‹skemik Önkoflullanma
Dr. Harun Evrengül, Dr. Dursun Dursuno¤lu, Dr. Ender Semiz Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, Denizli
Girifl
Son otuz y›lda tan› ve tedavideki büyük ilerleme-lere ra¤men, akut miyokard infarktüsü (AM‹) gelifl-mifl ülkelerde halen en önemli sa¤l›k sorunlar›ndan biri olmaya devam etmektedir. Akut miyokard infark-tüsü ile ilgili ölümlerin %50`si ilk bir saat içinde ol-maktad›r ve en s›k neden ise geliflen ventriküler arit-milerdir (1, 2). Dünya Sa¤l›k Örgütünün (WHO) veri-lerine göre 2020 y›l›nda AM‹ dünyadaki tüm ölümler içinde ilk s›ray› alacakt›r (3). Modern koroner yo¤un bak›m ünitelerinin kurulmas›, trombolitik tedavi veya anjiyoplasti ile erken reperfüzyon AM‹`dan ölümleri belirgin olarak azaltmas›na ra¤men halen hastane içi mortalite yaklafl›k %7`dir (4, 5).
Akut miyokard infarktüsünün nedeni hastalar›n büyük bir k›sm›nda t›kay›c› intrakoroner trombüs ge-liflmesine neden olan ateromatöz bir pla¤›n rüptürü-dür. Hayvan modellerinde akut koroner t›kanmadan 20 dk sonra geridönüflümsüz hasar bafllayarak endo-karddan epikarda do¤ru yay›l›r ve alt› saat içinde nek-roz tamamlan›r. ‹nsanda ise infarktüsün tamamlan-mas› için geçen süre iskemik alana kollateral varl›¤›, miyokard›n iskemik önkoflullanmas› ve k›sa spontan reperfüzyon periyodlar›n›n oluflmas› gibi faktörlerden etkilenir. Endojen fibrinolitik sistem intrakoroner
trombüsü spontan olarak eritebilir. Doksan›nc› daki-kada infarkt ile iliflkili damar›n aç›kl›k oran› herhangi bir revaskülarizasyon giriflimi yap›lmam›fl hastalarda %20 dir. Doku tipi plazminojen aktivatörü, streptoki-naz gibi trombolitik ajanlarla erken dönemdeki teda-vi bu aç›kl›k oran›n› belirgin olarak art›r›r. Böyle bir te-davi ile hastalar›n en az %75`inde reperfüzyon sa¤-lan›r (6). Reperfüzyonun en önemli sonucu daha iyi miyokard fonksiyonu, daha iyi uzun dönem prognoz ve daha az aritmik olayd›r (1, 7).
Klinik pratikte trombolitik tedavi, nadiren büyük doku kayb›n› önlemeye yetecek kadar erken verilebil-mektedir. Bu nedenle, trombolitik tedavi ile reperfüz-yon sa¤lan›ncaya kadar miyokard›n canl›l›¤›n› koruya-bilecek ek tedavi yöntemleri y›llardan beri araflt›r›l-maktad›r. ‹skemik dokuda hücre ölümünü bafllatan as›l olay›n hala tam olarak bilinmemesi bu araflt›rma-lar› oldukça komplike hale getirmektedir. Son y›llarda iskemik önkoflullanma miyokard› infarkta karfl› daha dirençli hale getiren yeni bir fenomen olarak ortaya ç›km›flt›r (4).
