Primer Pulmoner Hipertansiyonlu Bir Olguda Kombine
Sildenafil ve Epoprostenol Kullan›m›
Dr. Meral Kay›kç›o¤lu, Dr. Levent H. Can, Dr. Serdar Payzin Dr Hakan Kültürsay, Dr ‹nan Soydan
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, ‹zmir
Girifl
Primer pulmoner hipertansiyon (PPH), etiyolojisi henüz ayd›nlat›lamam›fl, nadir görülen ancak progno-zu kötü olan bir hastal›kt›r. Genellikle hastalar geç ev-rede egzersiz kapasitesinde ciddi bir azalma ile karfl›-m›za ç›kmakta ve bu evreden sonra tedavisiz yaflam süresi 1-3 y›l aras›nda de¤iflmektedir (1). Günümüzde PPH hastalar›nda tedavi seçeneklerini palyatif amaçla kullan›lan antikoagülanlar, vazodilatatörler ve transp-lantasyon oluflturmaktad›r (2). Son y›llarda prostasik-lin ve analoglar› ile hem sürekli infüzyon (epoprosnol) hem de aerosol (iloprost) fleklinde uygulanan te-davilerle baflar›l› sonuçlar bildirilmektedir (3-4). An-cak, epoprostenol hem son derece pahal› hem de sü-rekli infüzyon gerektirdi¤inden zahmetli bir tedavi yöntemidir. Son zamanlarda PPH hastalar›nda prosta-siklin analoglar›n›n dozunu azaltmak ve etkisini uzat-mak amac›yla akci¤erde siklik guanozin-mono-fosfat (cGMP) düzeylerini etkileyebilen ajanlar›n kullan›m› üzerinde durulmaktad›r (5). Biz de bu amaçla transp-lantasyon s›ras›nda bekleyen ve sürekli epoprostenol infüzyonu alan PPH’lu bir olguda bir fosfodiesteraz in-hibitörü olan sildenafil sitrat› kulland›k.
Olgu
Yirmi yedi yafl›ndaki kad›n hastam›z yaklafl›k 9 y›l önce klini¤imizde kardiyak kateterizasyon sonucun-da PPH tan›s› alm›flt›. Hastaya tan› EKG, teleradyog-ram, ekokardiyografi, solunum fonksiyon testleri, ro-matolojik marker tayinleri, toraks BT, ventilasyon perfüzyon sintigrafisi, pulmoner arteriyogram, ve sa¤ kalp kateterizasyonu ile di¤er sekonder
neden-ler ekarte edineden-lerek konmufltu. fiekil 1 de olgunun iki boyutlu ekokardiyografide genifllemifl sa¤ boflluklar› izlenmektedir. Primer pulmoner hipertansiyon tan›s› sonras›nda önceleri kalsiyum kanal blokeri ve antiko-agülanlarla tedaviye devam edilmifl ancak ilerleyen y›llar içinde hastal›¤›n do¤al seyrine paralel olarak klinik tablonun bozulmaya bafllamas› üzerine ABD’de Baltimore Maryland Üniversitesi Pulmoner Bak›m klini¤i ile ba¤lant›l› olarak kalsiyum kanal blo-keri kesilerek santral bir kateter ile sürekli prostasik-lin (epoprostenol) infüzyonu bafllanm›flt›. Yaklafl›k 6 y›l süre ile bu tedaviyi baflar› ile uygulayan olgunun son 1 y›l içerisinde genel durumunda ve efor kapasi-tesinde bozulma olmas› üzerine olgu total akci¤er-kalp nakli listesine al›nm›flt›. Bu dönemde yap›lan ekokardiyografide sa¤ ventrikül sistolik bas›nc› 130 mmHg ve yaklafl›k 6 ayd›r epoprostenol infüzyonun-da sürekli doz art›m› yap›lmakta idi. Hastan›n kendi iste¤i do¤rultusunda ailesinin de onay› al›narak se-lektif pulmoner vazodilatör etkisi oldu¤u gösterilmifl sildenafil tedaviye eklendi.
