ORİJİNAL BAŞLIK: Role of decreased androgens in the ovarian response to stimulation in older women
BAŞLIK: Yaşlı kadınlarda stimulasyona ovaryan yanıtta azalmış androjenlerin rolü
YAZARLAR: David R. Meldrum, R. Jeffrey Chang, Linda C. Guidice, Juan Balasch ve Robert L.
Barbieri
ENSTİTÜ: Reproductive Partners Medical Group, Redondo Beach, California; b Department of Reproductive Medicine, University of California, San Diego, California; c Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of
California, San Francisco, California; d Institut Clinic of Gynecology, Obstetrics and Neonatology, Faculty of Medicine, Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain; and e
Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive
Biology, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
ÖZET: Ovaryan testosteron antral foliküllerin stimülasyona yanıtıyla birlikte artar, ilerleyen yaşla azalır. Etkileri insulin- benzeri büyüme faktörü I (IGF-I) aracılığıyla gelişir ve güçlendirilir.
Aromataz inhibisyonu veya ekzojen luteinizan hormon/human koryonik gonadotropine bağlı olarak dolaşımda artan insulin ve IGF-I, ekzojen testosteron ve artan lokal ovaryan testosteron konsantrasyonları, gonadotropinlere artan ovaryan yanıtla ilişkilidir. Bu faktörler özellikle ileri yaşta-reprodüktif dönemdeki kadınlarda tek başına veya fertilite tedavileriyle birlikte elde edilen oosit sayısının artırılmasıyla ilişkisi bakımından araştırılmalıdır.
TESTOSTERONUN PREANTRAL VE ANTRAL FOLİKÜLLER ÜZERİNE ETKİLERİ
Serum testosteron (T) seviyesi kadın yaşı premenopozal dönemdeki kadınların yaşına ilerledikçe azalır. Bu azalma yaşla ilişkili antral folikül sayısı (AFS) ve antimülleryen hormon (AMH) seviyesindeki azalmaya paralellik gösterir (1-4). 425 siklik menstrüel siklusu olan kadın üzerinde yapılan bir çalışmanın sonuçlarına göre, ovaryan T foliküllerin folikül stimulan hormona (FSH) yanıt verme yeteneğinde rol oynar. Yaşlanmayla birlikte ovaryan yanıtta azalmada ovaryan androjen üretiminde azalmanın da rolü olabilir. (1).
Dickerson ve ark.’ı normal siklik kadınlarda stimulasyon sonrasında folikül sayısının, serbest androjen indeksi ve insülin rezistansıyla korele olduğunu buldular.
Testosteronun foliküler yanıta etkisi FSH reseptör aktivitesini artırarak ve IGF-I’i stimüle ederek olmaktadır. Testosteronla tedavi edilen maymunlarda preantral ve küçük antral foliküllerin 1
büyümesi istatistiksel olarak anlamlı oranda teka tabakasının kalınlığı ve sayısının artışıyla birlikte progresif olarak artar (10). Testosteron aynı zamanda daha erken evredeki foliküllerin de büyümesini uyarır.
İnsan overinde IGF-II primer olarak granuloza hücrelerinden üretilir, oysaki IGF-I teka hücrelerinden eksprese edilir. Overde IGF’nin etkisinin düzenlenmesi komplekstir. FSH granuloza hücrelerinde IGF-II yi, sistemik olarak GH IGF-I’i düzenler. IGF-bağlayıcı proteinler ailesi (IGFBPs) ve folikül içindeki IGFBP proteazlar dominant foliküldeki IGF’nin etkisini ve gonadotropinlerle ovulasyon indüksiyonunda folikül kohortunu maksimize eder. İnfertilite tedavisinde GH’nın gonadotropin tedavisine ilave olarak kullanılmasında etkisini karaciğer aracılığıyla sistemik olarak IGF-I’yi artırarak yaptığına inanılır ve sadece sekonder olarak folikülde oosit maturasyonunu, steroidogenez ve folikül gelişimini artırır (13).