‹skemik Önkoflullanman›n Özellikleri
Miyokard›n iskemik önkoflullanmas› ilk defa 1986 y›l›nda Murry ve arkadafllar› taraf›ndan tan›mlanm›fl-t›r (8). Bu arafltan›mlanm›fl-t›rmac›lar miyokard›n 40 dakikal›k ko-roner t›kanma öncesinde her biri 5`er dakikal›k re-perfüzyonlarla ayr›lm›fl koroner t›kanmalarla karfl›
Yaz›flma Adresi: Dr.Harun Evrengül
Yunus Emre Mh. 6402 sk. No:12 D.7, K›n›kl› - Denizli Tel:0258-213 67 22, E-posta:harunevrengul@hotmail.com
REVIEWS
Özet: Tekrarlayan k›sa süreli koroner t›kanmalar›n daha uzun sürecek bir iskemik periyoda karfl› miyokard›n direncini art›rd›¤› gösterilmifltir. ‹skemik önkoflullanma (Ischemic Preconditioning) olarak bilinen bu fenomen iskemiye karfl› miyokardiyal tolerans› art›rarak infarktüs alan›n›n s›n›rlanmas›n› sa¤lar. ‹skemik önkoflullanma ayn› zamanda kalbi akut miyokard infarktüsü (AM‹) sonras› sol ventrikül disfonksiyonuna ve ventriküler arit-milere karfl› da korur. ‹skeminin indükledi¤i adenozin reseptörlerinin aktivasyonuyla ATP duyarl› potasyum ka-nallar›n›n aç›lmas› ve stres proteinlerinin sentezi olas› mekanizmalar olarak gözükmektedir. ‹skemik önkoflul-lanman›n alt›nda yatan mekanizman›n tam olarak anlafl›lmas› ile gelecekte AM‹`da yeni tedavi yaklafl›mlar›-n›n gelifltirilmesi mümkün olabilir. (Anadolu Kardiyol Derg, 2003; 3: 144-149)
karfl›ya b›rak›ld›¤›nda nekroz gelifliminin %75 civar›n-da azald›¤›n› göstermifllerdir. Önceki iskeminin bu güçlü koruyucu etkisi, miyokard›n iskemiye cevab›n-da temel bir de¤iflikli¤i düflündüren koroner kollate-ral kan ak›m de¤ifliklikleri ile aç›klanamam›flt›r. Asl›n-da, tekrarlayan miyokardiyal iskemik ataklar›n birik-mifl bozucu bir etkiye sahip oldu¤u ve bir infarktüse neden olabilece¤i uzun y›llard›r düflünülmektedir (9, 10). Bununla beraber bu hipotezin do¤ruluktan uzak oldu¤u son 10 y›lda yap›lan bir çok klinik ve deneysel çal›flmayla gösterilmifltir (11-19). Gerçekte k›sa miyo-kardiyal iskemik periyodlar daha uzun sürecek bir is-kemik periyodun neden olaca¤› nekrotik hasar› belir-gin olarak azalt›r. Bu iskemik önkoflullanma olarak bi-linir ve iskemiyi takiben geliflen miyokard nekrozuna karfl› en güçlü endojen koruma mekanizmas›d›r (20, 21). ‹skemik önkoflullanma ayn› zamanda kalbi pos-tiskemik disfonksiyona, ventriküler aritmilere ve ref-rakter tromboza karfl› da korur (22-24). Bu durumun alt›nda yatan mekanizmay› anlamak akut koroner sendromlu hastalarda kalbi korumak için yeni farma-kolojik veya gen tedavi yaklafl›mlar›n›n gelifltirilmesini sa¤layabilir (25). Önkoflullanman›n koruyucu etkisi koroner t›kanma süresi uzarsa veya reperfüzyon ge-liflmezse ortadan kalkar (8). Önkoflullanma, nekro-zun geliflmesi için gereken süreyi uzatarak reperfüz-yon ile daha fazla miyokard›n kurtar›lmas›n› sa¤lar (20). Nekrozu geciktirici bu etki en iyi köpeklerle ya-p›lan çal›flmalarda saptanm›flt›r (26). Önkoflullanma-ya u¤ramam›fl köpek kalbinde nekroz total t›kanma sonras› 20 dakikada geliflirken önkoflullanma sonras› 40 dakikaya kadar nekroz geliflmemektedir. Böylece yaklafl›k 20 dakikal›k bir zaman kazan›lmaktad›r.
‹skemik Önkoflullanma Zamansal Yönü
1.Erken önkoflullanma: Önkoflullanmada enönemli özellik, koruman›n zamansal yönüdür ve göz-lenen koruyucu etki iki fazl›d›r. Erken faz ‘klasik ön-koflullanma’ olarak bilinir ve yaklafl›k iki saat sürer, iki saatlik bu fazdan sonra koruyucu etki kaybolur, bunu 24 saat sonra ortaya ç›kan 72 saat süren ikinci bir ko-ruma faz› izler ve ‘korunman›n ikinci penceresi’ ola-rak tan›mlan›r. Erken faz geç faza göre çok daha güç-lüdür (27-29).
