87
Hodgkin’s Disease following Prolonged Treatment with Phenytoin: A Case Report
Özlem KAYIM, Esen YÜKSEKKAYA, Galip AKHAN Epilepsi 2005;11(2-3):87-90
Dergiye gelifl tarihi: 22.03.2005 Yay›n için kabul tarihi: 11.08.2005
‹zmir Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi 3. Nöroloji Klini¤i.
‹letiflim adresi: Dr. Özlem Kay›m. ‹zmir Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, 3. Nöroloji Klini¤i, 35360 Yeflilyurt, ‹zmir.
Tel: 0232 - 244 44 44 Faks: 0232 - 243 48 48 e-posta: ozlemkayim@yahoo.com
Fenitoin kullan›m› ile benign lenfoid hiperplazi, psödolenfoma, psödopsödolenfoma ve özellikle non-Hodgkin tip olmak üzere lenfoma geliflebil- mektedir. ‹kincil jeneralize parsiyel epilepsi tan›- s›yla 25 y›ld›r fenitoin 300 mg/gün kullanmakta olan 76 yafl›ndaki erkek hastada, sol aksiler böl- gede lenfadenopati geliflmesi üzerine yap›lan bi- yopsi sonras›nda Hodgkin lenfoma tan›s› kondu.
Bu yaz›da, olgunun klinik ve histopatolojik belirti ve bulgular› sunuldu ve fenitoin kullan›m›n›n len- foid doku patolojileri ile iliflkisi gözden geçirildi.
Anahtar Sözcükler: Epilepsi, tonik klonik/ilaç tedavisi;
Hodgkin hastal›¤›; lenfoma/kimyasal yolla oluflan; feni- toin/yan etki.
Patients receiving phenytoin may develop benign lymphoid hyperplasia, pseudolymphoma, pseudo- pseudolymphoma, or rarely malignant lymphoma.
A 76-year-old man who had been receiving phenytoin 300 mg/day for 25 years developed left axillary lymphadenopathy. A biopsy from the lesion revealed Hodgkin’s lymphoma. In this report, the patient’s clinical and histopathological symptoms and signs are presented and the asso- ciation between phenytoin use and lymphoid pathologies is discussed.
Key Words: Epilepsy, tonic-clonic/drug therapy; Hodgkin disease; lymphoma/chemically induced; phenytoin/
adverse effects.
Kronik Fenitoin Kullan›m› Sonras› Geliflen Hodgkin Lenfomas›:
Olgu Sunumu
Fenitoin, yeni antiepileptik ilaçlar gelifltiril- mifl olmas›na ra¤men, yüksek etkinli¤i ve dü- flük maliyeti nedeniyle günümüzde de tercih edilen bir ilaçt›r. Y›llard›r yayg›n olarak kulla- n›ld›¤›ndan fenitoinin, hem toksisite hem de hi- persensitivite reaksiyonlar›yla iliflkili birçok yan etkisi oldu¤u bilinmektedir. Bunlar içeri- sinde lenfoid doku üzerine olan ve daha az bi- linen yan etkiler de bulunmaktad›r. Fenitoin kullan›m› ile iliflkili dört ayr› lenfadenopati ka- tegorisi tan›mlanm›flt›r: lenfoid hiperplazi, psö- dolenfoma, psödopsödolenfoma ve lenfoma.
Fenitoin kullan›m› ile geliflen Non-Hodgkin ve daha az olarak Hodgkin lenfomal› olgular bil-
dirilmifltir. Bu makalede 25 y›l kesintisiz fenito- in kullan›m› sonras› geliflen Hodgkin lenfomal›
bir olgu sunuldu ve fenitoin kullan›m› ile iliflki- li lenfadenopatiler gözden geçirildi.
OLGU SUNUMU
K›rk y›l önce sekonder jeneralize tonik klo- nik konvulsiyonlarla seyreden nöbetleri baflla- yan 76 yafl›nda erkek olgu, 25 y›ld›r fenitoin 300 mg/gün kullanmaktaym›fl. Yak›nlar› ve kendi- sinden al›nan öyküde, nöbetlerinin özellikle ge- celeri, korkulu bir rüya s›ras›nda sol baca¤›nda klonik hareketlerle bafllad›¤›, bu s›rada uyan›r- sa sonland›¤›, uyanmazsa jeneralize tonik klo-
nik konvulsiyona ilerledi¤i ö¤renildi. Daha az s›kl›kta gündüz saatlerinde görülen nöbetleri, ani ve yüksek sesli iflitsel uyaran sonras› sol ba- cakta geliflen klonik hareketlerin parsiyel nö- betle s›n›rl› kalmas› ya da jeneralize olmas› flek- lindeymifl. Epilepsi tans›yla fenitoin kullanma- ya bafllad›¤›ndan bu yana doktor gözetiminde olmayan olgunun ayda 1-2 nöbeti oldu¤u ve fe- nitoin tedavisine kesintisiz devam etti¤i ö¤re- nildi.
