SAADET ARSAN

(1)

Hipoksik İskemik Beyin Zedelenmesi:

Neonatal Dönemde Otolog Kordon Kanı ve Mezanşimal Kök Hücre Uygulamaları

Saadet Arsan

Perinatal Tıp 2017, 28-29 Nisan 2017, İzmir

“Çığlık”

Edward Munch, 1893

(2)

HİE (NE)

Hastalık yükü (4 milyon)

Neonatal ölüm (1 milyon)

Serebral palsi NDI

(Zeka, algı, davranış)

Türkiye:

 4. Neonatal ölüm nedeni (%6)

 Engelli Sağlık Kurulları

 Medikolegal davalar

(3)

• Metabolik hızı yavaşlatır:

 O2, ATP tüketimini, CO2 üretimini azaltır

 Eksitotoksisiteyi azaltır

 SOR üretimini azaltır

 Protein sentezini korur

• Ödemi azaltır

• İnflamasyon kaskadını modüle eder

 Pro/anti-apopitotik sinyalleri değiştirir

Hipotermi: Onaylı tek tedavi (2005)

(4)

Hipotermi için hasta seçimi:

I ≥35 hafta, ≤PN 6 saat II ≥1 Kriter:

1. 10. dak Apgar <5

2. DS’nda uzamış resusitasyon (10. dakikada kalp masajı ve/veya ETT/maske ile solunum desteği)

3. pH <7.0 (Kordon veya 1. saat)

4. BE <-12 mmol/L (Kordon veya 1. saat) III Orta-Ağır ensefalopati bulguları (≥1)

1. Letarji

2. Stupor/Koma 3. Hipo/hipertoni 4. Anormal reflexler

5. Emme zayıflığı/yokluğu 6. Konvülsiyon

7. Hiperirritabilite

8. aEEG’de bozuk zemin aktivitesi ve/veya nöbet aktivitesi

Dışlama kriterleri:

1. <35 hafta 2. >6 saat

3. Aktif kanama eşliğinde koagülopati

4. Letal konjenital anomali

(5)

ECMO HFO

HİPOTERMİ

CFM

(6)

Güvenlilik:

McAdams RM, Juul SE, Clin Perinatol 2016; 43; 485-500

(7)

Güvenli & Nöroprotektif

• 18-22 ay: Ölüm ve NDI’da %25 azalma

• HİE II: %32

• HİE III: %18

• 6-8 yaş sağ kalanlarda:

• IQ>85

• Kognitif işlevler ve WeeFIM daha iyi (p<0.001) (RR: 1.60) (NNT: 7-10)

Yeterli değil!

• Yeni adjuan tedavi yaklaşımları gerekli

Pediatrics 2014;133:1146–1150 N Engl J Med 2014;371:140

Seminars in Perinatology 2016; 40: 385

(8)

Enerji

deplesyon fazı

İskemi- reperfüzyon

fazı

Gecikmiş hasar fazı

Dixon BJ et al., Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 22368-22401

(9)

Kök hücre

• Fetal yaşamda:

• Organogenez

• Doku gelişimi

• Yaşam boyu:

• Organ/doku onarımı

• Rejenerasyon

• Kendini yeniler, çoğalır

• Farklı hücre tiplerine dönüşebilir

STEPS:

“Stem cell Therapeutics

as an Emerging Pradigm

for Stroke” (NIH-FDA)

Baby STEPS’in zamanı

gelmedi mi?

(10)

Dixon BJ et al., Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 22368-22401

 Nöroprotektif

 Nörorejenerati f

 Nörolojik ve işlevsel

sonuçlar iyi

• Temini kolay

(Günde 350 000 doğum)

• Progenitor hücreler 

• Hücre farklılaşması <%5:

Somatik mutasyon ve

tümör gelişim olasılığı 

• GVHD 

• Engrafman <%5

(11)

Etki mekanizması (Otolog/Allojeneik)

 MKH’ler alıcının beyninde uzun süre canlı kalmaz

 Hasarlanan hücrelerin yerine diferansiye olmaz

 Engrafman gerçekleşmez

 Hücreden arındırılmış medyanın (MKH-CdM) parakrin etkisiyle alıcının parakrin hücrelerinin

onarım sürecini hızlandırır:

 Yeniden programlama ile anti-inflamatuar mediatörlerde (VEGF, TGFβ, IL1ra)

 Endojen KH aktivasyonu

 Ekzozomlar

(Sinyalozomlar)!

Mitsialis SA and Kourembanas S, Seminars in Perinatol 2016; 40: 138

(12)

• 2009-2010 Duke University NICU

• Kordon kanı bankası ve rutin bağış onamı (+)

• Hipotermi endikasyonu konan HİE olguları

• 23 HT + Otolog KH vs 83 HT

• Otolog KK: Kryoprezerve edilmemiş, RBC azaltılmış, 1-5x10⁷ hücre/doz

• Doz öncesi hidrokortizon (1mg/kg)

• Mümkünse ilk 12 saat içinde başlanarak, 24 saat arayla toplam 3 doz, İV (15-20 dk infüzyon)

• Ölüm: %0 vs %13, Nöbet: %17 vs %30

• 1 yaşında 3 alanda Bayley III >85: %72 vs %41

• Otolog KK’nın toplanması, hazırlanması ve uygulanması mümkün ve güvenlidir.

J Pediatr 2014; 164: 973

NCT01962233

NCT00593242

NCT01506258

(13)

• 0.5 x 10

⁶

• 20 x 10

⁶

Etkin doz (Hücre sayısı)

• İV

• İntraventriküler

• İntranazal (Hızlı ve uzun süreli etki)

Nereden verilmeli?

• Olabildiğince erken

• Terapötik pencere (+): >10. gün??

Ne zaman verilmeli?

Kaynaktan alındığında hücre sayısı az

İn-vitro kültür ortamında uzun sürede çoğaltılabiliyor

Ciddi teknoloji, alt yapı ve deneyim gerektiriyor

Maliyeti yüksek

(14)

Göbek kordonunun:

Geç klemplenmesi (≥60 san) (DCC)

Sağılması (Milking)

(ILCOR, AAP NRP 2010-)

İVH, NEK, Hipotansiyon  Serebral O2 daha iyi

Demir eksikliği daha 

Neden hala uygulanmıyor?

Postpartum kanama?

Rh(rh) risk artışı?

Vakitsizlik/Alışkanlık?

180 saniye beklenmesi:

75 ml transfüzyon

1100-45000 MKH ve CD34+

progenitör hücre

Plasental transfüzyon

J Pediatr Hematol Oncol 2014;36:e493–e498 JAMA Pediatr. 2015;169(1):18-25

Neural Regen Res 2015; 10: 1359

Doğum salonunda plasental transfüzyon

(15)

DCC I-UCM: “Milking”=Sağma

C-UCM: “Milking”=Sağma DCC ve PPV vs DCC

State of the Art: Placental Transfusion, Journal of Perinatology (2017) 37, 105–111

(16)

Otolog kordon kanı uygulamaları

(17)