‹lk doz sildenafil (oral yolla 25 mg) hastan›n yan›-t›n› de¤erlendirmek amac›yla hemodinamik monitori-zasyon eflli¤inde kateter laboratuar›nda uyguland›. ‹‹-laç öncesi 125/68 (ort 86) mmHg olan pulmoner ar-ter bas›nc› (PAB), 30. dk’da 116/58 (ort 78) mmHg’ya ve 1. saatin sonunda 111/60 (ort 70) mmHg’ya indi. Aorta bas›nc› ilk doz öncesi 82/50 (ort 60) mmHg’iken, 30. dk’da 74/46 (ort 55) mmHg ve 1. saatin sonunda 65/47 (ort 55) mmHg saptand› (fie-kil 2). ‹lk doz sonras›nda hastada hemodinamik bozul-ma veya semptomlarda herhangi bir kötüleflme olbozul-ma- olma-mas› üzerine sildenafil tedavisine devam edildi. ‹lac›n maksimum etki süresinin 4 saat olmas› nedeniyle gün-de 6 kez olmak üzere toplam 150 mg dozda, kan ba-s›nc› 90 mmHg’n›n alt›na inmeyecek flekilde tedaviye devam edildi. Üçüncü ay›n sonunda yap›lan ekokardi-yografide sa¤ ventrikül sistolik bas›nc› 95 mmHg
ola-Yaz›flma Adresi: Dr. Meral KAYIKÇIO⁄LU Gediz Cad. 11/2 Bornova, ‹zmir. 35040
rak saptand›. Hasta, 4 ayd›r sildenafil kullanmaya de-vam etmektedir ve bu sürede epoprostenol infüzyo-nunu art›rma gereksinimi olmamakla birlikte ilaca ba¤l› ciddi bir yan etki ile karfl›lafl›lmam›flt›r.
Tart›flma
Endojen nitrik oksit (NO) hücre içinde guanilat sik-laz üzerinden cGMP düzeyini art›rarak düz kaslarda gevfleme ve vazodilatasyon sa¤lamaktad›r. Fosfodies-terazlar ise cGMP’yi parçalayarak bu etkiyi ortadan kald›rmaktad›rlar. Sildenafil, selektif olarak fosfodies-teraz tip 5’i (PDE5) inhibe ederek cGMP’nin y›k›m›n› önleyen ve dolay›s› ile cGMP’nin etkisini uzatan bir vazodilatördür (6). Bu etkisinden dolay› erektil dis-fonksiyon tedavisinde kullan›lan sildenafilin, akci¤er dokusunda da cGMP ba¤›ml› vazodilatasyonu sa¤la-yabilece¤i dolay›s›yla pulmoner bas›nc› düflürebilece-¤i fark edilmifltir. Özellikle bir hayvan modeli çal›flma-s›nda intravenöz tromboksan analo¤u verilerek akut pulmoner hipertansiyon sa¤lanan kuzularda 12.5 , 25 ve 50 mg sildenafil kullan›m› ile PAB’da s›ras›yla
%21, %28 ve %42 azalma sa¤lanm›flt›r (7). Ayn› doz-larda pulmoner vasküler rezistansta s›ras›yla %19, %23 ve %45 azalma elde edilmifltir. Sistemik bas›nç-ta ise sadece maksimal dozdan sonra %2 azalma ol-mufltur. Sa¤l›kl› insanlar üzerinde yap›lan randomize, çift kör bir çal›flmada ise 100 mg sildenafil verildikten 1 saat sonra %11’lik O2 30 dk süre ile inhale ettirile-rek oluflturulan hipoksi sonucunda sa¤ kalp kateteri ile ölçülen PAB’nda plasebo grubunda %56 l›k art›fl olurken sildenafil verilenlerde bu art›fl neredeyse hiç oluflmam›flt›r (plasebo grubunda PAB 16.0±2.1 mmHg’den hipoksi ile 25±4.8 mmHg’ye, sildenafil grubunda PAB 16±2.1 mmHg’den hipoksi ile 18±3.6 mmHg’ye) (8). Ayn› çal›flmada sildenafil sonras›nda deneklerde kan bas›nc›nda düflme gözlenmemifltir. Benzer flekilde koroner arter hastalar›nda da sildena-fil tek doz 40 mg intravenöz uyguland›¤›nda PAB is-tirahatte yaklafl›k %25 azal›rken, efor s›ras›nda bu azalman›n %19 oldu¤u gösterilmifltir (9). Ayr›ca kar-diyak cerrahi s›ras›nda (biventriküler destek cihaz› yerlefltirilen 17 yafl›ndaki bir olguda) inhale NO ve milrinone tedavisi kesilirken ortaya ç›kan rebound pulmoner hipertansiyonun sildenafil kullan›m› ile ön-lenebilece¤i bildirilmifltir (10).
