TÜRKÇE BAŞLIK: GnRH agonisti GnRH antagonistine karşı İVF siklüsleri: HCG dozunun uygulandığı gün progesteron düzeyinin yükselmesi reprodüktif sonuçları etkiler mi?
Randomize prospektif çalışma
ORİJİNAL BAŞLIK: GnRH-agonist versus GnRH-antagonist IVF cycles: is the reproductive outcome affected by the incidence of progesterone elevation on the day of HCG triggering? A randomized prospective study
E.G. Papanikolaou, G. Pados, G. Grimbizis, E. Bili,L. Kyriazi, N.P.Polyzos, P.Humaidan, H.Tournaye, andB.Tarlatzis Assisted Reproduction Unit, Biogenesis, Thessaloniki, Greece Human Reproduction & Genetics Foundation, Andrianoupoloeos
Kalamaria, 55133 Thessaloniki, Greece 3Unit of Assisted Reproduction, 1st Obstetrics and Gynecology Department, Aristotle University,Thessaloniki, Greece 4Center for Reproductive Medicine, UZ VUB, Brussels, Belgium 5Assisted Reproduction Unit, Odense University, Odense, Denmark
ÖZET: Toplam olarak 190 hasta GnRH agonist (n=94) ve GnRH antagonist (n=96) gruplara randomize edildi. Progesteronun 1.5ng/ml üzerine çıktığı vakalar GnRH antagonist grupta
%23 oranında, GnRH agonist grupta ise %24.1 oranında izlendi. Ovulasyon tetiklemesi günündeki progesteron düzeyi 1.5ng/ml düzeyini geçtiğinde her iki grupta da gebelik oranlarında belirgin azalma dikkati çekti (Antagonist grupta %9.5’a karşı %31.8, Antagonist grupta (%14.3’e karşı %34.3).
Tanıtım
GnRH antagonistlerinin yardımcı üreme tekniklerinde kullanımı klinik kullanımlarıyla beraber başlamıştır. Yaygın kullanımlarına rağmen reprodüktif sonuçlarla ilgili etkinlikleri açısından hala önemli derecede tartışma söz konusudur.
Al İnani ve Aboulghar’ın 2002 yılında yayınlanan meta-analizine göre ART’de kullanılan GnRH antagonistlerinin anlamlı derecede gebeliğin oluşma oranlarında düşüşe neden olmaktadır. Sonraki meta-analizlerdede benzer sonuçlar elde edilmiştir.
Tartışmaların sonucunda asıl sormamız gereken soru her iki GnRH protokolünün ve aralarındaki farklılıkların gebeliğin oluşmasındaki rolleri nedir.
Progesteron düzeyinin geç folliküler faz boyunca yükselmesi klinik sonuç açısından her iki GnRH agonist ve antagonist protokollerinde negatif prediktif değer olarak gösterilmiştir. Altta yatan mekanizma olarak HCG dozunun uygulandığı gün serum progesteron artışının olması ve bununla birlikte endometrial matürasyon ve gen ekspresyonunun artması sonucu implantasyon başarısızlığına neden olabileceğidir.
Geniş prospektif randomize çalışmalara göre örneğin >4000 siklüsleri olan çalışmalarda, gebelik oranları hCG uygulanmaya başlandığı andaki progesteron düzeylerine bağlı olduğu düşünülmekte. Özellikle eşik değer olan 1.5ng/ml düzeyinde. İstatistiksel analizlere göre bu değerin üzerindeki değerlerde gebelik oranlarında önemli derecede düşüş saptanmıştır.
Bu çalışmanın asıl amacı hCG uygulanması ile beraber progesteron değerlerinin her iki GnRH uygulama protokollerinde değişiklik gösterip göstermediği ve progesteron düzeylerindeki artışın gebeliğin elde edilmesindeki rolünü belirlemektir.
Materyal ve Metodlar
Bu çalışma Ağustos 2007 ile Aralık 2009 arasında yürütülen randomize kontrollü bir çalışmaydı. Çalışmaya katılan 208 hastadan, 190’ı randomize, 94’ü GnRH agonist grubunda ve 96’sı GnRH antagonist grubunda yer alıyordu.