2.Geçikmifl önkoflullanma: Geçikmifl
önkoflul-lanma ilk defa 1993 y›l›nda tavflan ve köpeklerle ya-p›lan çal›flmalarda gösterilmifl ve bu ikinci koruma fa-z›n›n 24 saat sonra ortaya ç›kt›¤› 72 saat devam etti-¤i bildirilmifltir (30). Geçikmifl önkoflullanmada daha
belirgin “anti-stunning” etki görülmesine ra¤men kla-sik önkoflullanmaya göre daha az güçlüdür (31,32). Geçikmifl koruman›n mekanizmas›nda strese karfl› gen transkripsiyonu ile sentezlenen pek çok protein görev yapmaktad›r (intrasellüler antioksidanlar, süpe-roksit dismutaz, ›s› flok proteinleri, nitrik oksit sentaz ve K-ATP kanallar›) ancak bilinen bu proteinlerin rolü hala kesinlik kazanmam›flt›r (30, 33, 34, 35).
‹skemik Önkoflullanman›n
Olas› Mekanizmalar›
K›sa süreli iskemi s›ras›nda ATP y›k›m› ile ortaya ç›-kan adenozinin, adenozin A1 ve olas›l›kla A3 resep-törlerine etki ederek kompleks bir sinyal zinciri ile er-ken önkoflullanmay› bafllatt›¤› düflünülmektedir (36). Birçok çal›flma adenozin reseptör aktivasyonunun ön-koflullanmay› bafllatan temel mekanizma oldu¤u hi-potezini desteklemektedir (28, 29, 37, 38). Spesifik reseptör ligandlar› ile yap›lan deneyler, tümü iskemi s›ras›nda sal›nabilen bradikinin, opiatlar (28), norad-renalin, asetilkolin, endotelin, angiotensin II ve reak-tif oksijen türevlerinin de (39) önkoflullanma cevab›n-da tetikleyici bir rol oynayabilece¤ini göstermifltir. Önkoflullanma protokolü ve çal›fl›lan türe göre bu mediatörlerin pek ço¤u iskemik önkoflullanman›n ge-liflimine katk›da bulunabilir ve türe spesifik bir medi-atör birincil önemde olabilir (25, 28, 40). Tüm bu hor-monal tetikleyiciler protein kinaz C`yi (PKC) aktifle-me özelli¤ine sahiptirler. Protein kinaz C pek çok substrat proteini fosforilleyerek aktifleyebilen bir izo-enzim ailesidir. Geçici iskemi PKC izoizo-enzimlerinin ak-tivitesini art›r›r ve baz› türlerde önkoflullanman›n ko-ruyucu etkisi PKC inhibitörlerinin varl›¤›nda kaybolur (41). Protein kinaz C taraf›ndan fosforile edilen ve kalbin korunmas›nda yer alan substratlar tam olarak bilinmemektedir.
5-hidrok-sidekonoat gibi ilaçlar›n da önkoflullanma ile sa¤la-nan korumay› engelledi¤i kesin olarak gösterilmifltir (4, 25, 39). Yeni ve ilgi çekici bir hipotez ise önkoflul-lanma ile ilgili K-ATP kanallar›n›n hücre yüzeyinde bu-lunmad›¤› ve mitokondri iç zar›nda yerleflti¤idir (42). Önkoflullanma ile veya K-ATP kanallar›n› açan ajanlar-la sa¤ajanlar-lanan kalp korumas›, aksiyon potansiyel zama-n›nda k›salma olmadan da geliflebilir ve diazoksid dü-flük konsantrasyonda selektif mitokondriyal K-ATP ak-tivasyonu ile kardiyoprotektiftir (42, 44). Mitokondri-yal K-ATP kanallar›n›n aç›lmas› sonucu mitokondri fonksiyonlar› korunur ve ATP tüketimi azal›r.
