BAŞLIK: GONADOTOKSİK TEDAVİ VEYA GONADEKTOMİYE GİDEN HASTALARDA FERTİLİTE KORUMA: KOMİTE GÖRÜŞÜ
ORİJİNAL BAŞLIK: FERTILITY PRESERVATION IN PATIENTS UNDERGOING GONADOTOXIC THERAPY OR GONADECTOMY: A COMMİTTEE OPİNİON Giriş:
Her yıl, ABD’de 45 yaşını geçmemiş 100000’den fazla kişiye kanser teşhisi konulmaktadır. Son 40 yılda, kanser tedavilerindeki, özellikle kemoterapideki yenilikler hayatta kalma hususunda çarpıcı ilerlemelere sebep olmuştur. Kanser terapilerinin yenileme riskleri ve gelişen uzun dönemli hayatta kalma maddeleri göz önüne alındığında, kanser hastaları için yenilenebilir seçenekler konusuna gittikçe artan bir ilgi ortaya çıkmıştır. Aslında hem kanserden kurtulanlar hem de tıbbi topluluklar; hasta danışmanlığı ve fertilite korunması seçeneğinin önemine dikkat çekmektedirler. 2006 yılında, the American Society of Clinical Oncology fertilite korunmasına dair tavsiyesini ilk yayınladığında “eğitimin ve kanser terapisi öncesi bilgilendirilmiş onayın bir parçası olarak; onkologlar üreme çağı boyunca tedavi edilen hastalarda infertilite olasılıklarını işaret etmelilerdir ve muhtemel fertilite koruma seçeneklerini tartışmaya hazır olmalı ya da hastaları üreme sağlığı uzmanlarına yönlendirmelidirler. Bu tip tavsiyelere ilişkin artan farkındalığa rağmen, fertilite koruma servisleri yeterince kullanılmamaktadır. Onkologlar ve üreme sağlığı uzmanları arasındaki geliştirilmiş multidisipliner işbirliği ve ayrıca genişletilmiş ulaşılabilir fertilite koruma servisleri, doğurganlığı tehdit edici tedavilere maruz kalmış hastalara önerilmelidir.
Bu makale, tam fertilite koruma tedavisinin programlanmış gereksinimlerini özetler ve günümüzdeki mümkün strateji ve teknolojilere dayanarak spesifik klinik tavsiyeler sağlar.
FERTİLİTE KORUMA İÇİN PROGRAMLANMIŞ GEREKSİNİMLER Çabuk Ulaşım
Danışman sağlık hizmetleri ya da hastalar için tek, kolaylıkla ayırt edilebilir temas noktası, fertilite koruyucu servislere çabuk erişim sağlanmalıdır.
Disiplinler arası Tıbbi Ekip
Fertiliteyi tehdit eden tedaviye maruz hastalar için bakım disiplinler arası bir ekibi gerektirir. Bu ekip onkologlar, üreme sağlığı endokrinologları, ürologlar ve fertilite koruma tekniklerinde eğitilmiş jinekologlardan oluşmalıdır.
Laboratuvar Gereksinimleri
Fertilite koruma programları, embriyo ve oosit kriopreservasyonunu da içeren tam doğurganlık koruma tekniklerini sağlayabilen deneyimli üreme sağlığı teknolojileriyle ilişkilendirilmelidir. Testis dokusu ve spermin kriopreservasyonu için analog bir altyapı da sağlanmalıdır. Ek olarak; hastaları hızlı olarak kabul eden ve yıl boyunca açık programlar sağlanmalıdır. İdeal olarak, bu programlar ergenlik öncesi hastalara da danışmanlık yapmalıdır ve overyan, testikuler doku kriopreservasyonu gibi prosedürlere de erişim sağlamalıdır.
Rehberler
Ruhsal hastalık uzmanları. Fertilite koruma programları bu konuda eğitilmiş ruhsal hastalık uzmanlarına hastalara rehberlik yapması için erişim sağlamalıdır ve zor karar verme sürecinde hastaları yönlendirmelidir.