Literatürde sildenafilin PPH hastalar›nda bir teda-vi alternatifi olarak tek bafl›na kullan›m› bugüne dek 2 olguda bildirilmifltir. Bunlardan ilki, düflük kardiyak debili ve siyanozlu 4 yafl›ndaki bir k›z çocu¤u (11) di-¤eri ise 21 yafl›nda bir erkek hasta (12) olup her iki olguda da 3 ay süre ile yüksek doz sildenafil kullan›-m›n›n hem egzersiz kapasitesini art›rd›¤› hem de PAB’n› azaltt›¤› saptanm›flt›r.
Primer pulmoner hipertansiyonda sildenafilin prostasiklin analoglar› ile kombine kullan›m›na dair ise sadece 5 olguluk bir seri bildirilmifltir (5). Wilkens ve ark, tek bafl›na bafllanan inhale iloprost (prostasik-lin analo¤u) tedavisi ile hemodinamik olarak ölçülen
263
Anadolu Kardiyol Derg2002;3: 262-265
Kay›kç›o¤lu ve ark. Pulmoner Hipertansiyon ve Sildenafil.
fiekil 1: Olgunun ekokardiyogram›nda parasternal uzun eksende ileri derecede dilate olmufl sa¤ boflluk-lar görülmektedir.
fiekil 2a. Olgunun sildenafil sitrat öncesi pulmoner arter (PA) ve aorta bas›nc›
fiekil 2b. Olgunun sildenafil sitrat ilk dozundan 30 dakika sonraki pulmoner arter (PA) ve aorta bas›nc›
PA bas›nc›=125/68 (86 mmHg)
Aorta bas›nc›=82/50 (60 mmHg)
ortalama PAB’ndaki düflmenin tek bafl›na sildenafil tedavisine göre daha belirgin oldu¤unu saptam›fllar-d›r (9.4± 1.3 mmHg ya karfl›n 6.4±1.1 mmHg). Wilk-nes’in çal›flmas›nda hastalara sildenafil 25 mg tek doz verilmifl ve 2 saat süre ile hemodinamik ölçümle-re devam edilmifltir. Ayn› hastalara iloprost ve silde-nafil birlikte verildi¤inde ise ortalama PAB’ndaki azal-ma en fazla olmufltur (13.8±1.4 mmHg). Sildenafil uygulamas› ile hastalar›n kan bas›nc› ve kalp h›zlar›n-da herhangi bir de¤ifliklik olmam›flt›r. Bütün bu olum-lu sonuçlar 25 mg sildenafille sa¤lanm›flt›r. Bizim ol-gumuz ise bu çal›flmadan farkl› olarak uzunca bir sü-redir epoprostenol infüzyonu almakta idi. Epoproste-nol di¤er ad› ile prostasiklin, bugüne dek PPH’da ya-flam süresi üzerine olumlu etkisi gösterilmifl tek ajan-d›r (3). Epoprostenol, NO üzerinden pulmoner vazo-dilatasyonla beraber trombosit agregasyonunu da in-hibe etti¤inden PPH tedavisinde baflar›l› sonuçlara yol açmaktad›r. Ancak ilaç hem çok pahal› olmas› hem de etki süresinin 3-5 dakika ile s›n›rl› olmas› nedeniy-le sürekli infüzyon gerektirdi¤inden uygulamas› zor olmaktad›r. Primer pulmoner hipertansiyonda prog-resif seyirli bir hastal›k olmas› nedeniyle sürekli bir doz art›r›m› gerekmektedir. Bu durum da tedavinin maliyetini art›rmaktad›r. Biz de epoprostenol infüzyo-nu alan hastam›zda tedaviye göreceli olarak daha uzun etkili bir PDE 5 inhibitörü eklemenin pulmoner arter sisteminde NO etkisi ile oluflan cGMP’nin y›k›m›-n› engelleyerek epoprostenolun etki süresini uzataca-¤›n› ve böylelikle hem epoprostenolün doz art›r›m› gereksiniminin azalaca¤›n› hem de oluflan vazodila-tasyonun süresinin uzayaca¤›n› düflündük. Bu amaç-la da yar› ömrü 2-4 saat oamaç-lan sildenafili tedaviye ekle-dik. Olgumuz epoprostenol ile sildenafilin kombine edildi¤i bildirilen ilk hastad›r. Sildenafilin ilk dozu son-ras›nda birinci saatte hemodinamik olarak PAB %14.7, sistolik aort bas›nc› %9.7 azalm›flt›r. Bu düzey azalma genel olarak literatürle uyumludur (5-12). Da-ha sonraki 4 ayl›k takip boyunca günde 6 kez 25’er mg dozda al›nan sildenafil ile herhangi bir yan etki görülmemifltir ve kan bas›nc›nda belirgin bir azalma olmam›flt›r. Ekokardiyografik