TESTOSTERON VERİLMESİ VE OVER YANITI:
Balash ve ark’nın randomize olmayan, azalmış yanıtlı kadınlarda 5 gün T peçin kullanıldığı çalışmalarında, over yanıtında anlamlı artış gözlenmiştir (18). Takiben kötü yanıt nedeniyle siklüsü iptal edilen 62 kadında yapılan randomize çalışmanın sonuçlarında, T grubunda istatistiksel olarak anlamlı oranda daha az gonadotropin kullanılmasına rağmen, kötü yanıt insidansı daha az bulunmuştur (19).
Diğer yaklaşımda sistemik T daha uzun süre ve daha düşük doz kullanılır. Bu uygulamada T jel kullanılır. Üç haftalık uygulamada T peçe kıyasla daha düşük T seviyeleri görülür. Kim ve ark’nın çalışmasında, daha önceki siklusta 3 veya daha az oosit toplanan 110 kadın randomize olarak, T jel (12.5 mg) verilip ve verilememesine göre 2 gruba ayrıldı. Toplanan oosit sayısı, grade 1 embriyo sayısı, implantasyon oranı tedavi alan grupta anlamlı olarak yüksek izlendi. Klinik gebelik oranları 2 kat fazla idi. Daha uzun T kullanılmasına rağmen sistemik ve lokal yan etkilerde artış gözlenmedi (20).
Maalesef, transkutanöz jel kullanımda ulaşılan T seviyelerinde, kullanılan ürüne göre farklılık görülmektedir.
Yapılan çalışmalar sistemik T’nun overdeki folikülleri büyütme etkisinin, kullanım süresine ve overin maruz kaldığı T düzeyine bağlı olduğunu göstermektedir. Bu etki büyük olasılıkla IGF-I aracıliğıyla gerçekleşir veya kolaylaştırılır.
DHEA VERİLMESİ VE OVER YANITI:
2
Overyan T maruziyetinin artırılması için diğer bir yol da sistemik DHEA verilmesidir.
Gonadotropinle stimüle edilen foliküllerde, foliküler sıvı T’nunun yaklaşık %50’si dolaşımdaki DHEA’dan üretildiği gösterilmiştir (24). DHEA’nın adrenal üretimi 25 yaşından 45 yaşına kadar yaklaşık %50 azalır, yaşa bağlı olarak DHEA’nın azalması, yaşlı infertil kadınlarda dolaşımda ve intraovaryan T’nun azalmasında etkili olabilir.
Bir vaka kontrol çalışmasında, 75 mg DHEA verilmesinin over yanıtında orta derecede artış yaptığı gösterilmiştir. Fakat tedavi grubunun heterojenik olması tedavinin etkisinin gösterilmesini zorlaştırmaktadır. Yapılan tek randomize çalışma da randomizasyon sonrasında her grubun 20’nin altında kalması nedeniyle sonlandırılmıştır. Bu nedenle, kötü yanıtlı hastalarda DHEA tedavisi ile ilgili geniş serili, iyi dizayn edilen çalışmalara ihtiyaç vardır.
AROMATAZ İNHİBİSYONU VE OVER YANITI:
İntraovaryan T’nu artıran diğer bir yol, aromataz inhibisyonu ile T’nun estradiole dönüşümünün bloke edilmesidir.
Özmen ve ark.’nın daha önce siklüsleri iptal edilen veya üç veya daha az oosit toplanan 70 kadında yaptıkları çalışmada, gonadotropin/GnRH antagonist sikluslarına letrozolün eklenmesinin istatistiksel olarak anlamlı oranda kullanılan gonadotropin miktarını ve siklus iptalini azalttığı gösterilmiştir. İstatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte, toplanan oosit sayısı ve klinik gebelik oranları kontrol grubuna kıyasla yüksek bulunmuştur (29).
LH/HCG VE OVER YANITI:
Son olarak, teka hücrelerinde androjen üretimi günlük düşük dozlarda LH veya hCG ile artırılabilir. LH teka hücrelerinde androjen üretiminin esas uyarıcısıdır, bu yanıt insülin ve IGF-I tarafından güçlendirilir (31), artmış bazal LH seviyeleri yüksek IVF başarısı ile koreledir (32).