Genetik rehberleri. Bazı hastalıkların kalıtsal olduğu göz önüne alınarak, potansiyel riskleri anlatmak ve mümkün genetik testleri açıklamak için genetik rehber bulunmalıdır.
Finansal rehberler. Finansal rehberler, masraflar veya sağlık sigortası bu tedavileri kapsamayan hastalar için sağlanmalıdır. İdeal olarak, mevcut fonlar ve masraflarla alakalı esnek stratejilerle alakalı rehberlik sağlanmalıdır.
Disiplinler arası İşbirliği
Fertilite koruma seçeneklerinin etkili sunumu cerrahi onkologlar, üreme sağlığı endokrinologları ve ürologlar arasında devam eden işbirliği gerektirir. Onkologlar amaçlanan tedavilerin üreme riskini hasta ile tartışmak için ilk sorumluluğa ve daha sonra deneyimli uzmanlarla uygun üreme seçenekleri görüşmek üzere tartışma hakkına sahiptirler. Uygun fertilite koruma teknikleri hakkında ayrıntılı bir açıklama bu alanda deneyimli bir üreme sağlığı endokrinoloğu ya da ürolog tarafından sağlanmalıdır. İdeal olarak, sevkler üreme çağındaki gençler ve bireyler gonadotoksik tedaviler almayı planlayan herkes için yapılmalıdır. Sağlayıcıları arasındaki disiplinler arası iletişim, bireyin kanser prognozu ve fertilite koruma teknikleri dikkate alarak en iyi stratejiyi ve zamanlamayı belirlemek açısından
önemlidir. Gerektiğinde ek rehberlik eğitimli etik uzmanları veya yasal rehberlerden alınabilir.
Tıbbi Hususlar
Fertilite koruma programındaki hastaların rehberliği, fertilite korumanın tüm metotlarının tartışılmasıyla birlikte, alternatifleri de içermelidir. Hastanın o anki durumu göz önüne alınmalıdır, zayıflatıcı kanserli bazı bireyler güvenli bir fertilite koruma prosedüründen geçmek için çok hasta olabilirler. Ek olarak, gelecekteki kanser sonrası potansiyel hamilelik güvenliği ele alınmalıdır. Özellikle pelvik radyoterapi almış ya da almayı planlayan hastalarda, gestasyonel taşıyıcı annelik olasılığı gözden geçirilmelidir. Amerika Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), bulaşıcı hastalık testi üreme dokuları tedavisi olan tüm hastalarda düşünülmelidir. ASRM Uygulama Komitesinin “Gamet ve Embriyo Bağışı İçin Tavsiyeler”
adlı dökümana bakınız. Gamet, embriyo ya da doku için kriopreservasyonu seçen hastalarda, ölüm halinde izlenecek yol ele alınmalı belgelenmelidir. Fertilite korunmasının hassas ve acil doğası gereği, hasta danışmanlığı bir ekip tavsiye edilir. İdeal olarak, zaman izin verirse, hastanın fertilite korumasının seçeneklerini görüşmek için doktor, hemşire ve ruh sağlığı uzmanları ile konuyu tartışması gerekir. Bu, her hastanın psikososyal ve tıbbi ihtiyaçları keşfetmek ve anlamak için daha kapsamlı bir değerlendirmeye izin verir
ŞU ANDA MEVCUT STRATEJİLER
Embriyo Dondurma. Bir erkek partnere sahip ya da donör sperm kullanmaya hazır postpubertal kadın için, embriyo dondurulması başarı olasılığı yüksektir. Kanserli hastalarda saklanmış embriyoların canlı doğum verileri limitli olmasına rağmen, infertil veya donör grubundan gelen veriler danışma amaçlı kullanılır. Örneğin, çözülmüş embriyodan ve 35 yaşını geçmemiş infertil kadınlardan embriyo başına canlı doğum oranları oosit donör döngüleri için %38.7 ve %34.8’dir. Bu oranlar taze embriyo transferininkinden düşüktür ve yaşla birlikte düşmeye devam eder. Ulusal ve klinik başarı oranları hastalara rehberlik için kullanılmalıdır.
