BAŞLIK: KONTROLLÜ OVER HİPERSTİMÜLASYON ERKEN GEBELİK SIRASINDA YÜKSEK PROGESTERON VE ÖSTRADİOL SEVİYELERİNE YOL AÇAR
ORİJİNAL BAŞLIK: CONTROLLED OVARİAN HYPERSTİMULATİON LEADS TO HİGH PROGESTERONE AND ESTRADİOL LEVELS DURİNG EARLY PREGNANCY
YAZARLAR: Ilkka Y. Jarvela, Sari Pelkonen, Outi Uimari, Kaarin Makikallio, Katri Puukka, Aimo Ruokonen, AydinTekay, and Hannu Martikainen
ENSTİTÜ: Department of Obstetrics and Gynaecology, Oulu University Hospital, PO Box 5000, 90014 Oulu, Finland 2Department of Clinical Chemistry, Oulu University Hospital, PO Box 5000, 90014 Oulu, Finland
ÖZET: Bu çalışma spontan gebelikler, dondurulmuş-çözülmüş embrio transferi (DÇET) sonrası oluşan gebelikler kontrollü ovarian hiperstimülasyon + embriyo transferi (KOH + ET) sonrası oluşan gebeliklerde 5-8. Haftalar arasında ve 8-11 haftalar arasında bakılan progesteron ve E2 seviyelerini kıyaslamakta ve bunun gebelik sonuçları üzerine olan etkilerini göstermeye çalışmaktadır. KOH + ET yapılan 39 gebe ile spontan siklus ile gebe kalan 41 gebe ve DÇET sonrası gebelik sağlanan 30 gebe karşılaştırılmıştır. Ayrıca bu gebelerin over volümleri ve kan akımları kıyaslanmıştır. Çalışma ile KOH sonrası gebeliklerin luteal aktviteyi belirgin olarak gebeliğin 8. haftasından 11. haftasına kadar artırdığı sonucuna varılmıştır. KOH sonrası erken gebelik sırasında anne steroid profilinin fizyolojik olmayacak şekilde yüksek olduğu görülmüştür. DÇET sonrası gebelikler, olağan adet siklusları ve spontan gebeliklerle açıkca benzerlikler göstermektedir.
GİRİŞ
IVF ve spontan tekil gebelik sonuçları karşılaştırıldığı zaman, İVF ile birkaç perinatal komplikasyon riskinde artış olduğu görülmüştür. Erken doğum (37 haftadan önce) ve IUGR bunlardan ikisidir. Bu risk artışı özellikle taze embriyo transferi ve kontrollü ovarian hiperstimülasyonu takiben gerçekleşen gebeliklerde görülmektedir. Dondurulmuş-çözülmüş embrio transferi (DÇET) sonrası oluşan gebelikler KOH + ET (Kontrollü ovarian hiperstimülasyon + embriyo transferi) sonrası oluşan gebeliklerden daha düşük risk içermektedir. Ayrıca birkaç çalışma karşılaştırıldığında DÇET gebelikleriyle spontan gebelikler karşılaştırılıdığında düşük doğum ağırlığı ve erken doğum oranları arasında fark saptanmamıştır. Gebeliği etkileyen olası bu faktörlerden birisi suboptimal endometrial gelişim ve uterusun suprafizyolojik dozlardaki hormonal maruziyetidir. Bu faktörler sonuç olarak obstetrik yan etkilere neden olmaktadır.
Trofoblastik ilerleme ve primer, sekonder ve tersiyer villus gelişimi gebeliğin birinci üç ayında olmaktadır. Çalışmanın ana amacı üç farklı gebelik grubunda birinci trimester sırasında hormon profillerini karşılaştırmaktır; spontan gebelikler, KOH ve KOH + ET’ni takip eden gebelikler ve DÇET sonrası gebelikleri içermektedir. Her bir gruptaki hormon profili korpus luteum aktivitesi ile ilişkilidir ve sonuç olarak hormon seviyeleri obstetrik sonuçlarla ilişkilidir.
METOD
Bu çalışma Finlandiya Oulu üniversitesi hastanesi etik kurul komitesi tarafından onaylanmış, insan sağlığı konulu Helsinki medikal araştırma beyanına göre gerçekleştirilmiştir.
