169
Valproic Acid-Associated Severe Encephalopathy in A Patient with Low Serum Carnitine Level and Slight Encephalopathy
Mustafa ÜLKER, Hüseyin SARI, Dilek ATAKLI, Baki ARPACI
Epilepsi 2004;10(3):169-172
Dergiye gelifl tarihi: 29.04.2004 Düzeltme iste¤i: 10.08.2004 Yay›n için kabul tarihi: 28.11.2004 Bak›rköy Ruh ve Sinir Hastal›klar› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi 1. Nöroloji Klini¤i.
‹letiflim adresi: Dr. Mustafa Ülker. Bak›rköy Ruh ve Sinir Hastal›klar› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi 1. Nöroloji Klini¤i, 34147 Bak›rköy, ‹stanbul.
Tel: 0212 - 543 65 65 / 407 Faks: 0212 - 572 57 57 e-posta: m23ulker@yahoo.com
Proteine ba¤l› lizin amino asidinden sentez- lenen karnitin (3-hidroksi 4-N-trimetilamino- bütirikasit) temel bir hücreiçi molekülüdür.[1]
Karnitin bafll›ca ya¤ asitlerinin mitokondriyal membrandan tafl›nmas› ve potansiyel olarak toksik metabolik ara ürünlerin açil karnitin flek- linde at›l›m› olmak üzere, hücre metabolizma- s›nda önemli rol üstlenir.[2]
‹lk karnitin eksikli¤i tablosu lipid depo hasta- l›klar›nda izole kas karnitin eksikli¤i olarak ta- n›mlanm›flt›r.[1] Gerçek primer sistemik karnitin
eksikli¤i daha sonralar› ortaya konmufltur. Bura- da defekt, karnitinin sodyuma ba¤l› membran ta- fl›nmas›nda çeflitli dokularda ortaya ç›kan bozuk- luktur; bu durum klinik tabloya hipoglisemi, en- sefalopati, miyopati ve kardiyomiyopati olarak yans›yabilir. Plazma, kas ve karaci¤er karnitin düzeyleri bu hastalarda çok düflük düzeydedir.[1]
Günümüzde iyi bilinen bir tablo olan ikincil karnitin eksikli¤i ise beta-oksidasyon bozuklu-
¤unun bulundu¤u birçok kal›t›msal metabolik hastal›kta görülebilmektedir.
Otuz yafl›ndaki kad›n hastada, dört gün önce kul- lanmaya bafllad›¤› valproik asit (VPA) tedavisi sonras›nda ortaya ç›kan ensefalopati tablosu ile birlikte a¤›r elektroensefalografi (EEG) disorgani- zasyonu, düflük serum karnitin düzeyleri ve hafif- çe artm›fl serum amonyak düzeyleri saptand›.
Valproik asit kullan›m› kesilip, karnitin tedavisine bafllanmas›yla birlikte EEG bulgular› h›zla düzel- di. Düflük serum karnitin düzeyleri zemininde VPA kullan›m›, hepatik disfonksiyon olmaks›z›n da akut ensefalopati tablosuna yol açabilmektedir.
Anahtar Sözcükler: Antikonvulsan/yan etki; beyin hasar›;
karnitin/kan/yetmezlik/terapötik kullan›m; valproik asit/
yan etki.
A thirty-year-old female patient developed encephalopathy, together with severe EEG disor- ganization, decreased serum carnitine and slight- ly elevated ammonium levels after four days of valproic acid (VPA) administration. After cessation of VPA therapy and initiation of carnitine supple- mentation, a rapid improvement was observed in EEG and clinical findings. Valproic acid may be associated with acute encephalopathy in patients with low serum carnitine levels even in the absence of hepatic dysfunction.
Key Words: Anticonvulsants/adverse effects; brain injuries; carnitine/blood/deficiency/therapeutic use; val- proic acid/adverse effects.
