicado na Tabela 1 (WORLD, 2003; BRASIL, 2006b).

As estruturas químicas de artemeter e lumefantrina estão representadas na Figura 2 (THE MERCK, 2001). Artemeter, também denominado diidroartemisinina metil éter, é o análogo sintético de artemisinina mais utilizado atualmente. Lumefantrina, inicialmente denominado benflumetol, é um aril álcool racêmico. Os

isômeros dextrógero e levógero são igualmente potentes, não havendo diferença nas atividades antimaláricas entre os enantiômeros isolados ou em mistura racêmica (WERNSDORFER et al., 1998).

Tabela 1 – Esquema terapêutico recomendado pela OMS e Ministério da Saúde do Brasil para tratamento de malária causada por P. falciparum com a associação de artemeter (ATM) e

lumefantrina (LMF).

Peso do paciente (kg) N° de comprimidos Artemeter + lumefantrina por dose

<5 não recomendado -

5-14 1 20 mg ATM + 120 mg LMF

15-24 2 40 mg ATM + 240 mg LMF

25-34 3 60 mg ATM + 360 mg LMF

>34 4 80 mg ATM + 480 mg LMF

Figura 2 – Estruturas químicas de artemeter (ATM) e lumefantrina (LMF).

VAN VUGT et al. (2000) avaliaram a eficácia e segurança de um esquema terapêutico de seis doses de artemeter e lumefantrina, comparado com um tratamento a base de artesunato associado a mefloquina. O estudo foi realizado com adultos e crianças que contraíram malária por P. falciparum na Tailândia. O tratamento com artemeter e lumefantrina foi melhor tolerado e tão eficiente quanto artesunato e mefloquina.

MARTENSSON et al. (2005) realizaram um estudo clínico comparando a eficácia de artesunato e amodiaquina com artemeter e lumefantrina em 408 crianças com malária por P. falciparum na Tanzânia. Ambos os tratamentos foram altamente eficazes, mas a associação de artemeter e lumefantrina promoveu maior prevenção contra reinfecção. O O H CH₃ H₃C H H_H H OCH3 CH3 O _O Cl Cl Cl OH N (ATM) (LMF)

Revisão Bibliográfica -17-

A tolerabilidade e segurança do tratamento com a associação de artemeter e lumefantrina foram investigadas por BAKSHI et al. (2000) em 1869 pacientes, incluindo adultos e crianças. A maioria dos efeitos adversos decorrentes da terapia envolveu sintomas gastrintestinais (dor abdominal, náusea, vômito) e relacionados ao sistema nervoso central (cefaléia), muitos dos quais coincidem com a sintomatologia ou evolução da malária. A associação artemeter e lumefantrina apresentou perfil adequado de tolerabilidade e segurança, favorável ao tratamento de malária por P. falciparum.

SUTHERLAND et al. (2005) avaliaram a eficácia do tratamento com a associação artemeter e lumefantrina, em relação à redução da transmissão da malária, comparada com o tratamento a base de cloroquina e sulfadoxina/pirimetamina. Após estudo clínico em 497 crianças, observou-se que o tratamento com artemeter e lumefantrina foi altamente eficiente na prevenção da transmissão de P. falciparum pós-tratamento, devido à ação específica contra gametócitos imaturos, e apresentou a capacidade de minimizar a transmissão de parasitas resistentes.

2.8 Métodos bioanalíticos para quantificação de fármacos em matrizes