BAŞLIK: ENDOMETRİOMALAR YAKININDAKİ FOLİKÜLLERDE İNFLAMATUAR REAKSİYONU TETİKLER Mİ?
ORİJİNAL BAŞLIK: DO ENDOMETRIOMAS INDUCE AN INFLAMMATORY REACTION IN NEARBY FOLLICLES?
YAZARLAR: Hans Kristian Opøien1,2,*, Peter Fedorcsak2, Anna Polec3, Mette Haug Stensen1,2, Thomas A˚ byholm4,5, and Tom Tanbo1,2,4
ENSTİTÜ 1Norwegian Resource Centre for Women’s Health, Department of Gynaecology, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Box 4950 Nydalen, 0424 Oslo, Norway
2Section of Reproductive Medicine, Department of Gynaecology, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Box 4950 Nydalen, 0424 Oslo, Norway
3Department of Obstetrics and Gynecology, Akershus University Hospital, Lørenskog, Norway
4Institute of Clinical Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway 5Department of Obstetrics, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Box 4950 Nydalen, 0424 Oslo, Norway
ÖZET: Bu çalışmada endometriomaların nadir olarak etraf foliküllerde inflamasyona neden olduğu gösterilmiş ve bu nedenle IVF öncesi rutin kistektominin gerekli olmayabileceği önerilmiştir. Ancak foliküler sıvıdaki sitokin düzeylerinin farklı paternler gösterebileceği ve artmış sitokin düzeylerinin azalmış overyan yanıt ile ilgili olabileceği ve infertiliteye neden olabileceği önerilmiştir
GİRİŞ
Endometriyozis, uterus dışında bulunan endometriyal doku olarak tanımlanabilir .Bu dokunun tetiklediği inflamasyon hastalığın önemli bir parçasıdır.İnflamatuar süreç pek çok yönden ferteliteyi etkileyebilir.Peritoneal endometriyozisi olan kadınlarda makrofaj ve çeşitli proinflamatuar sitokinlerin düzeyinin yüksek olduğu peritoneal sıvı hacminde artış izlenmektedir. Bu kadınlar düşük spontan gebelik oranlarına sahiptir. Endometriyozis odaklarının çıkartılması spontan gebeliği , IVF ve IUI başarı oranlarını artırır.
Ovaryan endometriyozis veya endometriyomanın peritoneal endometriyozis gibi olumsuz bir sıvı ortam oluşturup oluşturmadığı tartışmalıdır. Gametler ve embriyolar asla peritoneal sıvı ile direk temas etmezler fakat gelişen oositler etkilenen foliküker sıvı ile temas halinde olacaktır.
Endometriyomalar ve endometriyomalara yakın foliküllerdeki inflamasyon belirtileri arasındaki olası ilişkiyi araştırmak için unilateral ve bilateral endometriyoması olan kadınlarda ve endometriyozis olmayan ancak erkeğe bağlı faktör ya da açıklanmayan sebeplerle infertil olan kadınlarda foliküler sıvıda sitokinlerin varlığını ve düzeyini araştırdık.Ovaryan yanıtsızlık ve IVF siklusu sonuçlarıyla çeşitli sitokin paternlarinin ilişkisini değerlendirdik.
METOD
Bu çalışma Mayıs 2009-Eylül 2011 arasında, Oslo Üniversitesi Rikshospitalet Hastanesi’nde IVF veya ICSI yapılan infertil kadınlarla ilgili prospektif kohort çalışmasıdır. Çalışma grubu unilateral veya bilateral ovaryan endometriyoması olan kadınlardan oluşmaktadır. Unilateral lezyonu olan kadınlarda karşılaştırma amacıyla etkilenmemiş taraf over bulguları kullanıldı . Açıklanamayan ve erkeğe bağlı faktörler nedeniyle infertil olan, laparoskopi ve USG bulguları endometriyozis düşündürmeyen kadınlar kontrol grubu olarak seçildi.
IVF öncesi tüm çiftlere semen analizi, hormon analizi (AMH,FSH, LH,Östrojen, Progesteron, Prolaktin, TSH, T4, antiTPO), pelvik USG ve laparoskopiyi (tubal açıklık ve endometriyozis araştırması) içeren rutin infertilite incelemesi yapıldı.