Serum Karnitin Düzeyi Düflük olan Hafif Ensefalopatili Bir Olguda
Valproik Asit Kullan›m›na Ba¤l› A¤›r Ensefalopati
170 Epilepsi Cilt 10, Say› 3, 2004
Ya¤ asitlerinin beta-oksidasyon bozuklu¤u plazma ve dokulardaki açil/serbest karnitin oran›n› art›rarak serbest karnitin depolar›nda azalmaya yol açar. Mitokondriyal beta-oksidas- yon, s›k kullan›lan bir antiepileptik olan valp- roik asit (VPA) taraf›ndan inhibe edilir. Kronik VPA kullan›m› s›ras›nda ya¤ asitlerinin beta- oksidasyonunun baflka bir yoldan (omega-ok- sidasyon) gerçekleflti¤i ve bu s›rada serbest karnitinin tüketildi¤i düflünülmektedir. Bir di-
¤er görüfl ise, VPA’n›n kendisinin bir çeflit k›sa zincirli ya¤ asidi oldu¤u ve beta- ya da omega- oksidasyona girerek karnitin tüketimine yol aç- t›¤› fleklindedir. Bununla birlikte, VPA kullanan hastalarda ortaya ç›kan karnitin eksikli¤inin kesin nedeni bilinmemektedir.[3]
OLGU
Otuz yafl›nda kad›n hasta poliklini¤imize bafl›nda a¤›rl›k hissi ve hareketlerinde yavaflla- ma flikayetiyle baflvurdu. Öyküsünde, bir gün önce evde birkaç saat süren bilinç bulan›kl›¤›, bulant›-kusma ve yürümede dengesizlik vard›.
Ayr›ca, hastan›n yaklafl›k iki y›ld›r halsizlik ve bafl›nda boflluk hissi gibi spesifik olmayan ya- k›nmalar› oldu¤u ve buna yönelik antidepre- sanlar da dahil olmak üzere çeflitli ilaçlar kul- land›¤› ö¤renildi. Befl gün önce benzer flikayet- lerle baflvurdu¤u bir merkezde çekilen elektro-
ensefalografide (EEG) k›sa süreli simetrik ya- vafl dalga aktiviteleri görülmesi üzerine 1000 mg/gün VPA tedavisine baflland›¤› ö¤renildi.
Özgeçmiflinde herhangi bir sistemik veya nöro- lojik hastal›k öyküsü yoktu. Aile öyküsünde de herhangi kal›tsal bir hastal›k veya benzer flika- yetleri olan aile bireyi bulunmuyordu. ‹lk nöro- lojik muayenesinde, hafifçe yavafllam›fl, fakat ak›c› bir konuflma ve hafif düzeyde gövde atak- sisi d›fl›nda bir özellik yoktu.
Kranyal bilgisayarl› tomografi (BT) ve man- yetik rezonans görünülemede (MRG) anormal bir bulguya rastlanmad›. Baflvurdu¤u gün çeki- len EEG’de, her iki hemisferde 2-3 Hz frekansl›
yayg›n simetrik delta aktivitesi görüldü (fiekil 1).
Ertesi gün al›nan kandaki VPA düzeyi 103.80 Ug/ml olarak ölçüldü. Ayn› gün venöz kandan ölçülen serum amonyak düzeyi 80 mg/dL (üst s›n›r 80 mg/dL), serum laktat ve piruvat dü- zeyleri s›ras›yla 29.7 mg/dL (üst s›n›r 22 mg/dL) ve 1.70 mg/dL (üst s›n›r 1 mg/dL) bulundu. Karaci¤er, böbrek ve tiroit fonksiyon testleri ile di¤er laboratuvar incelemeleri nor- maldi. Tekrarlanan EEG çekimlerinde de ben- zer aktivite gözlendi. Valproik asit tedavisi ke- silip EEG çekimleri tekrarland›¤›nda EEG’nin h›zla düzelmeye bafllad›¤› görüldü. Serum karnitin düzeyleri ölçüldü¤ünde, total karni- tin 19.46 µmol/L (alt s›n›r› 34 µmol/L), serbest
Fp1-F7
F7-T3
T3-T5 T5-O1
Fp1-F3 F3-C3
C3-P3
P3-O1
Fp2-F4 F4-C4 C4-P4
P4-O2
Fp2-F8
F8-T4
T4-T6
T6-O2
1 sn 5 mm 50 mV
fiEK‹L 1
Valproik asit kullan›m›n›n beflinci gününde çekilen EEG’de her iki hemisferde yayg›n 2-3 Hz frekansl› delta aktivitesi.