Çalışmaya alınma kriterleri arasında ; 1)<39 yaş
2)FSH <12 mİU/ml olması
3)Gonadotropin uygulanma dozunun 5 günde 100-300 IU olması 4)<3 İVF siklüsü geçirmiş olmak
Çalışmaya alınmama kriterleri arasında;
1)Tanı almış endokrin hastalığın olması 2)3.ncü ve 4.ncü derece endometriozis varlığı
3)Gonadotropin uygulama gününde progesteronun >1.5ng/ml ve estadiolün>80pg/ml olması GnRH agonist protokolü siklüsün 21.gününde intanazal buserelin uygulaması ile başladı.
GnRH antagonist protokolüde siklüsün 2. Gününde hormonların bazal düzeyde olduğu zamanda başladı ve siklüsün 6.gününde 0.25mg ganirelix ya da 0.25mg cetrorelix uygulandı.
Her iki çalışma içinde son oosit matürasyonunun gelişmesi (250-ng rec-HCG uygulamasının yapılabilmesi için) için en az 3 follikül boyutlarının 17-18mm büyüklüğünde olması şartı
aranıyordu. Oosit toplama rec-HCG uygulamasından 36 saat sonra yapıldı. Progesteronun
>1.5ng/ml yükselmesi ile gebelik oranları primer sonuçlar arasındaydı. OHSS yüzdesi, gebelik oluşma ve başarısızlık oranları ikincil sonuçlar arasındaydı.
Sonuçlar
Yaş, gonadotropin başlangıç dozu ,kumulus-oosit kompleks gelişimi ve embriyo transferi de dahil olmak üzere hepsi GnRH antagonist ve GnRH agonist grupları arasında karşılaştırma parametreleriydi.
Prematür progesteron artışının (1.5ng/ml) olduğu ve GnRH agonist ve antagonist uygulamasına maruz kalan hastalar arasında önemli derecede farklılık saptanmadı.
Tartışma
Bu çalışma ilk prospektif karşılaştırma çalışmasıdır ve her iki GnRH İVF protokolünde geç foliküler fazdaki progesteron artışını ve reprodüktif sonuçlardaki olası etkisini göstermektedir.
Yüksek düzeydeki progesteronun gelişmiş follikül sayısı ile ilgili olduğunu düşünürsek eğer, özellikle yüksek cevaplı hastalarda, HCG uygulamasını ertelemekle 18mm civarında folliküller elde edilebilmektedir.
Folliküler faz boyunca yüksek progesteron değerlerinin zararlı etkileri birçok araştırmacı tarafından desteklenmektedir. Prospektif randomize çalışmada gösterdiğimiz üzere en önemli bulgulardan biri, hCG dozunun uygulandığı günkü progesteron artışı, agonist ve antagonist protokolleri gebeliğin oluşması yönünde negatif olarak etkiler.
Çalışmada gösterildiği üzere progesteron düzeyindeki en ufak bir artış bile iyi kalitede olan bölünme safhasındaki embriyoların implantasyon oranını etkiler. Siklüsün luteal fazı boyunca prematür progesteron artışı endometrial matürasyon gelişimine neden olarak ovaryan stimülasyon oluşturur.
Sormamız gereken sorulardan biri geç folliküler fazdaki yükselmiş progesteron değerlerinin olduğu hastalarda klinisyenlerin nasıl bir yol izleyeceğidir?
Yaptığımız çalışmada yüksek progesteron değerlerine sahip ve %10 GnRH agonist ve %15 GnRH antagonist tedavi uygulanan hastalarda başarılı şekilde gebelik elde edildi. Tek başına bir parametre olarak progesteron ölçümü İVF sonucu açısından güvenilir değildir.
Antagonist protokolünün avantajı, özellikle yüksek cevaplı hastalarda, agonist ile beraber uygulanabilmesi ve böylece OHSS oluşma riskini azaltabilmesidir.
Sonuç olarak hangi protokol uygulanırsa uygulansın, agonist veya antagonist, geç folliküler fazdaki progesteron yükselmesi gebeliğin oluşmasını kötü yönde etkiler.