Katılımcılardan yazılı onam alınarak çalışma dahil edildiler. Çalışmaya katılan bütün kadınlar Kafkas kökenlidir. KOH + ET yapılan 39 gebe ile spontan siklus ile gebe kalan 41 gebe ve DÇET sonrası gebelik sağlanan 30 gebe karşılaştırılmıştır.
Kontrol grubu spontan gebe kalan 41 olgudan meydana getirilmiştir. KOH ve KOH + ET grubu (KOH+ET n=39 ) Finlandiya Oulu Üniversitesi Hastanesi Üreme Ünitesi’nden toplanmıştır. KOH için uzun agonist GnRH protokolü uygulanmıştır. Bu FSH uyarımndan 34- 36 sonra hcg (5000-10.000 IU) enjeksiyonu yapılmıştır. Embriyo transfer gününden itibaren vajinal progesteron LH desteği için KOH+ET ve DÇET gruplarının her ikisi için de başlandı 2 hafta kullanıldı.
Çalışmaya dahil edilen 4-8 hafta arasındaki gebeler 11.haftaya kadar haftalık takip edildiler.
Erken gebelik haftalarında hormon düzeyleri tespiti için kan örneklemesi, over volümü ve vaskülaritesini değerlendirmek için de ultrason muayenesi yapıldı. Doğumda, gebelik yaşı, doğum ağırlığı ve cinsiyet kaydedildi. Doğumda gestasyonel yaş ve cinsiyete göre doğum ağırlığı Z-skorları kullanılarak hesaplandı. Tüm ultrason muayeneleri tek bir operatör tarafından yapıldı.
SONUÇ
Erken Gebelikte Progesteron
DÇET ve spontan gebelik grubu ile karşılaştırıldığında 5.haftada progesteron salıgısı KOH + ET grubunda en yüksekti (Sırasıyla 74, 48–96 nmol/l ile 63, 52–80 nmol/l ve 312, 183–480 nmol/l; P , 0.001) ve bu yükseklik 11.haftada da devam etmekteydi (Sırasıyla 101, 78–120 nmol/l ve 115, 80–139 nmol/l ile 189, 124– 260 nmol/l; P , 0.001).
Erken Gebelikte E2
Beşinci gebelik haftasında KOH + ET yapılan grupta E2 düzeyi DÇET ve spontan gebelik grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulundu (Sırasıyla; median, IQR: 4.1, 2.2–6.6 nmol/l ve 1.1, 0.7–1.6 nmol/l ve 0.7, 0.6–0.9 nmol/l; P 0.001).
Over Volümü ve Kanlanma
Overler spontan gebelik grubu ve DÇET gruplarında, KOH + ET grubuna göre anlamlı şekilde her zaman daha küçüktü (P<0.001). Bununla birlikte takipte her grupta overler anlamlı şekilde küçülmekteydi (P<0.001). Ortalama over hacmi 5-8 haftalarda KOH + ET grubunda 1309 ml (861–3280) iken spontan gebeler grubunda 246 ml (180– 306) ve DÇET grubunda 250 ml (218–319) idi. Her iki grupta da KOH + ET grubu ile karşılaştırıldığında anlmalı olarak over volümü daha düşüktü (P<0.001). Over hacimleri 11. haftada KOH + ET grubunda spontan gebelik grubunda ve DÇET grubuna kıyaslar anlamlı olarak yüksek kalmıştır.
Over yapısı içindeki korpus luteum dokusunu besleyen kan akımı desteği her zaman KOH + ET grubunda daha yüksektir (P<0.001). Ancak spontan gebelik grubu ve DÇET grupları arasında hiçbir fark yoktu. 5-8 haftalar arasında vaskülarizasyon volümü KOH + ET grubunda 195ml (119-395) , spontan gebelik grubunda 36 ml (22-53) ve DÇET grubunda ise 37 ml (27- 56) idi. Her iki grubta KOH + ET grubuna kıyasla kan akımı volümü anlamlı olarak daha düşüktü (p<0.001). 8-11 haftalar arasında ise KOH + ET grubunda 133ml (105-182) , spontan gebelik grubunda 21ml (12-46) ve DÇET grubunda ise 38ml (22-44)idi. Her iki grubta KOH + ET grubuna kıyasla kan akımı volümü anlamlı olarak daha düşüktü (p<0.001).
Gebelik Sonuçları
Fetal doğum ağırlığı etkileyen bağımsız faktörler değerlendirmek için, çoklu lineer regresyon analizi kullanıldı. Sonuçlar Tablo 1 ve 2 de gösterildiği gibidir.