Fp1-F7
1 sn 5 mm 50 mV
fiEK‹L 2
Valproik asit kesildikten dört hafta sonra çekilen EEG’de hafif biyoelektrik aksama.
karnitin 12.50 µmol/L (alt s›n›r› 25 µmol/L) ve açil karnitin 6.91 µmol/L (referans aral›¤›
5-30 µmol/L) bulundu. Açil karnitinin serbest karnitine oran› 0.55 idi (normal üst s›n›r 0.4).
Primer karnitin eksikli¤ini araflt›rmak için ya- p›lan kas biyopsisi normal bulundu. Tan›ya yard›mc› olabilece¤ini düflündü¤ümüz elekt- romiyografi (EMG) incelemesi teknik neden- lerden dolay› yap›lamad›. Hastadaki serum karnitin eksikli¤inin VPA kullan›m›na ba¤l›
geliflmifl olabilece¤i düflünüldü ve 2 gr/gün dozunda oral L-karnitin tedavisine baflland›.
‹ki hafta sonra, serum karnitin düzeylerinde açil karnitinin serbest karnitine oran› 0.46’ya düfltü. Elektroensefalografideki düzelmeye paralel bir flekilde, hastan›n flikayetleri ve silik nörolojik bulgular› da tamamen düzeldi. Dört hafta sonra çekilen EEG’de hafif biyoelektrik aksama izlendi (fiekil 2). Oral karnitin tedavi- sinin üç ay sürdürülmesi kararlaflt›r›ld›.
TARTIfiMA
Olgumuzda befl gün önce bafllanan VPA te- davisi sürecinde geliflen ensefalopati tablosu ve bu tabloyu yans›tan EEG bulgular› vard›.
Kronik VPA kullan›m›na ba¤l› olarak geliflen karnitin eksikli¤i iyi bilinen ve literatürde s›k karfl›lafl›lan bir tablodur.[4-12]Fakat k›sa süreli VPA kullan›m›na ba¤l› geliflen karnitin eksikli¤i bildi- rilmemifltir. Olgumuzun, bize baflvurusundan
befl gün önce çekilen EEG’sinde izlenen k›sa sü- reli yavafl dalga aktivitesinin neye ba¤l› oldu¤u- nu ve iki y›l öncesine dayanan subjektif yak›n- malar›n›n, VPA’ya bafllamadan önce var olan ha- fif bir ensefalopati hali ile iliflkili olup olmad›¤›n›
yorumlamaya çal›flt›k. Vard›¤›m›z sonuç, hasta- da VPA’ya bafllamadan önce bazal bir karnitin eksikli¤i veya düflüklü¤ü oldu¤u, VPA’ya bafl- lanmas›yla h›zl› bir karnitin tüketimi ve/veya at›l›m› ile ortaya ç›kan karnitin eksikli¤i ortam›n- da, VPA’n›n ensefalopati tablosuna yol açt›¤›d›r.
Coulter[2] VPA kullanan hastalarda hipera- monyemi görüldü¤ünü bildirmifltir. Ayr›ca, VPA kullanan olgularda plazma karnitini ile se- rum amonyak düzeyi aras›nda ters orant› oldu-
¤u ve oral karnitin kullan›m› ile serum amon- yak düzeylerinin düfltü¤ü bildirilmifltir.[3]Olgu- muzda bulunan hafif amonyak yüksekli¤i (80 mg/dL) de bununla iliflkili olabilir. Öte yan- dan, laktat ve piruvat yüksekli¤ini ise herhangi bir nedene ba¤layamad›k.