olarak triküspid yeter-sizli¤i ak›m› üzerinden ölçülen ortalama sa¤ ventrikül sistolik bas›nc› tedavi öncesinde 130 mmHg iken üçüncü ay›n sonunda 95 mmHg olarak saptanm›flt›r. Benzer flekilde ülkemizden de 27 yafl›ndaki bir erkek olguda sildenafil, iloprost ile kombine edildi¤inde ilk günden itibaren ekokardiyografik olarak ölçülen PAB’nda belirgin düflme saptanm›flt›r (112 mmHg’dan 73 mmHg’ya) (13). Olgumuzla birlikte bu olgu, sildenafil tedavisinin süresi aç›s›ndan da litera-türde PPH olgular› içinde en uzun süre ilac› alm›fl
has-talard›r ve her iki olguda da ciddi yan etki ile karfl›la-fl›lmam›flt›r. Olgumuzda yan etki olarak bir kez ilac›n retinadaki cGMP düzeylerini art›rmas› ile aç›klanan mavi görme flikayeti olmufltur. ‹lk ayda geliflen bu et-ki bir daha tekrarlamam›flt›r. Bizim olgumuzun özelli-¤i ise, literatürde sildenafilin epoprostenol ile kombi-ne edildi¤i ilk hasta olmas›d›r. Tedavi s›ras›nda epop-rostenol dozunda art›rma gereksinimi olmam›fl olma-s› da epoprostenol tedavisinin maliyetini olma-s›n›rlam›flt›r. Sonuç olarak PPH’da k›sa süreli tedavide bir PD5 inhibitörü olan sildenafilin prostasiklin tedavisine ek-lenmesi hem klinik olarak hem de ekonomik olarak ya-rar sa¤lam›flt›r. Ancak sildenafilin pulmoner hipertansi-yonda uzun dönemli etkilerinin ayd›nlat›labilmesi için prospektif, kontrollü çal›flmalara gereksinim vard›r.
Kaynaklar
1. Rubin LJ. Pathology and pathophysiology of primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75 (Suppl): 51A-54A.
2. Klings ES, Farber HW. Current management of primary pulmonary hypertension. Drugs 2001; 61:1945-56. 3. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison of
continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 296-302. 4. Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, et al. Long
term treatment of primary pulmonary hypertension with aerolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med 2000; 342 :1866-70.
5. Wilkens H, Guth A, Konig J, et al. Effect of inhaled ilop-rost plus oral sildenafil in patients with primary pulmo-nary hypertension. Circulation 2001; 104: 1218-22. 6. Cheitlin MD, Hutter AM Jr, Brindis RG, et al. Use of
sil-denafil (Viagra) in patients with cardiovascular dise-ase. Technology and Practice Executive Committee. Circulation 1999; 99: 168-77.
7. Weimann J, Ullrich R, Hromi J, et al. Sildenafil is a pulmo-nary vasodilator in awake lambs with acute pulmopulmo-nary hypertension. Anesthesiology. 2000; 92: 1702-12. 8. Zhao L, Mason NA, Morrell NW, et al. Sildenafil
inhi-bits hypoxia-induced pulmonary hypertension. Circula-tion 2001; 104: 424-8.
9. Jackson G, Benjamin N, Jackson N, Allen MJ. Effects of sildenafil citrate on human hemodynamics. Am J Cardiol 1999; 83(Suppl 5A): 13C-20C.
10. Mychaskiw G, Sachdev V, Heath BJ. Sildenafil (viagra) facilitates weaning of inhaled nitric oxide following placement of a biventricular-assist device. J Clin Anesth. 2001; 13: 218-20.
11. Abrams D, Schulze-Neick I, Magee AG. Sildenafil as a selective pulmonary vasodilator in childhood primary pulmonary hypertension. Heart 2000; 84: e4. 12. Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis M. Sildenafil in primary
pulmonary hypertension. N Eng J Med. 2000; 343: 1342. 13. Diker E, Aydo¤du S. Oral sildenafil sitrat’›n s›ra d›fl› bir kullan›m›. Türk Kardiyol Dern Arfl 2002; 30: 208-10.
