G‹R‹fi
Terapotik amaçl› kullan›lan ajanlar›n, eksojen toksinlerin iskelet kaslar›n›n fonksiyonlar› ve yap›lar› üzerine kötü et- kileri ile ilgili bilgiler artmaktad›r. Bu ajanlar iskelet kas- lar› üzerine etkilerini ya direkt olarak lokal veya diffüz fle- kilde ya da nöromusküler iletim ve periferik sinir yoluyla gösterirler (1). Kloralfibrat, gemfibrozil, bezafibrat, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi kolesterol düflürücü ilaçlar da toksik myopati yapan etkenler aras›ndad›r (2-4).
Toksik myopati, monoterapi ile meydana gelebilir. Ayr›ca statinlerin siklosporin, eritromisin, di¤er lipid düflürücüler gibi baz› ilaçlarla birlikte kullan›lmas› da myopati görül- me s›kl›¤›n› artt›r›r (2,5,6). Myotoksik etkilerin patogene- zi tam olarak aç›klanamam›flt›r (6). A¤›r olgularda defekt söz konusu olabilir. Statinlerin kronik kullan›m› hem ubi- kinon hem de küçük guanizin trifosfat (GTP) ba¤layan proteinlerin düzeyini düflürür (7,8).
Statin kullan›m›na ba¤l› myopati geliflimi renal yetmez- lik, hepatik disfonksiyon ve rabdomyolizle iliflkili hipotro- idizm gibi durumlarda artar. Ayr›ca gemfibrozil, siklospo- rin, makrolid grubu antibiyotikler, niasin, azol antifungal- lar, proteaz inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte al›nmas› da toksik myopati riskini artt›r›r (9).
HMG CoA Redüktaz inhibitörleri hastalar›n %2-%11’inde oluflan kas a¤r›lar› ile beraber myotoksik etkilere, norma- lin 10 kat üstünde CK düzeylerine, klinik olarak belirgin myopatiye ve hastalar›n yaklafl›k %0.5’ inde bunlarla ilifl- kili oluflan kas semptomlar›na neden olabilir (7,9-11).
Rabdomyolizde genel olarak akut ortaya ç›kan, a¤r›, kas zaaf› ve serum CK yüksekli¤i ile karakterize tablodur (6).
OLGU
58 yafl›nda erkek hasta, kollar›nda olan sonra bacaklar›- na yay›lan yayg›n kas güçsüzlü¤ü ve a¤r›lar nedeniyle hastanemize baflvurdu. HMG-COA redüktaz inhibitörü olan fluvastatin 80 mg/gün tedavisine baflland›ktan yakla-
137
‹stanbul T›p Dergisi-2009-3, 137-139
Statin Kullan›m›na Ba¤l› Bir Nekrotizan Myopati Olgusu
Emine TAfiKIRAN (1), Sabire YILDIRIM (2), Orhan YA⁄IZ (3), Reyhan SÜRMEL‹ (1), fievket fiAH‹N (1)
ÖZET
‹lk jenerasyon statin grubu ilaçlara göre yeni sentetik olanlar›n yayg›n kullan›lmas› ile toksik myopati olgu raporlar› her geçen gün artmaktad›r. Bu olgularda serumda hafif kreatin fosfokinaz (CK) art›fl› ve hafif kas a¤r›lar› olmas› yan›nda enderde olsa öl- dürücü rabdomyolitik sendrom gibi a¤›r tablolar görülebilir.
