ORİJİNAL BAŞLIK: GnRH agonist triggering: recent developments
BAŞLIK: GnRH agonist tetiklemesi: son gelişmeler
YAZARLAR ve ENSTİTÜ: Sharar Kol ve Peter Humaidan. Department of Obstetrics and Gynecology, The IVF Unit, Rambam Medical Center, Haifa, Israel bThe Fertility Clinic, Odense University Hospital, Department D, Odense, Denmark
Özet
Son oosit maturasyonunu tetiklemek üzere son yıllarda HCG yerine GnRH agonistinin (GnRHa) bolus kullanımı konsepti geliştirilmiştir. Bu varsayım bu alandaki son gelişmelerle kuvvetlenmiştir. GnRHa tetiklemesi çeşitli önemli avantajlar sunar: bunlar hemen tama yakın OHSS’nin önlenmesi, LH yükselmesine ek olarak FSH yükselişinin sağlaması ve son olarak stimulasyona over cevabı baz alınarak luteal faz desteğinin kişiselleştirilebilmesidir. Otomatik HCG tetiklemesi yerine GnRHa tetiklemesinin kullanılması hastalarımız için ihtiyaçlar, güvenlik ve konfor için teşvik edilmelidir.
Giriş
GnRH antagonist protokolde, son oosit maturasyonunu OHSS’yi önlemek üzere GnRHa ile uygulama fikri üzerine yoğunlaşan bir grup, 2009 yılında bir derleme ile sonuçlanan “The Copenhagen GnRH agonist Triggering Workshop Group” isimli grubu kurmuştur (Humaidan ve ark. 2011). Takiben yapılan çalışmaların temel amacı, GnRHa tetiklemesinde standart luteal faz desteğine rağmen izlenebilen luteal faz yetmezliğini çözebilmekti. Bu çalışma bu konudaki son literatürü sunmaktadır.
Fizyoloji
HCG’nin LH’ya benzerliği, uzun yarı ömrü, üretim kolaylığı IVF tedavisinde son maturasyon için HCG’yi mükemmel bir molekül yapmaktadır. Siklus ortası FSH ve LH artışının aksine HCG’nin LH benzeri etkisi birkaç gün sürer ve çoklu korpora lutea oluşumu, sonuçta yüksek serum progesteron ve estradiol seviyelerine neden olur. Böylece endojen LH salınımı azalır (Fauser ve Devroey, 2003). Başarılı implantasyon için LH’nın luteal etkilerinin (VEGF, FGF2 ve sitokin artışı) tamamı ekzojen HCG ile sağlanır (Humaidan ve ark. 2012).
GnRH antagonist protokolde GnRHa kullanımı flare-up etki ile endojen gonadotropin salınımını sağlar. Ancak doğal siklusta üç fazlı ve 48 saat süren LH salınımının aksine, GnRHa ile oluşan salınım iki fazlıdır ve ortalama 24 – 36 saat sürer. GnRHa tetiklemesinde ortamdaki
1
erken luteal faz boyunca düşük LH konsantrasyonu, reprodüktif sonuçların korunması için standart luteal faz desteğinin modifikasyonunu gerektirir (Humaidan ve ark. 2009, 2010).
Tetikleme için gereken rekombinant LH dozunun yüksekliği nedeni ile günümüzde siklus ortası gonadotropin salınımını tam olarak taklit eden bir preparat bulunmamaktadır.
İkili Tetikleme
Bu konseptte erken luteal faz yetmezliğini engellemek için GnRHa tetiklemesine ek olarak küçük bolus HCG ve takiben standart luteal faz desteği verilir (Shapiro ve ark. 2008).
Modifiye luteal faz desteği (HCG’li GnRHa tetiklemesinde)
Bu yaklaşımın arkasındaki temel ovulasyon tetiklemesi ile luteal desteği ayırmaktır. GnRHa endojen FSH ve LH salınımını sağlarken, oosit aspirasyonu sonrası düşük doz(lar)da HCG ile erken luteal LH etkisi sağlanır. Yapılan çalışmalar düşük doz luteal HCG’nin GnRHa tetiklemesi sikluslarında reprodüktif sonuçları normalleştirdiğini göstermektedir.
Modifiye luteal faz desteği (HCG’li GnRHa tetiklemesinde): Yoğun luteal esradiol ve progesteron
İlk kez Babayof ve ark.’ı tarafından ilk kez yayınlanan OHSS riskinin yüksek olduğu hastalarda GnRHa tetiklemesini takiben yoğun estradiol ve progesteron desteğinin reprodüktif sonuçları kötü iken, sonraki çalışmalarda OHSS’nin önlendiği ve iyi gebelik sonuçları elde edildiği belirtilmiştir (Babayof ve ark. 2006, Engman ve ark. 2008). Griffin ve ark.’ı tarafından yapılan son yayına göre, tetikleme günü estradiol seviyesine göre hastalar iki gruba ayrılmalıdır: E2 >
4000 pg/mL ise, daha önceki yayınlardaki gibi sadece estradiol ve progesteronla yoğun luteal faz desteği verilmekte; E2 <4000 pg/mL ise, yoğun luteal faz desteğine ek olarak ikili tetikleme (GnRHa+1000 IU HCG) uygulaması önerilmektedir (Griffin ve ark. 2012, Engman ve ark.