Durnerin ve ark.’nın çalışmasında; obez olmayan, siklik kadınlarda uzun GnRH agonist protokolünde, ovaryan stimulasyon öncesinde 7 gün 300 IU/gün rekombinant LH verilmesinin, kontrol grubuna kıyasla ufak antral folikül sayısını ve fertilize olan oosit sayısını istatistiksel olarak anlamlı oranda arttırdığı gösterilmiştir (33). Thompson ve ark.’nın çalışmasında, Meldrum, GnRH antagonist kullanımı ile süpresyon sağlanan kadınlarda, tek doz 50-75 IU hCG’nin bioaktif LH/hCG seviyesini bazalin üzerine çıkarttığını göstermiştir (34).
BÜYÜME HORMONU/IGF-I VE OVER YANITI
3
IGF-I FSH ile sinerjik olarak olarak etki eder, granuloza hücrelerinde aromataz aktivitesini indükler. Ayrıca LH ile sinerjik olarak teka hücrelerinde androjen üretimini uyarır (13, 31). Eğer IGF-I preantral foliküllerde T’nun etkisine aracılık eden ya da kolaylaştıran bir mediatörse, ovaryan stimülasyon öncesinde başlanan GH tedavisinin, over yanıtını iyileştirebileceği beklenmelidir. Bu konuda yapılan literatürdeki tek çalışmada, daha önce yüksek doz gonadotropine kötü yanıt veren hastalarda GH stimülasyondan en az 1 hafta önce başlanarak hCG gününe kadar devam edilmiştir. Kontrol grubuna kıyasla, daha az gonadotropin kullanılmış, matür oosit sayısı ve fertilize oosit sayısı istatistiksel olarak anlamlı oranda yüksek bulunmuştur.
Gebelik oranlarının da iki kat fazla bulunduğu bu çalışmanın gücü yeterli değildir (36).
GH’nın azalmış yanıtlı hastalarda kullanımı ile ilgili meta-analizde, doğum oranı üç kat fazla bulunmuştur. Ancak doz rejimleri ve protokollerdeki büyük heterojenite, metod seçiminde karar verilmesi konusunda zorluk yaratmaktadır (40).
TARTIŞMA
Çalışmaların tümü, erken folikül gelişiminde IGF-I’in T’nun etkisine aracılık ettiğini veya kolaylaştırdığını göstermektedir. Ayrıca stimülasyon sırasında GH verilmesine bağlı olarak IGF-I seviyesinde artış sağlanması, oosit ve embriyo kalitesini de iyileştirmektedir. Bazı çalışmalarda azalmış yanıtlı hastalarda T tedavisiyle bildirilen yüksek implantasyon oranları, ovaryan foliküllerin T’na maruziyetinin, T’nun IGF-I’i stimüle etmesiyle açıklanabilir (20, 28).
Testosteronun veya GH’nın sistemik olarak verilmesi gibi daha doğrudan yaklaşımların LH/hCG veya aromataz inhibitörleri gibi androjenleri modüle eden ajanlara kıyasla daha belirgin sonuçlar ürettiği görülmektedir.
Anlaşılacağı üzere, tanımlanan her terapötik manevra kendi etkisini gösterebilmek üzere tek başına çalışılmıştır. Etkiler büyük olasılıkla birlikte artabileceğinden, gelecek çalışmalarda letrozolle birlikte düşük doz hCG veya T peçi takiben T jel ve son folikül matürasyonunda GH eklenmesi gibi kombinasyonların test edilmesi de gereklidir. Ancak bu çalışmaların limitasyonları azalmış yanıtlı hasta gruplarına sınırlı olmasıdır. Çünkü daha önce de tanımlandığı gibi, bu hasta grubunda sistemik IGF-I eksikliği (37), intraovaryan T seviyelerinde azalma, ve FSH reseptör ekspresyonunda azalma (15) görülmektedir. Umulan, bu yazıda da tanımlanan müdahalelerin IVF siklüsüne alınan yaşlı kadınlarda hem stimülasyona yanıtı hem de over ve embriyo kalitelerini iyileştiren yaygın kabul gören yöntemler olarak genişletilmesidir.
4