Olgumuz 58 yafl›nda erkek hasta 3 hidroksi 3 metilglutaril coen- zimA redüktaz (HMG-COA) inhibitörü olan fluvastatin 80 mg/gün tedavisine baflland›ktan yaklafl›k befl hafta sonra kollar›nda olan sonra bacaklar›na yay›lan yayg›n kas güçsüzlü¤ü ve a¤r›lar ne- deniyle hastanemize baflvurdu. Yap›lan tetkiklerinde CK 2625 U/L ve elektromyografik incelemede (EMG) proksimal kaslarda belirgin myojen tutulum ve daha sonra yap›lan kas biyopsisinde nekroz, rejenerasyon ve mitokondriyal de¤ifliklikler saptand›. Bu myopatik süreç, statin tedavisinin kesilmesi ile klinik, laboratuar ve elektrofizyolojik olarak düzeldi. Olgumuz günümüzde statin kullan›m›n›n yayg›n olmas› nedeni ile böyle hastalar›n dikkatli ve düzenli aral›klarla takip edilmeleri gerekti¤inin vurgulanmas›
aç›s›ndan anlaml› görüldü.
Anahtar Kelimeler: Myopati, Statin.
SUMMARY
A Case Report: Statin*Induced Toxic Myopathy
Case reports due to toxic myopathy increases with new synthetic statin drugs when compared with the first generation drugs.
Symptoms can vary from mildly elevated CK levels and myalgia to fatal rabdomyolitic syndrome; a rare severe condition.
Our case is a 58 year–old male patient, taking fluvastatin 80 mg/day, a HMG-CoA inhibitor. After 5 weeks of his treatment, he admitted to the hospital with muscle weakness and myalgia, star- ting from arms and spreading down to the legs.
On laboratory examination CK level in blood was 2625 U/l and in biopsy there was myogenic involvement with necrosis, regene- ration and mitochondrial changes. The myopathic involvement resolved clinically, electrophysiologically and on laboratory tests by discontinuation of the drug.
Because of widespread use of statin group drugs, our case is im- portant to follow such patients carefully and regularly.
Key Words: Myopathy, Statin
SB ‹stanbul E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Asistan (1), Uzman (2), Doçent (3)
fl›k befl hafta sonra takatsizlik, dermans›zl›k yak›nmalar›
bafl göstermifl. Trafl olurken ve diflini f›rçalarken kollar›n›
kald›ramad›¤›n› fark etmifl, ard›ndan 5 gün sonra merdiven inmekte ve ç›kmakta güçlük çekmeye bafllam›fl. Yak›nma- lar› günden güne ilerlemifl ve yürüyemez olmufl. Bu flika- yetlerle hastanemize baflvuran hasta yat›r›ld›. Öyküsünde 10 y›ll›k diabetes mellitus, kronik renal yetmezlik, hiper- tansiyon ve hiperkolesterolemi mevcut olan hastaya 5 haf- ta önce fluvastatin 80mg/gün bafllanm›flt›. Ayn› zamanda glimepirid 4 mg/gün, trandolapril 2 mg/gün, allopurinol 100 mg/gün kullan›m› vard›. Nörolojik muayenesinde bi- linci aç›k, koopere, oryantasyonu tamd›. Kraniyal alan muayenesinde patoloji saptanmad›. Kas gücü de¤erlendir- mesinde üst ve alt ekstremite proksimallerinde 3/5, distal- lerde 4/5 kuvvet vard›.
Yap›lan tetkiklerinde CK 2625 U/L, AST 132U/L, ALT 160U/L, GGT 474U/L, HDL 26mg/dl, total kolesterol 133mg/dl, LDL 61mg/dl, kreatinin 2.5mg/dl, potasyum 5.7mmol/L, glukoz 341 gr/dl idi. ‹lk yap›lan i¤ne EMG’sinde üst ve alt ekstremite proksimal kaslarda daha belirgin yo¤un fibrilasyon, pozitif diken aktiviteleri ve kompleks repetetif deflarjlar, istemli kas›lma ile k›sa süre- li düflük amplitüdlü miyojen motor ünit potansiyeller elde edildi (fiekil 1). Öykü, klinik, laboratuar ve elektrofizyolo- jik incelemelerle toksik myopati geliflti¤i düflünülen hasta- n›n fluvastatini kesildi. Bu arada yap›lan kas biyopsisinde statin myopatisi ile uyumlu nekroz, rejenerasyon ve mito- kondrial de¤ifliklikler saptand›. Hastan›n ilaç kesimini ta-
kip eden 5. günden sonra laboratuar bulgular›nda giderek düzelme gözlendi.