Tablo 1: Doğum ağırlığı etkileyen faktörlerin multivaryant analizi. 5-8 haftalar arasındaki progesteron sekresyonu ile korelasyonunun analizi.
Tablo 2: Doğum ağırlığı etkileyen faktörlerin multivaryant analizi. 5-8 haftalar arasındaki E2 sekresyonu ile korelasyonunun analizi.
TARTIŞMA
Çalışmada KOH+ET gebeliklerinde gebeliğin 11. haftasına doğru luteal aktivitenin arttığı görülmüştür. DÇET ve spontan gebeliklerde ise birbirine benzer düzeyde kaldığı izlenmiştir.
Spontan gebeliklerde trofoblastik doku tarafından bhcg salgılanarak korpus luteumun idamesi sağlanır. Korpus luteum tofoblastik invazyon uygun plasental gelişim için uygun sterodi sentezini sağlar. Gebeliğin 7-8 haftalarında plasental trofoblastik doku gebeliğin idamesi için gerekli olan steroidlerin sentezi için yeterli olgunluğa erişmiştir. Korpus luteumun bu haftadan sonra daha uzun persiste etmesi önemli değildir.
Diğer luteal steroidler progesteron kadar gerekli değildir. Progesteron endometrial desudializasyon sağlar, düz kas kasılmasını önler, prostoglandin oluşumunu önler, T lenfosit süpresyonu yaparak doku reddini azaltır. 1.trimesterde korpus luteum uzaklaştırılırsa gebelik progesteron desteği sayesinde devam ettirilir.
Korpus luteum aynı zamanda diğer steroidleri de üretebilir (mesela 17-hidoksiprogesteron, androstenedion, E2. bunların hiç biri progesteron kadar gerekli değildir). Bunlar arasında klinik olarak en önemli olan E2 dir. Gebeliğin birinci trimesterinde sürekli olarak E2 salınımında bir atış vardır. İlk zamanlarda salınımdan korpus luteum sorumludur. Ancak 1.trimesterin sonlarına doğru ana kaynak plasentadır.
Progesteron: Güncel çalışmalarda DÇET sonrası gebelikler ve spontan gebelikler arasında progesteron seviyeleri açısından benzerlikler olduğu görülmektedir. Bu gebeliklerin her ikisinden de sadece tek bir korpus luteum kaynağı progesteron sekresyonundan sorumludurvardı. Aksine COH+ET gebe grubunda progesteron seviyesi daha yüksektir. KOH gebeliklerinde bhcg aktifleştirmesiyle birkaç adet korpus luteum oluşmaktadır 1.haftan itibaren seviyeler spontan ve DÇET gebeliklerinden daha yüksek seyretmektedir. Ayrıca gebeliğin birinci trimesteri sırasında luteaplasental geçişi gösteren nonspesifik bir progesteron artışı KOH + ET gebeliklerinde gözlenebilmektedir.
Bildiğimiz kadarıyla bu çalışma DÇET gebeliklerinde progesteron salınımını değerlendirmek için yapılan ilk çalışmadır. Sadece 2 çalışma klomifen sitrat-hmg veya buserelin-hmg kombinasyonlarıyla sitümile edilen KOH+ET gebelikleriyle spontan gebelikler arasındaki progesteron salınımlarını kıyaslamıştır.
KOH'u takiben progesteron, luteal aktivitenin işareti olarak düşünülebilir. Biz burada erken gebelik döneminde progesteron seviyeleri ile diğer bazı parametreleri değerlendirmek istedik.
Progesteron seviyeleri ile sağlam kalan oosit sayısı arasında bağlantı yoktur. Gebeliğin birinci trimesterinde luteal aktivite ve over aşırı uyarılması sağlam kalan oosit sayısı arasında belirteç olarak düşünülemez. Bu çalışmada overin büyüklüğü, over içi kanlanması ve progesteron seviyeleri arasında güçlü bağlantılar olduğu görülmüştür.Özellikle gebeliğin 5-8. haftalarında henüz luteoplasental geçiş yerleşmemişken ve progesteron sekresyonundan overyan luteal doku sorumlu iken bu gebeliğin devamı için çok önemlidir.