Olgun oosit dondurma. Olgun oosit dondurma kararlı bir erkek partner olmadan ve donör sperm kullanmak istemeyen postpubertal kadın için bir doğurganlık korunması stratejisidir. Buna ek olarak, embriyodan ziyade oositi dondurarak saklamak gelecekte bireyin gamet elden çıkarılması hususunda daha fazla kontrol sağlar. Bu işlem, artık deneysel
olmaktan çıkmış olup overleri gonadotropinler ile uyarmayı ve cerrahi olarak olgun oosit almayı içerir. Oositleri dondurma embriyo depolama ve bertaraf hususlarını da önler, ki bu durum bazı hastalar için bir endişe olabilir. Kanser hastalarından gelen oosit dondurma gelen gebelik ve canlı doğum oranları ile ilgili veriler sınırlı ve başarı oranları mevcut olana kadar, diğer nüfustan örneğin genç oosit vericisi yola çıkılarak gerekir danışmanlık sağlanmalıdır.
Son yıllarda, dondurarak saklama ve çözdürme teknikleri rafine edilmiştir, bir kanser tanısı olmayan genç kadınlarda olgun oosit dondurma metodu sürekli artan gebelik oranları ile ilişkilendirilmiştir. Taze ve vitrifiye / warmed oositleri karşılaştıran dört randomize kontrollü çalışma implantasyon ve klinik gebelik oranlarının benzer olduğunu gösterir. Ancak klinik doğurganlık uygulamadaki büyük gözlemsel çalışmalardan gelen sonuçlar; implantasyon ve gebelik oranları dondurulmuş veya taze oosit ile karşılaştırıldığında daha düşük olabileceğini düşündürmektedir. Embriyo dondurulmasında olduğu gibi, oosit dondurma ardından gebelik oranları kadının ilerleyen yaşı ile düşer. Başarı oranları genellenebilir olmayabilir ve klinik özgü başarı oranları hasta danışmanlığında kullanılmalıdır. Over stimülasyon ve olgun oosit elde etmek için oosit toplama süreci, dondurma amaçlı olgun oosit alma sürecine benzerdir.
Embriyo veya matur oosit criopreservasyonu için over stimulasyonu. Embriyo veya matur oosit kriopreservasyonu amacıyla over stimulasyonu gebelik elde etmek için en yaygın kullanılan yöntemdir. Bu prosedür hastanın medikal durumu göz önüne alınarak kontrollü overyan stimülasyon ve oosit toplama şeklinde düzenlenir. Yapılan çalışmalarda gonadotoksik tedavi alan kadınların over rezervlerinin tehlikeye girdiği ve over stimulasyonunun uygun olmadığı gösterilmiştir. Bu tip hastalarda elde edilen başarı oranları da düşüktür.
Overyan stimülasyona cevabının ön görülmesinin zor olması ve ivedi kanser terapisinin başlanması zorunluluğu nedeniyle ikinci bir siklus şansının olmama ihtimali uygun overyen stimülasyon rejimini seçmeyi zorlaştırır. FSH, AMH, antral follikül sayısı over rezervini belirlemede faydalı olabilir. GnRH antagonistlerinin kullanıldığı protokoller diğerlerine göre daha esnektir.
Her ne kadar ideal oosit kriopreservasyonu herhangi bir kanser terapisi uygulanmadan önce uygulanması gerekse de bazı hastaların medikal durumları buna olanak vermez. Bununla birlikte kanser terapisini takiben toplanan oosit ve oluşan embriyoların kalitesini incelemek amacıyla yapılmış herhangi bir insan çalışması yoktur. Kemoterapötik ajanların DNA anomalileri ve oksidatif hasara sebep olduğu bilinmektedir.