Klinik olarak ilk hafta sonunda kas a¤r›lar› ve güçsüzlü-
¤ünde gerileme oldu. 6 hafta sonra tekrarlanan i¤ne EMG’sinde üst ve alt ekstremite proksimal kaslarda sey- rek k›sa süreli düflük amplitüdlü polifazik myojen motor ünit potansiyeller kaydedildi (fiekil 2). Önceki incelemede oldukça yo¤un gözlenen denervasyon potansiyellerine rastlanmad›.
Hastan›n yak›nmalar›n›n tamamen kaybolmas› ve eski kas gücünün yerine gelmesi 8 hafta sonra oldu.
TARTIfiMA
Toksik myopati, çok çeflitli toksinler ve ilaçlara ba¤l›
oluflabilmektedir. Bu ajanlardan baz›lar› sessiz CK yüksel- mesine neden olurken baz›lar› nöromüsküler kavflak hasta- l›¤›, aç›k myopati veya kas a¤r›s›, kramplar ve myotoni ile kendini gösterir. Bu nedenle myopatiye neden olan ilaçla- r›n kullan›m› s›ras›nda mutlaka hastan›n myopati aç›s›n- dan da aral›kl› kontrolü, flüpheli durumlarda myopati aç›- s›ndan gerekli incelemelerin yap›lmas› ve myopati saptan- d›¤›nda ise ajan›n dozunun azalt›lmas› veya tümüyle kesil- mesi gerekir (12). A¤›r tablolarda toksik etki gösteren ila- c›n verilmesi ile beraber kas liflerinde çok yayg›n nekroz ile rabdomyoliz ortaya ç›kar. Bu süreç sonunda a盤a ç›- kan myoglobin idrarla at›l›r. Kaslarda güçsüzlük, miyalji, bazen kaslarda flifllik, koyu idrar rengi meydana gelir. CK ileri derecede yükselir. CK yüksekli¤i bazen kas zaaf›ndan önce ortaya ç›kabilir. ‹drarda yüksek oranda myoglobin saptan›r. Myoglobinüri akut böbrek yetersizli¤ine yol aça- bilir ve yaflam› tehdit edebilir. Ayr›ca hiperkalemi, hiper- fosfatemi, hipo veya hiperkalsemi, hiperürisemi geliflebilir ve kardiyak aritmilere yol açabilir (12). Kortikosteroidler, lipid düflürücü ajanlar, kloralfibrat, bezafibrat, statinler, aminokaproik asit, emetin, zidovudin, nondepolarizan blo- kan ajanlar, siklosporin, interferon, vinka alkaloidleri, doksorubisin, metronidazol, Na-valproat, kolflisin, kloro- kin, penisilamin, ranitidin, hidralazin, fosfolipaz A2 inhi- bitörleri, vitamin E, alkol, eroin, kokain, organofosfatlar, y›lan zehirleri myopatiye neden olabilen ajanlard›r (12).