Estradiol: E2’nin insan gebeliği konusunda rolü henüz çok iyi anlaşılamamıştır. Hcg uygulama gününde yüksek E2 düzeylerinin doğum haftası ve preeklampsi ile az da olsa
bağlantılı olduğu, dondurulmuş ve çözünmüş embriyo transferi yapmanın preeklampsi ve doğum haftasını olumlu etkileyebileceği söylenebilir.
Östrojenler uterin kan akımını artırdıkları için düşünülmektedir ve bu durum babunlarda doğrulanmıştır. Babunların ilk trimesteri sırasında düşük östrojen seviyeleri normal trofoblastik invazyon için gerekmektedir. ikinci trimeseter sırasında östrojen sentezinde bir dalgalanma olur ki bu durumun trofoblastik damarsal invazyonun bölgesel baskılanmasında rol aldığına inanılmaktadır. Birinci trimester sırasında deneysel olarak E2 seviyelerinin artırılması trofoblastik invazyonu ve yeniden spiral arterlerin modellenmesini azaltmaktadır ve bu uteroplasental kan akımındaki bozulmaya neden olmaktadır. Bu nedenle anormal E2 düzeyleri normal trofoblastik invayonu önlemekte myometrial spiral arteriollerde anormal plasentasyona neden olup gebeliğin son periyodunda fetal büyümeyi azalttığına inanılmaktadır.
Bu çalışmada KOH+ET gebeliklerinde diğer DÇET ve spontan gebeliklerle karşılaştırıldığında E2 seviyesinin daha yüksek olduğu sonucuna varılmıştır. Benzer bulgular Johnson tarafından yayınlanmış olup, klomifen sitrat ve GnRH agonist kombinasyonuyla FSH uyarısından sonra yüksek E2 düzeylerini gösterilmiştir.
DÇET sonrası E2 seviyelerinin düşük olmasının önemi net olarak belli olmamakla birlikte son çalışmalar gösteriyor ki,düşük 1.trimester E2 seviyesi babunların normal trofoblastik invzayonunda önkoşul olarak görünmektedir. İnsan gebeliklerinde de düşük E2 seviyeleri normal trofoblastik invazyon için gereklidir. DÇET sonrası düşük E2 seviyeleri KOH ve ET sonrası yüksek E2 seviyeleri kadar klinik olarak zararlı görülmemiştir.
Fetal Doğum Ağırlığı: 5-8. Haftalar arasındaki E2 ve progesteron seviyeleri ile doğum ağırlıkları arasında negatif bir korelasyon vardır.
Fertilizasyondan 4 hafta sonra (gebeliğin 2-6 haftaları arasında) embriyonal blastogenezis başlar. Blastogenezis sırasındaki anormallikler orta hat defekti, mesoderm füzyon defektleri, lateralizasyon defektleri, segmentasyon ve morfojenik bozukluklar ve asimetriye neden olur.
Son zamanlardaki araştırmalarda üreme teknolojisi sonrası yenidoğan defektleri karşılaştırıldığında KOH+ET gebeliklerinde blastojenik doğumsal defektleri DÇET gebeliklerine nazaran artış gösterdiği gözlemlenmiştir. Bu bulgulara göre bu süreçte spontan ve DÇET gebelikleri karşılaştırıldığında KOH’u takiben salgılanan steroid sekresyonunun belirgin olarak yüksek bulunmuş ancak gruplar arası blastogenezis defektlerini karşılaştırmak için yüksek sayıda hasta sayısı gerektirdiğinden bu çalışmanın sonuçları anlamlı görülmemiştir.
Bu çalışmanın en büyük kısıtlaması hasta sayılarının her grupta küçük oluşu ve bundan dolayı küçük farklılıkların belirlenememesiydi. Bulguları doğrulamak amacıyla büyük kohort çalışmalarının yapılması gerekir.
SONUÇ
KOH sonrası gebeliklerin luteal aktviteyi belirgin olarak gebeliğin 8. hafatsından 11. haftasına kadar artırdığı sonucuna varılmıştır. KOH sonrası erken gebelik sırasında anne steroid profilinin fizyolojik olmayacak şekilde yüksek olduğu kanısına varılmıştır. DÇET sonrası gebelikler, olağan adet siklusları ve spontan gebeliklerle açıkca benzerlikler göstermektedir.
Taze embriyo transferi kullanılacak ise, ovaryen stimülasyonun mümkün oldukça hafif yapılması gerektiğini düşünmekteyiz.