Karnitin eksikli¤i her ne kadar uzun süre VPA kullanan kiflilerde bildirilen bir tablo ise de, bazal karnitin düzeyinin alt s›n›ra yak›n ol- du¤u kiflilerde k›sa süreli ve yüksek doz VPA kullan›m› da h›zl› geliflen bir karnitin eksikli¤i tablosuna yol açabilir. Buradaki olas› mekaniz- malar›n, idrardan azalm›fl karnitin reabsorpsi-
yonu[6,8] ve/veya açil karnitin ya da valproil
karnitin fleklinde idrardan fazla miktarda kar- 171 Ülker ve ark. Karnitin düzeyi düflük olan hafif ensefalopatili bir olguda valproik asit kullan›m›na ba¤l› a¤›r ensefalopati
Fp1-F3
F3-C3
C3-P3 P3-O1
F4-C4
C4-P4
P4-O2 Fp2-F8
F8-T4
T4-T6
T6-O2
Fp2-F4
F7-T3
T3-T5 T5-O1
172 Epilepsi Cilt 10, Say› 3, 2004
nitin kayb› oldu¤u öne sürülmüfltür.[1,2,6,13,14]
Se- rum karnitin düzeyi düflük bulunan kiflilerde VPA’ya ba¤l› ensefalopati, ciddi serebral ödem ve hatta koma tablolar› bildirilmifltir.[15,16]
Olgumuzda ortaya ç›kan ve EEG ile des- teklenen ensefalopati tablosunu, daha önce- den var olan, ancak VPA kullan›m› ile artan karnitin eksikli¤i zemininde geliflen, VPA’ya ba¤l› bir akut ensefalopati tablosu olarak de-
¤erlendirdik.
KAYNAKLAR
1. Bohan TP, Helton E, McDonald I, Konig S, Gazitt S, Sugimoto T, et al. Effect of L-carnitine treatment for valproate-induced hepatotoxicity. Neurology 2001;
56:1405-9.
2. Coulter DL. Carnitine, valproate, and toxicity. J Child Neurol 1991;6:7-14.
3. Carnitine deficiency [Editorial]. Lancet 1990;335:631-3.
4. Castro-Gago M, Camina F, Rodriguez-Segade S.
Carnitine deficiency caused by valproic acid. J Pediatr 1992;120:496.
5. Kossak BD, Schmidt-Sommerfeld E, Schoeller DA, Rinaldo P, Penn D, Tonsgard JH. Impaired fatty acid oxidation in children on valproic acid and the effect of L-carnitine. Neurology 1993;43:2362-8.
6. Melegh B, Kerner J, Acsadi G, Lakatos J, Sandor A.
L-carnitine replacement therapy in chronic val- proate treatment. Neuropediatrics 1990;21:40-3.
7. Murakami K, Sugimoto T, Nishida N, Kobayashi Y, Kuhara T, Matsumoto I. Abnormal metabolism of car-
nitine and valproate in a case of acute encephalopathy during chronic valproate therapy. Brain Dev 1992;
14:178-81.
8. Laub MC, Paetzke-Brunner I, Jaeger G. Serum car- nitine during valproic acid therapy. Epilepsia 1986;
27:559-62.
9. Ohtani Y, Matsuda I. Valproate treatment and carni- tine deficiency. Neurology 1984;34:1128-9.
10. Stadler DD, Bale JF Jr, Chenard CA, Rebouche CJ.
Effect of long-term valproic acid administration on the efficiency of carnitine reabsorption in humans.
Metabolism 1999;48:74-9.
11. Toksoy HB, Tanzer FN, Atalay A. Serum carnitine, beta-hydroxybutyrate and ammonia levels during valproic acid therapy. Turk J Pediatr 1995;37:25-9.
12. Triggs WJ, Gilmore RL, Millington DS, Cibula J, Bunch TS, Harman E. Valproate-associated carnitine deficiency and malignant cerebral edema in the absence of hepatic failure. Int J Clin Pharmacol Ther 1997;35:353-6.
13. Ohtani Y, Endo F, Matsuda I. Carnitine deficiency and hyperammonemia associated with valproic acid therapy. J Pediatr 1982;101:782-5.
14. Opala G, Winter S, Vance C, Vance H, Hutchison HT, Linn LS. The effect of valproic acid on plasma carnitine levels. Am J Dis Child 1991;145:999-1001.
15. Tein I, DiMauro S, Xie ZW, De Vivo DC. Valproic acid impairs carnitine uptake in cultured human skin fibroblasts. An in vitro model for the patho- genesis of valproic acid-associated carnitine defi- ciency. Pediatr Res 1993;34:281-7.
16. Triggs WJ, Bohan TP, Lin SN, Willmore LJ.
Valproate-induced coma with ketosis and carnitine insufficiency. Arch Neurol 1990;47:1131-3.