Bunlardan alkol ise direkt kas veya kas metabolizmas›
üzerinde toksik etki yan›nda beraber kullan›lan ilaç ya da toksinlerin etkisini potansiyelize edebilir (13). Statin gru- bu ilaçlarda meydana gelen myopati riski bu ilac›n tek ba-
138
‹stanbul T›p Dergisi-2009-3, 137-139
139
Emine TAfiKIRAN ve ark. Statin Kullan›m›na Ba¤l› Bir Nekrotizan Myopati Olgusu
fl›na kullan›lmas› yan›nda di¤er ilaçlar ile birlikte al›nma- s›nda daha da artar. Bu risk statin-fibrat kombinasyonu ile artar. Özellikle diabetes mellituslu yafll› hastalarda risk da- ha da belirgindir. Serivastatin fibratla kombine edildi¤inde her y›l tedavi edilen hastalar›n yaklafl›k onda birinde myo- pati riski görüldü¤ü ileri sürülmektedir (14). Renal yet- mezli¤i bulunan olgulardaki gibi efllik eden baz› hastal›k- larda statin kullan›m›n›n myopati gelifltirme riski yüksek- tir (12,14). Bizim hastam›zda da diabetes mellitus ve kro- nik renal yetmezlik mevcuttu. Hastam›z›n öyküsü, klini¤i, CK yüksekli¤i, EMG bulgular› ve k›sa süre önce kullan- maya bafllad›¤› HMG-COA redüktaz inhibitörü olan flu- vastatinin kesilmesi ile tablosunun giderek düzelmesi bizi toksik myopati tan›s›na götürdü.
Son y›llarda yo¤un kullan›lan statinlerin bazen a¤›r ola- bilen kas hasarlar›na yol açabilmeleri nedeni ile bu ve ben- zeri ilaçlarla tedavi edilen hastalar›n dikkatli ve düzenli aral›klarla kontrol edilmeleri gerekti¤ini düflünüyoruz.
KAYNAKLAR
1. Tunçbay T, Tunçbay E.Toksik Myopatiler. Nöromüs- küler Hastal›klar. ‹zmir. 2004; 643-8
2. Katzung GB.Basic and clinical Pharmacology. Malloy MJ, Kane PK. Agents used in hiperlipidemia içinde 7.
bask›. Appleton and Lange 1998; 573-5
3. Sekowski I, Samuel P.Clofibrate-induced acute mus- culer syndrome. Am J Cardiol 1972; 30: 572-4 4. Marais GE, Larson KK.Rabdomyolysis and acute re-
nal failure induced by combination lovastatin and gem- fibrozil therapy. Ann Int Med 1990; 112:3: 228-30 5. Carpet G, Hilton-Jones D and Griggs RC.Disorder
of Voluntary Muscle. Argov Z, Kaminski HJ, Al-Mu- dallal A, Ruff LR. Toxic and iatrogenic myopathies and neuromusculer transmission disorders içinde 7. bask›.
Cambridge University Pres 2001; 676-9
6. Argov Zohar. Drug induced-myopathies. Curr Opin.Neurol Oct 2000; 541-5
7. Thompson PD, Clarkson P, Karas RH.Statin-associ- ated myopathy. JAMA. 2003; 289: 1681-90.
8. Ropper AH, Brown RH.Metabolik ve toksik myopati- ler. Adams and Victor’s Principles of Neurology Ed:
Murat Emre. Çev: Hatice Karasoy. Günefl Kitabevi 2006; 1238-4333.
9. Evans M, Rees.The myotoxicity of statins. Curr Opin Lipidol.2002;13: 415-420
10. Ucar M, Mjorndal T, Dahlqvist R.HMG-CoA reducta- se inhibitors and myotoxicity. Drug Saf.2000; 22: 441-57 11. Evans M, Rees A.Effects of HMGCoA reduktase in- hibitors on skeletal muscle: are all statins the same?
Drug Saf. 2002; 25: 649-63. 15. Thompson PD, Clark- son P, Karas RH.
12. Serdaro¤lu P, Deymeer F.Kas ve Nöromüsküler Kav- flak Hastal›klar›. Nöroloji. ‹.Ü. ‹stanbul T›p Fakültesi Temel ve Klinik Bilimler Ders Kitaplar›. Ed: Öge AE.
Nobel T›p Kitabevleri 2004:
13. Engel GA, Amstrong CF, Myology PS. Audry Myoglobi- nuria içinde 2. bask›. USA Mc Graw-Hill 1994; 1679-90 14. Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, et al.Incidence of
hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with li- pid-lowering drugs. JAMA. 2004;2 92: 2585-90.
