ORİJİNAL BAŞLIK: Corifollitropin alfa followed by rFSH in a GnRH antagonist protocol for
poor ovarian responder patients:
an observational pilot study
BAŞLIK: Kötü ovaryan yanıtlı hastalarda GnRH antagonist protokolünde corifollitropin alfayı takiben rFSH kullanımı: gözlemsel pilot çalışma
YAZARLAR ve ENSTİTÜ: Nikolaos P. Polyzos, Michel De Vos, Peter Humaidan, Dominic Stop, Carolina Ortega-Hrepich, Paul Devroey, ve Herman Tournaye
a Center for Reproductive Medicine, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium; and
b Fertility Clinic, Department D, Odense University Hospital, Odense, Denmark
ÖZET: BU makalede kötü ovaryan yanıtlı kadınların GnRH antagonist protokolünde corifollitropin alfa tedavisinden yarar görebileceği araştırılmıştır. Corifollitropin alfayı (150 µg) takiben 300 IU verilen GnRH antagonist protokolünü takiben endokrinolojik profil ve devam eden gebelik oranları değerlendirilmiştir. Sonuç olarak Bolonya kriterine göre tanımlanan kötü ovaryan yanıtlı hastalarda corifollitropin alfa kullanılarak uygulanan GnRH antagonist protokolünde düşük gebelik oranları izlenmiştir. Bu sonuçlar kısa agonist protokolle konvansiyonel stimülasyon sonuçlarına benzerdir.
GİRİŞ
Kötü ovaryan yanıtlı kadınlarda over yanıtının artırılması ve kabul edilebilen gebelik oranlarına ulaşılması amacıyla farklı tedavi rejimlerinin test edildiği 40’ın üzerinde çalışma basılmıştır (1).
Fakat, bu hastaların yönetimiyle ilgili gelişen literatüre rağmen, mevcut tedavi modalitelerinin hiçbiri standart bir uygulama olarak kabul görmemiştir. Bu grup hastada tek bir tanımın olmaması önemli bir sorundur. ESHRE konsensus grubunun yakın zamanda geliştirdiği yeni tanımlama gelecek çalışmalarda daha uniform bir hasta grubunun kullanılmasına yardımcı olabilir (2). Çok yakın bir zamanda kontrollü ovaryan stimülasyon için yeni bir terapötik bir molekül sunulmuştur. Corifollitropin alfanın majör avantajının uzun yarılanma ömrü (68 saat) olmasına rağmen (5), bu molekül, bir hafta süresince multifoliküler gelişimi indükleyerek devam ettirebilir (6). Corifollitropin alfa maksimum konsantrasyonuna (Cmax) enjeksiyondan 25-45 saat sonra ulaşır (7), bu süre rFSH ile kıyaslandığında anlamlı olarak kısadır, rFSH’da maksimum serum konsantrasyonuna stimülasyonun 5. gününden sonra ulaşılır (5). Corifollitropin alfanın farklı farmakokinetik profili dikkate alındığında, kötü ovaryan yanıtlı hastalarda kısa zamanda pik FSH konsantrasyonuna ulaşılmasının yarar sağlayıp sağlayamayacağı anahtar sorudur.
1
Serum FSH konsantrasyonunda hızlı yükselişin küçük antral foliküllerin yüksek FSH’ya maruz kalmasını sağlayacağı; erken foliküler fazda sabit yüksek FSH’nın sadece folikül seçilmesini değil aynı zamanda sürekli büyümesini de sağlayacağı hipotezinin esas alındığı bu çalışmada, azalmış over yanıtı olan kadınlarda corifollitropin alfanın uygun bir seçenek olabileceği araştırıldı.
METOD
Seçilme kriterleri
Kötü ovaryan yanıtlı hastalar Bolonya kriterlerine göre seçildi (2). Seçilen kadınların aşağıdaki 3 kriterden 2’sini sağlaması gerekliydi: 1) ileri maternal yaş (≥40 yıl) veya kötü over yanıtı için diğer risk faktörlerinden herhangi biri; 2) kötü ovaryan yanıt (konvansiyonel stimülasyon protokolünde
≤3 oosit); 3) anormal ovaryan rezerv testi (antral folikül sayısı (AFS) <7 veya antimülleryen hormon (AMH) <1.1 ng/ml).