2004 y›l› Ekim ay›nda sol aksiler bölgede flifl- lik geliflmesi nedeniyle baflvuran olguya biyop- si yap›ld›. Histopatolojik incelemede sahalarda yayg›n Hodgkin hücreleri, yer yer laküner hüc- reler ve Reedsternberg multinükleer dev hücre- ler, yayg›n plazma hücreleri görüldü. Kal›n ve- ya ince fibröz doku lenfoid yap›y› çeflitli bü- yüklükteki nodüler tiplenmelere ay›rmaktayd›.
Neoplastik hücreler immünohistokimyasal ola- rak CD-20 (-), CD-45 RO (-), CD-15 (+) ve CD- 30 (+) idi. Olguya nodüler sklerozan Hodgkin lenfoma (HL) tan›s› kondu.
Yap›lan incelemelerde her iki akci¤er üst loblar›nda tüberküloz sekeli ile uyumlu de¤i- fliklikler, amfizem saptand›. Bilgisayarl› tomog- rafi incelemesinde prostat bezinin normalden iri, mesane sa¤-arka duvar›nda s›n›rlar› prostat bezinden ay›rt edilemeyen nodüler kal›nlaflma ve kalsifikasyonlar oldu¤u belirlenen olgunun ürolojik muayenesinde grade 3 sert prostat sap- tand›. Prostat spesifik antijenin yüksek olmas›
nedeniyle yap›lan biyopsi sonras› prostat ade- nokarsinomu tan›s› konarak skrotal orfliektomi yap›ld›.
Hastan›n elektroensefalografik incelemesin- de sol hemisfer sentroparietal bölgelerde epi- leptiform bir anormallik oldu¤u saptand›. Feni- toin azalt›larak kesildi ve fenobarbital tedavisi ile nöbetleri kontrol alt›na al›nd›.
Nodüler sklerozan HL tan›s›yla olguya dört kür Adriablastina, Bleomisin, Vincristine ve Dacarbazine’den oluflan kemoterapi uygulan- mas› planland›. ‹kinci kürden sonra olguda is- kemik strok ve akci¤er tüberkülozu reaktivas- yonu geliflmesi nedeniyle kemoterapi program›
ertelendi.
TARTIfiMA
Fenitoin, jeneralize parsiyel nöbetler ve sta- tus epileptikus tedavisinde kullan›lan bir anti-
epileptiktir. ‹lac›n, lenfoid doku üzerine etkile- ri de saptanan birçok yan etkisi bulunmaktad›r.
Olgumuz 25 y›l aral›ks›z fenitoin kullan›m›
sonras› geliflen bir HL olgusudur.
Fenitoin kullan›m› ile lenfadenopatinin ilifl- kilendirilmesi oldukça eskilere dayanmakta- d›r.[1]Fenitoin alan hastalarda lenfoid hiperpla-
zi,[2,3] psödolenfoma,[4-7] psödopsödolenfoma[8]
ve nadiren malign lenfoma[9]geliflebilmektedir.
Bu klinik tablolar, ilaç kesilmesiyle geriye dö- nen genifllemifl lenf nodlar›yla benign bir semp- tom kompleksinden progresif ve fatal seyrede- bilen malign lenfomaya uzanan bir çeflitlilik göstermektedir. Antiepileptik ilaç almakta olan 58 lenfadenopatili hastan›n de¤erlendirildi¤i bir çal›flmada, fenitoin en çok kullan›lan ilaç olarak belirlenmifltir.[10] Fenitoin kullan›m› so- nucu lokalize servikal, inguinal ya da jeneralize lenfadenopati geliflebilmektedir.[6,11-13]
Fenitoin almakta olan ve lenfadenopati ge- liflmifl 25 hastan›n lenf nodu örne¤inin histopa- tolojik incelemesinde, 15’inde benign morfoloji, yedisinde Non-Hodgkin lenfoma (NHL) ve üçünde HL ile uyumlu özellikler saptanm›flt›r.