Ovaryan stimülasyon, hastalarda luteal fazı down regüle edecek şekilde GnRH agonist ya da GnRh antagonist protokollerden biri uygulanarak kişiselleştirildi. İki protokol arasında foliküler sıvıdaki
sitokinler açısından anlamlı fark izlenmedi. GnRH agonist protokolde yeterli down regülasyon sağlandıktan sonra Gonal F, Puregon ya da HMG verildi. GnRH antagonist protokolde foliküller 14–15 mm ye ulaştığında Orgalutran verildi.Başlangıç FSH dozu 35 yaş ve altı hastalar için günde 150 IU, 35 yaş üstü hastalar için günde 225 IU oldu. 3 ya da daha fazla folikülün çapı agonist protokolde 18 mm , antagonist protokolde ise 17 mm üzerine çıktığında folikül maturasyonu 6500 IU hCG (Ovitrelle) ile uyarıldı. 34-36 saat sonra yumurta toplama gerçekleştirildi. Periferik kandaki sitokin düzeyini ölçmek için her kadından folikül aspirasyonundan önceki bir saat içinde kan örneği alındı.
Laboratuar Prosedürleri
Her hastadan alınan üç örnek (her iki overde gelişen folikülden sıvı ve serum) santrifüj edildi ve -80 derecede sonraki deneyler için donduruldu. Testler üreticinin talimatlarına göre yapıldı. Toplanan materyallerin değerlendirilmesi için Bio-Plex Pro Human Cytokine Assay kullanıldı.
İstatistik
Normal dağılıma sahip sürekli veriler ortalama +/- SD başka deyişle medyan olarak gösterildi.Karşılaştırma için ANOVA ve kikare testi kullanıldı. Kikare testinde p<0.05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. İlk olarak altı testte serum ve folikül sıvısındaki sitokinler R ölçeği ile normalize edildi. Sonuç olarak hastaları sınıflama, sitokin paterni benzer serum ve folikül sıvısı olan dört küme şeklinde yapıldı.
SONUÇ
Çalışmaya davet edilen 125 kişiden 2 si katılımı reddetti, 6 sı USG kontrolünde ovaryan kisti endometriyoma ile uyumlu olmaması üzerine çalışmadan çıkarıldı. IVF yapılan (ICSI ile beraber ya da değil) 117 kadından periferik kan ve folikül sıvısı örneği toplandı. Yaş, BMI, primer infertilite oranları,siklus sayıları arasında fark izlenmedi.Açıklanamayan infertilitesi olanlar ile endometriomalı gruplar karşılaştırıldı,ICSI erkek faktörlü infertilitede daha sık yapıldı(p<0,05).Bilateral endometriyomalı hastalarda stimülasyon boyunca önemli ölçüde artmış FSH gerekmekteydi.
Endometriyomalı hastalarda önemli ölçüde daha az yumurta toplandı fakat fertilizasyon, implantasyon ve gebelik oranlarında ve transfer edilen embriyo kalitesinde açıklanamayan ya da erkek faktörlü infertilitesi olan grupla fark izlenmedi. (Tablo-1)
Endometriyoma ve lokal intrafoliküler iflamasyon arasındaki muhtemel ilişki her iki overde foliküler sıvıdaki sitokin konsantrasyonları karşılaştırılarak infertilite tanısında kullanıldı(Tablo-2).
Unilateral endometriyomalı kadınlarda etkilenmiş ve etkilenmemiş overde, bilateral endometriyomalı kadınlarda ve endometriyoma olmadan interfil olan kadınlarda IL-6 ve IL-8 konsantrasyonları karşılaştırıldı. TNFα yalnızca bilateral endometriyomalı kadınlarda foliküler sıvıda tespit edildi.