Tedavi protokolü
Hasta dosyaları retrospektif olarak değerlendirilerek hormon profilleri, stimülasyona yanıtları ve reprodüktif sonuçları kaydedildi.
Stimülasyonda siklüsün 2. günü tek doz 150 µg corifollitropin alfa verildi. Beş gün sonra (siklüsün 7. veya stimülasyonun 5.günü) 0.25 mg/gün GnRH antagonist başlandı ve oosit toplama gününe kadar devam edildi. Siklüsün 9. veya tedavinin 7. gününde 300 IU/gün rFSH başlandı ve oosit toplama işleminden bir gün öncesine kadar devam edildi. Ultrasonografide 17 mm. üzerinde iki veya üç folikül ölçüldüğünde, son oosit matürasyonunun sağlanması için 10000 IU hCG verildi.
Oositler 36 saat sonra toplandı, takiben intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu işlemi yapıldı. Tüm embriyolar 3. günde transfer edildi.
Tek folikül geliştiğinde intrauterin inseminasyon yapılırken, folikül gelişmemesi durumunda siklüs iptal edildi.
Kısa GnRH agonist protokolü ile tedavi edilen karşılaştırma kohortu
Bolonya kriterlerini sağlayan ve kısa GnRH agonist protokol ile tedavi edilen 64 hastada hMG’nin başlangıç dozu 300-450 IU/gün idi. Kliniğimizde kötü ovaryan yanıtlı hastalarda en sık kullanılan bu protokolde GnRH agonisti menstrüel siklüsün 1. gününde başlandı, siklüsün 2. gününde cilaltı hMG enjeksiyonları başlandı.
SONUÇLAR Hasta özellikleri
2
Corifollitropin alfa verilen 45 hastanın 43’ü aranan özellikleri taşıyordu; karşılaştırma grubunda 64 hasta vardı.
Corifollitropin alfa ile tedavi
Endokrin profil. Foliküler faz süresince ortalama E2 seviyesi oosit toplama gününe kadar artan bir patern gösterdi. hCG gününde ortalama E2 seviyesi 825 ng/L idi.
FSH değerleri stimülasyonun ilk 5 gününde belirgin artış gösterdi, GnRH antagonist verildiği gün ortalama değer 35 IU/L idi. Stimülasyonun 7. gününde FSH seviyelerinde ufak bir düşüş olmakla birlikte, ortalama değer 23 IU/L idi ve geç foliküler faz süresince ve ovulasyonun tetiklenmesine kadar 20 IU üzerinde kaldı.
Ovaryan yanıt ve embriyo transferi. Ondört hastada (%32.6) foliküler gelişimin olmaması veya monofoliküler gelişim olması sebebiyle siklüs iptal edildi. Yirmiyedi hastada (%62.8) tek oosit toplandı. Ortalama stimülasyon günü 10.78±2.4 idi. Corifollitropin alfa verilmesini takiben ortalama rFSH dozu 1133±722 idi.
Kümülatif transfer oranı %53.5 ve ortalama tranfer edilen embriyo sayısı 1.74±0.81 idi. Dört hastada bir veya daha fazla embriyo donduruldu.
Reprodüktif sonuçlar. Pozitif serum hCG oranları siklüs başına %11.7, oosit toplama işlemi başına %18.5 ve embriyo transferi başına %21.7 idi.
Corifollitropin alfa ilişkili yan etki bildirilmedi.
Kısa GnRH agonist protokolü ile tedavi edilen kohortun karşılaştırılması
Kontrol grubunda siklüs iptali oranları, oosit toplama oranları ve embriyo transfer oranları corifollitropin alfa grubu ile benzerdi, sırasıyla (%70 vs. %63; p=.42) (%28 vs. %33; p=.62) (%53 vs. %54; p=.97). Devam eden gebelik oranları iki grupta da düşüktü, kontrol grubunda 4 hastada (%6.3), corifollitropin alfa grubunda 3 hastada (%7) izlendi (p=.74).