2008).
OHSS
OHSS halen ovaryan stimulasyonun majör komplikasyonlarından biridir. Sıklığı ülkeler arası farklılıklar göstermektedir (İngiltere %1.3, Rusya %1.8, Almanya ve İspanya %0.3). OHSS lethal olabilir. İngiliz kaynaklı “Confidental Enquiry into Maternal and Child Health” verilerine göre 2003-2005 yılları arası 4 OHSS nedenli ölüm bildirmiştir; bunun anlamı her 100 000 IVF siklusu başına 3 OHSS nedenli ölümdür.
2
OHSS ve GnRHa Tetiklemesi
GnRHa tetiklemesinin ana faydası OHSS’nin eliminasyonudur. Bu fenomenin arkasındaki mekanizma bolus GnRHa ile oluşan luteolizin, endojen LH’da HCG’ye kıyasla daha kısa ömürlü oluşudur.
Şimdiye kadar İngilizce literatürde GnRHa tetiklemesi sonrası oluşan tek ciddi erken başlangıçlı OHSS bildirilmiştir (Griesinger ve ark. 2011).
Cochrane Derlemeleri ve GnRHa Tetiklemesi
Son Cochrane derlemesinde, IVF siklüslerinde, son oosit maturasyonu için GnRHa ve HCG karşılaştırıldığında, GnRHa’nın istatistiksel olarak anlamlı ornda azalmış canlı doğum oranları nedeni ile rutin kullanımı önerilmemektedir (Youssef ve ark. 2010). Fakat bu derlemenin yapılan ilk çalışmaları içermesi sebebiyle erken bir yorumdur, yeni yapılan çalışmalarda uygulanan yoğun luteal faz desteği ile gebelik sonuçlarının benzer olduğu ve OHSS oranının da düşük olduğu bilinmelidir.
Prediktif Faktörler, OHSS riskli hasta yönetimi
En önemli primer risk faktörleri: Yüksek AMH seviyesi, yüksek AF sayısı, PKOS, izole PKOS özellikleri ile OHSS hikayesi. En önemli sekonder risk faktörleri: Tetikleme günü >11mm foliküllerin sayısı. Eşik değer olarak > 11mm folikül sayısı >14 ise şiddetli OHSS riski % 87 olarak bildirilmiştir (Papanikolaou, 2006). GnRHa tetiklemesinde bu durumlar için bazı klinik seçenekler:
Reprodüktif sonucu güvenceye almak için taze transfer ve düşük doz HCG supplementasyonu desteği. Bu uygulamada eğer 25’in üzerinde folikül varsa tüm embriyoları dondurma veya estradiol ve progesteronla yoğun luteal faz desteği önerilmektedir.
Taze transfer ve yoğun luteal destek. Estradiol tetikleme gününde <4000 pg/ml ise, HCG 1000 IU ve GnRHa kombinasyonuyla ikili tetikleme ve takiben estradiol ve progesteronla yoğun luteal faz desteği önerilmektedir (Engman ve ark. 2008, Benadiva ve ark. 2012, Griffin ve ark. 2012, Inbar ve ark. 2012).
Tüm embriyoları dondurma
GnRHa tetiklemesi: yararları
3
GnRHa tetiklemesi oosit donasyonunda HCG tetiklemesiyle kıyaslandığında daha avantajlıdır.
OHSS riskini ortadan kaldırmakta, luteal ovaryan volümü azaltarak abdominal distansiyonu ve ağrıyı azaltmakta, çekilme kanamasına kadar olan süreyi azaltmaktadır (Cerillo ve ark. 2009, Hernandez ve ark. 2009). GnRHa tetiklemesi tekrarlayan IVF başarısızlığında, boş folikül sendromunda ve tekrarlayan immatür oosit alınan hastalarda son oosit matürasyonunda LH’ya ek olarak FSH yükselmesine de ihtiyacı olan hastalarda da düşünülmelidir (Kol ve Humaidan 2010).
Sonuç
Son oosit maturasyonunda GnRHa tetiklemesi güvenli ve hasta dostu bir uygulamadır, HCG tetiklemesinin üzerinde çok sayıda fizyolojik avantaja sahiptir. GnRHa tetiklemesi sonrasında, en uygun luteal faz desteği konusunun hala araştırılıyor olmasına rağmen, otomatik olarak HCG tetiklemesi konseptinin de neden yapıldığının sorgulanması zamanı gelmiştir.
4