Foliküler sıvıda IL-1β, IL-10, IL-12 düzeyleri limitin altındaydı. Aynı anda yapılan serum ve foliküler sıvı sitokin seviyesi analizi sitokin kaynağı hakkında bilgi verebilir ancak 117 hastanın 113 ünde serum sitokin düzeyleri limit değerin altında geldi ve analiz yapılamadı.Hastalar serum ve folikül sıvısı sitokin konsantrasyonlarına göre dört alt gruba ayrıldı(Şekil-1). Kümeler arasında infertilite tanısı ile ilişkili fark izlenmedi(P:0.14) .Sitokin profilinin klinik önemini açığa çıkarmak için grupları BMI, AMH serum konsantrasyonu,yaş, günlük FSH düzeyi, toplanan oosit sayısı, diploit zigot sayısı ve blastomer sayısına göre karşılaştırıldı(Şekil-3).Sonuç olarak,foliküler sıvıda yüksek sitokin düzeyleri ve serum IL-1β,IL-8,IL- 10 ve TNFα seviyelerinde hafif artışla bulunan küme 4 teki kadınlarda anlamlı derece daha az oosit vardı(P:0.05)
TARTIŞMA
Bu çalışmada intraovaryan endometriyozisin lokal infalamatuar reaksiyon ile ilişkisini ve inflamasyonun foliküler gelişim ve oosit kalitesi üzerine etkisini araştırdık.Araştırma sonucunda ovaryan endometriyozisin sistemik inflamasyonu indüklemediğini gördük. Bununla beraber infertilite tanısında bağımsız olarak foliküler sıvıda bazı sitokin paternlerini gözlemledik. Neredeyse tüm reprodüktif basamakların endometriyozisten etkilendiğini gördük. Oosit donasyon programı oositler endometriyomalı donörlerden alındığında gebelik oranlarının düştüğünü gösterdi.Bunula birlikte endometriyomalı alıcılarda gebelik oranları normaldi.Bu problem endometriyozisli hastalarda IVF başarısının düşük olduğunu,endometriyozisin oosit kalitesini düşürdüğünü gösterdi.
IL-8,IL-10,IL-1β, IL-12 ve TNFα arasındaki ilişki normal preovulatuar durumu sağlar.
Ovulasyondan hemen önce folikül çevresindeki oositlere masif bir giriş olur ve bu durum foliküler ruptür zamanlamasında hayati bir rol oynar.
Periferik dolaşımdaki sitokin düzeyi normal ancak foliküler sıvı sitokin düzeyi yüksek olan bir altgrup tanımlandı.Bu hastalar düşük ovaryan cevaba sahipti.Anahtar inflamatuar medyatör olan IL-1β ovulasyon öncesi foliküler sıvıda genellikle çok az bulunur,ancak bu grupta konsantrasyonu yüksekti.Foliküler sıvıda artmış IL-12 seviyeleri düşük ovaryanyanıt ile ilişkilidir.
Yapılan çalışmalar endometriomalı kadınlarda lokal inflamasyonun foliküler gelişimi olumsuz etkilediği tezini desteklemedi.Endometriomalı çalışma grubumuz yüksek doz FSH gerektiği ve daha az oosit elde edilmesi nedeniyle başka çalışmalarla da desteklendiği gibi IVF sırasında düşük ovaryan yanıt gösterdi.Bu sonuçlar IVF öncesi endometrioma yönetimi gerektiğini göstermektedir.ESHRE eğer endometrioma>4 cm ise ovaryan kistektomiyi önermektedir.Bununla birlikte bir meta analiz ovaryan endometriomalı hastalarda kontrol grubuna göre IVF-ET sonrası gebelik oranlarının etkilenmediği sonucuna varmıştır.Ayrıca randomize bir çalışmada düşük ovaryan yanıt izlenen endometriomalı hastalarda IVF-ET öncesi ovaryan cerrahi geçirenlerle geçirmeyenler arasında fertilizasyon ve gebelik oranları açısından fark izlenmedi.Hala,uygun endikasyon olmadan yapılan ovaryan cerrahi tedavi maliyetini arttırır,düşük başarı oranlarına ve cerrahi komplikasyonlara neden olarak gebe kalma süresini uzatabilir.
SONUÇ
Artmış lokal intrafoliküler proinflamatuar sitokin düzeylerinin düşük ovaryan yanıt ile ilşkili olduğu bulundu.Fakat bu gözlem ile ovaryan endometrioma arasında ilişki bulunamadı.Bu bulgular endometriomaların IVF öncesi cerrahi olarak çıkarılması görüşünü güçlendirdi.