Jinekolojik malignitelerde konservatif yaklaşımlar. Servikal, endometrial, overyan veya borderline tümörlerden dolayı cerrahiye gidecek hastalar jinekolojik onkologların yönlendirmesi dahilinde konservatif cerrahi yaklaşımlara aday olabilirler.
Over transpozisyonu. Lokal pelvik radyoterapi gereken hastalarda overlerin pelvik yerleşimleri değiştirilebilir ve maksimal radyasyon maruziyetinde kurtarılabilir.
Araştırma
Aşağıda bahsi geçen yaklaşımların deney aşamasında olduğu dikkate alınmalıdır.
Overyen doku criopreservasyonu: Teorik olarak over dokusunun kriopreservasyonu tek seferde çok sayıda follikülün saklanmasına olanak verir. Bu teknik prepubertal hastalar ve over stimülasyonu amacıyla kanser tedavisi ertelenemeyecek hastalar için geliştirilmiştir.
Overyen doku kriopresservasyonu gonadotoksik tedaviye maruz kalmadan önce laparokopi veya laparotomiyle overyen korteksten parça alınması ve bu parçanın küçük fragmanlara ayrılarak yavaş soğutma veya vitrifikasyon yöntemiyle saklanmasını içerir. Heterotopik transplantasyon ve IVF canlı doğumlarla sonuçlanmasına karşın overyan doku kriopreservasyonuyla elde edilen oositlerin kullanıldığı embriyolardan bildirilmiş bir canlı doğum yoktur. Birçok çalışma overyan doku kriopreservasyonundansa ortotopik transplantasyonun daha başarılı olduğunu öne sürmüştür.
Overyan transplantasyonu takiben düşük follikül performansına ulaşılması nedeniyle 40 yaşını geçmiş kadınlarda overyan doku kriopreservasyonu uygun bir yöntem değildir. 40 yaşın altındaki hastalarda da saklanacak olan over doku miktarının yaşa bağlı follikül reservi göz önüne alınarak belirlenmesi gerekir.
Kanser hastalarında overyan dokunun kriopreservasyonu ve transplantasyonu tümör hücrelerinin tekrar yayılması şüphesi mantıklıdır. Her ne kadar birçok kanser tipi gerçekte hiçbir zaman overe metastaz yapmasa da lösemiler sistemik kabul edilir ve potansiyel risk taşır. Bu ihtimalden dolayı overyan doku kriopreservasyonu over dokusunda kanser hücreleri bulunma ihtimal varsa otolog transplantasyon kontraendikedir.
Bazı çalışmalar intraoperatif overlerden immatur oosit toplanıp invitro maturizasyonunun sağlanmasının da alternatif bir yol olduğunu öne sürmektedir. Ancak bu teknikle de oluşan canlı gebelik bildirilmemiştir.
Sonuçta overyan doku kriopreservasyonunun güvenli ve başarılı bir teknik olarak kabul edilmesi için henüz yeterli bilgi bulunmamaktadır. İyi seçilmiş hastalarda deneysel bir teknik olarak önerilebilir.
Oositleri transvaginal yolla toplanması ve invitro maturizasyonu: Bu teknik estrojen sensitif tümörleri olan ve acil kanser terapisine başlanması gereken hastalarda tercih edilebilir. Bu teknikte postpubertal stimule edilmemiş overlerde transvaginal yolla immatur oositler toplanır ve laboratuar ortamında matur oosit veya embriyo kriopreservasyonuna hazır hale getirilir. Her ne kadar bu tekniğin kullanılmasıyla canlı doğumlar bildirilmişse de etkinlik ve güvenlik açısından yeterli veri bulunmadığından dolayı araştırma aşamasında olduğu kabul edilmektedir.