Lenf nodu biyopsisi tekrar› yap›lan befl hasta- n›n ikisinde parakortikal hiperplaziden malign lenfomaya progresyon oldu¤u belirlenmifltir.
Bu çal›flma, fenitoin kullan›m› ile iliflkili lenfa- denopatinin heterojenitesini ortaya koymakta- d›r.[10]
Fenitoinle iliflkili lenf nodu hiperplazisi, hi- persensitivite sendrom kompleksinin bir parça- s› olabilece¤i gibi, izole olarak da görülebil- mektedir. Antikonvulsan hipersensitivite send- romu, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin gibi aromatik antiepileptik ilaçlarla ortaya ç›kabilen atefl, artralji, kutanöz döküntüler, lenfadenopa- ti, hepatosplenomegali ve eozinofili ile karakte- rize, serum hastal›¤›n› and›ran bir tablodur.[14-17]
Genellikle kendini s›n›rlayan bu tablo, ciddi kutanöz erupsiyonlar ya da hepatit geliflimi ha- linde fatal sonlanabilmektedir. ‹laç kullan›lma- ya baflland›ktan birkaç hafta sonra geliflir ve so- rumlu ilac›n kesilmesiyle tamamen geriye dö- ner. Lenf nodu histopatolojik olarak malign ol- mayan özellikler gösterir. Nadiren lenf nodlar›
histolojik yap›lar›n› yitirir ve lenfoma benzeri görünüm alabilirler. Psödolenfoma olarak ad- land›r›lan bu tablo, genellikle fenitoin tedavisi- ne baflland›ktan k›sa süre sonra geliflir ve ilaç kesilmesine iyi yan›t verir. Psödolenfoma ile
88 Epilepsi Cilt 11, Say› 2-3, 2005
89 Kay›m ve ark. Kronik fenitoin kullan›m› sonras› geliflen Hodgkin lenfomas›
lenfoma ay›r›c› tan›s›nda sorunlar yaflanabil- mektedir.[4-6] Genifllemifl lenf nodlar› saptanan hastalar, uygun tedaviye yönlendirilmek üzere, fenitoinle iliflkili hiperplazi, psödolenfoma ve lenfoma ay›r›c› tan›s› yönünden dikkatlice de-
¤erlendirilmelidir. Ay›r›c› tan›y› sa¤lamakta so- uthern blots, gen re-arrangement, immünofe- notipik çal›flmalar ve kromozom incelemeleri yararl› olmaktad›r.[4,18]
Psödopsödolenfoma, psödolenfoma ile ben- zer klinik ve histopatolojik özellikler gösterir ancak bu kategorideki hastalarda asemptoma- tik bir periyottan sonra lenfoma geliflmekte- dir.[8]Bu nedenle psödolenfoma saptanan hasta- larda uzun bir izlem periyodu gereklidir.
Non-Hodgkin lenfoma ve daha az olarak da HL fenitoin kullan›m› ile iliflkilendirilmifl- tir.[9,10,15,19-22]
Danimarka’da 8004 epileptik hasta- dan oluflan bir kohortta fenobarbital ve fenito- inin kanser riski üzerine olan etkisi incelenmifl ve fenitoin kullan›m›n›n özellikle NHL geliflimi yönünden istatistiksel olarak anlaml› olmayan bir biçimde dozla iliflkili risk art›fl› meydana ge- tirdi¤i saptanm›flt›r.[23] ‹ngiltere’de yap›lan epi- leptik hastalar mortalite çal›flmas› ve ABD’de yap›lan insidans çal›flmas›nda, istatistiksel ola- rak anlaml› olmayan oranlarda, beklenenden daha fazla hemopoetik ve lenfatik sistem kay- nakl› neoplazi ile karfl›lafl›lm›flt›r.[24,25]Ancak bu iki çal›flmada da veriler belirli antiepileptik ilaçlara göre de¤erlendirilmemifltir.
Hodgkin lenfoma ya da NHL’li 516 hastan›n sekizinde (%1.6), di¤er malignensileri olanlar›n üçünde (%0.6) ve tümörü olmayanlar›n ikisin- de (%0.4) uzun süreli fenitoin kullan›m› bildi- rilmifltir ve bulgular, fenitoin kullan›m› ile özel- likle lenfoma olmak üzere malignensi riskinde küçük bir art›fla iflaret etmektedir.[26] Lenfoma, genellikle uzun sürelerle fenitoin kullan›m›
sonras› geliflme e¤ilimindedir.