TARTIŞMA
Bu çalışma kötü ovaryan yanıtlı kadınların Bolonya kriterlerine göre seçildiği corifollitropin alfanın etkisinin karşılaştırıldığı ilk çalışmadır. Sonuçlarımıza göre corifollitropin alfa hormonal yanıtı indüklese bile, bu grup hastada siklüs iptal oranları hala yüksektir ve kümülatif transfer oranları ve devam eden gebelik oranları düşüktür.
Corifollitropin alfanın normal ovaryan yanıtlı hastalarda etkisinin yüksek olduğu gösterilmiştir, rFSH ile kıyaslandığında toplanan oosit sayısı daha fazla bulunmuştur, gebelik oranları ise benzerdir (10). Fakat esas soru, kötü over yanıtlı hastaların yeni ESHRE sınıflamasına göre 3
seçildiği hastalarda performansın nasıl olduğudur? Kendi merkezimizde Bolonya kriterlerine göre kötü ovaryan yanıtlı hastalarda doğal IVF siklüslerinde beş ardışık siklüs sonrasında kümülatif gebelik oranları hasta başına %7.4’tür (11). Bu sonuçlar dikkate alındığında corifollitropin alfanın tek siklüsünde devam eden gebelik oranları beş ardışık doğal siklüsle benzer görünmektedir.
Bu çalışma iki ayrı doğrultuda araştırma yapılmasına işaret etmektedir. Birincisi, corifollitropin alfanın kötü ovaryan yanıtlı hastalarda GnRH antagonist siklüslarında etkisi orta derecede olmasına rağmen, hipotetik olarak GnRH agonist siklüslarında daha iyi bir performans elde edilebilir. Çünkü kötü ovaryan yanıtlı hastalarda daha önce yapılan çalışmalarda uzun GnRH agonist protokolü kullanılmış ve GnRH antagonist siklüslarına kıyasla daha iyi yanıt ve daha yüksek gebelik oranları elde edilmiştir (12), normal yanıtlı hastalarda corifollitropin alfa ile GnRH agonist siklüslarında daha fazla sayıda oosit toplanmıştır (13). Bundan dolayı corifollitropin alfanın kötü ovaryan yanıtlı hastalarda GnRH agonist protokolde etkisinin araştırılması gereklidir.
Daha önce sunulan bir çalışmada rFSH’ya hMG eklenmesinin embriyo kalitesini iyileştirdiği ve gebelik oranlarını artırdığı sunulmuştur (15). Bu nedenle, GnRH antagonist siklüslerinde corifollitropin alfayı takiben 9. günden sonra hMG eklenmesinin daha yüksek gebelik sonuçlarını sağlayıp sağlamadığının araştırılması gereklidir.
Araştırma yapılması gereken ikinci konu, Bolonya kriterlerine sahip hastaların reprodüktif performanslarıdır. Bu şekilde bu hasta grubunun kontrollü ovaryan stimülasyon yerine oosit donasyonundan yarar görebileceği konusu da aydınlık kazanabilir.
Sonuç olarak, sunulan çalışma kötü ovaryan yanıtlı hastalarda corifollitropin alfanın etkilerinin değerlendirildiği ilk çalışmadır ve aynı zamanda Bolonya kriterlerine göre tanımlanan kötü yanıtlı hastalarda ovaryan stimülasyon protokolünün etkisini test eden ilk çalışmadır.
Corifollitropin alfa GnRH antagonist protokolünde gebelik oranlarını anlamlı olarak artırmamaktadır, fakat bu grup hastada kısa GnRH agonist protokolünde de sonuçlar kötüdür.
Bolonya kriterlerine göre kötü ovaryan yanıtlı hastaların reprodüktif potansiyellerinin saptanması ve GnRH agonist protokollerinde corifollitropin alfanın etkisinin araştırılması için gelecek çalışmalara ihtiyaç vardır.
4