GnRH analoglarıyla overyan supresyon: Kemoterapi süresince overleri korumak amacıyla GnRH analoglarının kullanılması yöntemi tartışmalıdır. Birçok raporda kemoterapi sonrası bu hastalarda menstruel siklus ve ovulasyonun tekrar sağlandığı bildirilse de fertilite sonuçları yüz güldürücü değildir. FDA GnRH analoglarına fertilite koruma için endikasyon vermediğinden bu ilaçlar ancak “off-label” kullanılabilir.
Özel klinik durumlar Kadın hasta
Meme kanseri: Lumpektomi veya mastektomi yapılan meme kanserli hastaların postoperatif kemoterapiden önce oosit toplanması için genellikle yeterli zamanları olur.
Ancak bu tip hastaların tereddüt yaşadığı nokta, kontrollü overyen stimülasyon sırasındaki yüksek estrojen düzeylerinin memedeki hastalık üzerindeki potansiyel etkisidir. Enjektabl gonatropinler kullanılarak uygulanan kontrollü overyan stimülasyon standart yaklaşım olsa da otörler dolaşan estrojen seviyelerini düşürmek amacıyla aromataz inhibitörlerinin eklenmesini önermektedirler. Kontrollü overyen stimülasyonun potansiyel etkisinden dolayı huzursuz olan hastalara in vitro maturasyon veya overyen doku kriopreservasyonu önerilebilir.
BRCA mutasyonları: BRCA mutasyonu taşıyanlara over kanseri riskini önlemek için bilateral salphingo-ooferektomi önerilebilir. Bu hastalar embriyo veya oosit kriopreservasyonu, aynı zamanda pre-implantasyon genetik tanı adayları olabileceğinden mutlaka genetik bölümüyle konsültasyona geçilmelidir.
Hematolojik maligniteler: Hematolojik bozukluğu olan hastaların genellikle tanı anında fertilite koruyucu yaklaşımların uygulanması için esas tedavilerinin ertelenmesi tolere edemeyecek kadar hastadırlar. Dahası lösemilerde overyan dokunun kriopreservasyonu için hasta uygunsa bile tedavi sonrası ototransplantasyon sırasında malign hücrelerin tekrar vücuda yerleştirilmesi riski vardır. Lenfoma tanılı hastalar fertilite koruyucu yaklaşımlar için daha uygun olsalar da bu konuda yeterli motivasyon bulunmamaktadır. Bu sebeplerden ötürü hematolojik malignitesi olan ve fertilitenin korunmasını isteyen hastalarla indüksiyon kemoterapisi sonrası veya relaps sırasında karşılaşılmaktadır. Bu tip hastalar oosit veya embriyo kriopreservasyonu için oosit stimülasyon adayları olsalar da, kemoterapiye maruziyet sonrası oluşan embriyolarla elde edilen gebelik sonuçları bilinmemektedir.
Çocuklar ve adölesanlar: Çocuklar ve adölesanlar özel dikkat gerektiren grubu oluştururlar. 18 yaş altı postpubertal kızlar, peripubertal premenarş adölesanlar için matur oosit criopreservasyonu amacıyla overyan stimülasyon önerilebilir. Prepubertal kızlarda overyan doku criopreservasyonu fertilite korumada tek seçenektir. Bu hastalar ve ebeveynleriyle çalışmak jinekolojik endokrinolog, psikiyatrist, primer klinisyen ve etik uzmanının içinde bulunduğu bir grup gerektirir.
Erkekler
Ejekule sperm kriopreservasyonu: Sperm kriopreservasyonu erkek hastalara önerilen standart fertilite koruma metodudur. Postpubertal erkek kanser hastalarının çoğunda mastürbasyon sonucu semen elde edilmesi kolay ve başarılıdır. Semen toplanması kemoterapi veya radyoterapiden önce yapılmalıdır. Uygun kriopreservasyon materyalini hazırlamak için ideal olanı 2-3 ejekülasyon örneği almaktır. Ağrı, hipogonadizm, anksiyete, nörolojik problemler gibi sebeplerden dolayı mastürbasyonla semen toplamanın başarılı olmadığı vakalarda fosfodiesteraz 5 inhibitörleri, vibratörle stimulasyon, eletroejekulasyon kullanılabilir.