‹n utero fenitoin maruziyeti sonucu geliflen T-Lenfosit lenfoblastik lenfomal› bir olgu bildi- rilmifltir.[28]Fenitoinin, transplasental onkojenik potansiyeli net olarak bilinmemektedir. Lenfo- sit arac›l› immünite ve oksidatif metabolik kli- renste fenitoinin tetikledi¤i de¤ifliklikler etyo- lojik olabilir.
Fenitoinin, lenfoma geliflimi üzerinde nas›l bir etkisi oldu¤u net olarak bilinmemektedir ancak immünsüpresyon, kronik antijenik
stimülasyon ya da otoimmünizasyonla iliflkili olabilece¤i düflünülmektedir.
Farelerde kronik fenitoin maruziyeti ile de- neysel olarak lenfoblastik özellikte timik lenfo- ma gelifltirilebilmifltir.[27]Farelerde subkutan fe- nitoin enjeksiyonu sonucu, B lenfositlerde T lenfositlere ba¤l› proliferasyon ve fonksiyonel aktivasyon gözlenmifltir.[29] Tetiklenen bu süre- cin devaml› hale gelmesi sonucu, fenitoinle te- davi edilen hastalarda greft versus host benze- ri lenfomagenezis ve otoimmünizasyon gelifle- bilir. Fenitoin kronik antijenik stimülasyon sa¤- l›yor gibi görünmektedir. Fenitoin ile birlikte kültüre edilen lenfositlerin DNA sentezlerinde belirgin art›fl oldu¤u gözlenmifltir.[22]
Fenitoin kullan›m› ile immünsüpresyonu iliflkilendiren çal›flmalar da bulunmaktad›r. Fe- nitoin kullanmakta olan hastalarda hücresel ya- da humoral immünitede veya her ikisinde bir- den bask›lanma oldu¤u saptanm›flt›r.[30-32] ‹m- münolojik süpresyonun fenitoinin meydana getirdi¤i folik asit eksikli¤i ile iliflkisiz oldu¤u in vivo olarak gösterilmifltir.[30]
Olgumuzda geliflen HL tümüyle koinsiden- tal olabilir ancak insanlarda fenitoin kullan›m›
ile geliflebilen kay›tlara geçmifl immünolojik anormallikler göz önünde tutuldu¤unda bir neden-sonuç iliflkisi kurulabilir. Fenitoinin be- lirli lenfoid doku patolojileri ve lenfoma ile ilifl- kisini klinik ve laboratuvar olarak destekleyen birçok bulgu mevcuttur. Bu nedenle fenitoin te- davisi ile geliflebilecek lenfoid doku patolojile- rinin erken tan› ve tedavisi için hastalar›n bilgi- lendirilmesi ve periyodik kontrolleri gereklidir.
KAYNAKLAR
1. Coope R, Burrows RGR. Treatment of epilepsy with sodium diphenylhydantoin. Lancet 1940;1:490-2.
2. Weaver DK. Atypical lymphadenopathies of the head and neck. Crit Rev Clin Lab Sci 1981;15:1-24.
3. Misra UK, Kalita J, Rathore C. Phenytoin and carba- mazepine cross reactivity: report of a case and review of literature. Postgrad Med J 2003;79:703-4.
4. Jeng YM, Tien HF, Su IJ. Phenytoin-induced pseudolymphoma: reevaluation using modern molecular biology techniques. Epilepsia 1996;
37:104-7.
5. Singer J, Schmid C, Souhami R, Isaacson PG. Bone marrow involvement in phenytoin induced
‘pseudolymphoma’. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1993;5:397-8.
6. Schwinghammer TL, Howrie DL. Phenytoin- induced lymphadenopathy. Drug Intell Clin Pharm 1983;17:460-2.
7. Charlesworth EN. Phenytoin-induced pseudolym- phoma syndrome: an immunologic study. Arch Dermatol 1977;113:477-480.
8. Gams RA, Neal JA, Conrad FG. Hydantoin-induced pseudo-pseudolymphoma. Ann Intern Med 1968;69:557-68.
9. Harris DW, Ostlere L, Buckley C, Whittaker S, Sweny P, Rustin MH. Phenytoin-induced pseudolymphoma. A report of a case and review of the literature. Br J Dermatol 1992;127:403-6.
10. Abbondazo SL, Irey NS, Frizzera G. Dilantin-associ- ated lymphadenopathy. Spectrum of histopatholog- ic patterns. Am J Surg Pathol 1995;19:675-86.
11. McCarthy LJ, Aguilar JC. Fatal benign phenytoin hypersensitivity. Lancet 1977;2(8044):932.
12. Greene DA. Localized cervical lymphadenopathy induced by diphenylhydantoin sodium. Arch Otolaryngol 1975;101:446-8.
13. Seyfeddinipur N. Lymphadenopathy in phenytoin treatment (author’s transl). Dtsch Med Wochenschr 1976;101:1454-6. [Abstract]
14. Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management. Drug Saf 1999;21:489-501.
15. Kruspe R, Broussard A, Santanilla J, Gupta S, Espinoza C, Lopez FA, et al. Lymphoma or pseudolymphoma? J La State Med Soc 2002;154:178- 81; quiz 181-2.
16. Guerra IC, Fawcett WA 4th, Redmon AH, Lawrence EC, Rosenblatt HM, Shearer WT. Permanent intrin- sic B cell immunodeficiency caused by phenytoin hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 1986;77:603-7.
17. Silverman AK, Fairley J, Wong RC. Cutaneous and immunologic reactions to phenytoin. J Am Acad Dermatol 1988;18(4 Pt 1):721-41.
18. Scheinfeld N. Phenytoin in cutaneous medicine: its uses, mechanisms and side effects. Dermatol Online J 2003;9:6.
19. Rubinstein I, Langevitz P, Shibi G. Isolated malignant lymphoma of the jejunum and long-term diphenyl- hydantoin therapy. Oncology 1985;42:104-6.
20. Blade Creixenti J, Segura Porta F, Nogue Xarau S, Soriano Marin E, Garcia San Miguel J. Hodgkin’s disease following treatment with hydantoins.
Report of a case and review of the literature (author’s transl). Med Clin (Barc) 1980;75:24-6.
[Abstract]
21. Matzner Y, Polliack A. Lymphoproliferative disor- ders in four patients receiving chronic diphenylhy- dantoin therapy: etiologic correlation or chance association? Isr J Med Sci 1978;14:865-9.
22. Sorrell TC, Forbes IJ. Phenytoin sensitivity in a case of phenytoin-associated Hodgkin’s disease. Aust N Z J Med 1975;5:144-7.
23. Olsen JH, Boice JD Jr, Jensen JP, Fraumeni JF Jr.
Cancer among epileptic patients exposed to anti- convulsant drugs. J Natl Cancer Inst 1989;81:803-8.
24. White SJ, McLean AE, Howland C. Anticonvulsant drugs and cancer. A cohort study in patients with severe epilepsy. Lancet 1979;2:458-61.
25. Shirts SB, Annegers JF, Hauser WA, Kurland LT.
Cancer incidence in a cohort of patients with seizure disorders. J Natl Cancer Inst 1986;77:83-7.
26. Li FP, Willard DR, Goodman R, Vawter G.
Malignant lymphoma after diphenylhydantoin (dilantin) therapy. Cancer 1975;36:1359-62.
27. Bedoya V, Krueger GR. Ultrastructural studies on hydantoin induced lymphomas in mice. Z Krebsforsch Klin Onkol Cancer Res Clin Oncol 1978;91:195-204.
28. Murray JC, Hill RM, Hegemier S, Hurwitz RL.
Lymphoblastic lymphoma following prenatal expo- sure to phenytoin. J Pediatr Hematol Oncol 1996;18:241-3.
29. Gleichmann HI, Pals ST, Radaszkiewicz T. T cell- dependent B-cell proliferation and activation induced by administration of the drug diphenylhy- dantoin to mice. Hematol Oncol 1983;1:165-76.
30. Sorrell TC, Forbes IJ. Depression of immune compe- tence by phenytoin and carbamazepine. Studies in vivo and in vitro. Clin Exp Immunol 1975;20:273-85.
31. Sorrell TC, Forbes IJ, Burness FR, Rischbieth RH.
Depression of immunological function in patients treated with phenytoin sodium (sodium diphenyl- hydantoin). Lancet 1971;2:1233-5.
32. Kikuchi K, McCormick CI, Neuwelt EA.
Immunosuppression by phenytoin: implication for altered immune competence in brain-tumor patients. J Neurosurg 1984;61:1085-90.
90 Epilepsi Cilt 11, Say› 2-3, 2005