Cerrahi yolla ekstrakte edilmiş sperm criopreservasyonu: Cerrahi yolla sperm ekstraksiyonu ejekulasyon yapamayan veya canlı spermi olmayan veya ciddi oligozoospermisi olan hastalarda kullanılır. Sperm ekstraksiyonu için birçok teknik kullanılabilir: perkutan epididimal sperm aspirasyonu (PESA), testikuler sperm ekstraksiyonu (TESE), testiküler sperm aspirasyonu (TESA), mikrocerrahi epididimal sperm aspirasyonu (MESA).
Onkolojik tedavi öncesi semen parametrelerinin uygun olup olmadığı değerlendirilmelidir. Kanser, ateş, malnutrisyon gibi birçok faktör hipotalamo-hipofizer aksı bozarak ve germinal epitele zarar vererek negatif etki yapabilir. Testikuler doku ekstraksiyonu azospermisi olan hastalar için uygun bir yöntemdir.
Araştırma
Aşağıda sözü geçen teknikler henüz araştırma aşamasındadır.
Erkekte GnRH analog tedavisi: GnRH analogları kemotrapi süresince hipotalamus-hipofiz- gonadal aksı baskılamak için kullanılabilir.
Prepubertal erkek çocuklarında testikuler dokunun kriopreservasyonu: Bazı araştırmacılar prepubertal erkek çocuklarında germinal epitel kök hücresinin izolasyonu ve kanser tedavisi bittikten sonra hastaya tekrar transplantasyonu alanında çalışmaktadırlar.
Günümüzde bu yöntem tamamen deneyseldir ve insan çalışmalarında ne sonuç verdiği bilinmemektedir.
Özel klinik durumlar:
Erkek hasta
Testis kanseri: Testis kanserinden şüphelenilen erkeklere orşektomi öncesi sperm kriopreservasyonu önerilebilir. Tek testisi veya karşı taraf testisi atrofik olan vakalarda bu yol ekstra önem kazanmaktadır. Azospermi veya ileri derecede bozuk semen analizi olan olgularda literatürde “onco-TESE” adı verilen yöntem kullanılabilir.
Çocuklar ve adölesanlar: çocuklar ve adölesanlar özel dikkat isteyen bir hasta grubunu oluşturur. Puberteye girmiş, sperm üretiminin henüz başında olan bir birey için kanser terapisinin üreme sağlığına etkisi hakkında yaygın şüpheler vardır. Ne yazık ki pediatri ünitelerinde fertilite koruyucu programların olmayışı, olguların kanser terapisine karşı savunmasızlıkları hakkında az bilgi sahibi olunması gibi etmenler bu hastalarda fertilite koruyucu yaklaşımlar engellemektedir. Bu bireyler ve aileleriyle çalışmak fiziksel ve ruhsal gelişime hassas bir dokunuştur.
Özet:
Fertilite koruyucu teknolojiler ileri tekniklerin geliştirilmesiyle hızla ilerlemektedir.
Günümüzde embriyo, oosit, ejekule veya testikuler spermin criopreservasyonu temel kabul
gören modalitelerdir. Over dokusu veya prepubertal testikuler doku criopreservasyonu ve GnRH analoglarının kullanımı hala deney aşamasındadır.
Sonuç:
Fertilite koruyucu programlar hastalara temelde 2 noktayı sağlamalıdır: onkologlar, üreme sağlığı endokrinologları, ürologlar, üreme sağlığı cerrahları, psikiyatristler ve genetikçileri içeren multi-disipliner tıbbi ekiple etkin işbirliği ve fertilite koruyucu teknikleri tamamlayacak deneyimli ART programı.