‹nsan Miyokard›nda Önkoflullanma
‹nsan miyokard›nda erken önkoflullanmada rol alan mekanizmalar hayvan çal›flmalar› ile uyum gös-termektedir (4, 20, 25, 40, 45-48). ‹nsanda önkoflul-lanma ile ilgili çal›flmalar pratik ve etik zorluklar içerir. Ancak bu problemleri aflan birçok yöntem gelifltiril-mifltir. Miyokardiyal iskemi sonucu geliflen gö¤üs a¤-r›s› interstisyel adenozin ve bradikinin birikimi ile so-nuçlan›r. Bu mediatörler A1, A3, B2 reseptörleri ara-c›l›¤› ile iskemik önkoflullanman›n erken ve geç faz›n› bafllat›rlar (40).
Koroner anjiyoplasti: Perkütan transluminal
ko-roner anjiyoplasti (PTCA) s›ras›nda intrakoko-roner balo-nun fliflirilmesi ile miyokardiyal iskemi sonucu geliflen anjina pektorise benzer gö¤üs a¤r›s› oluflur. Tekrarla-nan balon fliflirmelerinden sonra ilk fliflmeye oranla daha az gö¤üs a¤r›s›, daha az ST yükselmesi ve daha az laktat üretiminin oldu¤u gösterilmifltir (17, 40, 45). Bu etki radyolojik olarak saptanabilen kollateral-lerle aç›klanamam›fl, adenozinin tetikledi¤i iskemik önkoflullanmaya ba¤lanm›flt›r (17, 40, 45, 48, 49). Billinger ve arkadafllar›n›n (48) yapt›¤› çal›flmada int-rakardiyak EKG kay›tlar› ile ST segment yükselmesin-deki de¤iflikliklere etki eden faktörler PTCA yap›lan hastalarda incelenmifltir. Adenozin ile önkoflullanma-ya benzer durum oluflturulan hastalarda ST yüksel-mesindeki düzelmeye kollateral ak›m indeksi ile sap-tanan kollateral varl›¤›n›n katk›s›n›n %30, iskemik ön-koflullanman›n ise %70 oran›nda oldu¤u bulunmufl-tur (48).
Is›nma (Warm-up) anjinas›: Bir anjina
epizodu-nu takiben dinlenme periyodu ard›ndan hastalar›n gö¤üs a¤r›s› hissetmeden daha uzun süre egzersiz yapabilmesi ›s›nma anjinas› (warm-up anjina) olarak bilinir ve bu klinik durum insanda geliflen önkoflullan-maya di¤er bir örnektir. Is›nma anjinas›ndan sonra
geliflen korunma, deneysel önkoflullanmada da oldu-¤u gibi kollateral damarlar›n aç›lmas› ile de¤il eforun ikinci periyodunda miyokard›n önkoflullanmas› sonu-cu oksijen tüketimini azaltan artm›fl tolerans›na ba¤-l›d›r (4, 25, 40, 50).
Preinfarkt anjina: Miyokard infarktüsü öncesi
hücresel mekanizmalar› olan ayr› bir fenomen mi ol-du¤u henüz belli de¤ildir.
Koroner arter baypas cerrahisi: Koroner arter
baypas cerrahisi s›ras›nda kullan›lan kros-klemp fibri-lasyon tekni¤i miyokard› intermittan ak›mlarla iske-mik b›rak›r. Bu teknik bölgesel olmaktan çok genel bir iskemi oluflturdu¤undan kollateral ak›m nedeni ile oluflan kalp korumas› kolayca d›fllanabilir. Yellon ve arkadafllar›n›n yapt›¤› bir çal›flmada kros-klemp fibri-lasyon tekni¤i öncesinde uygulanan k›sa iki global is-kemi periyodunun miyokard ATP konsantrasyonun-daki düflmeyi önemli derecede azaltabilece¤i gösteril-mifltir (59).
Sonuç
K›sa iskemik periyodlar›n uyard›¤› iskemik önko-flullanma miyokard›n en güçlü endojen koruma me-kanizmas›d›r. Hayvan deneylerinde infarkt alan›n› ve ölümcül ventriküler aritmi s›kl›¤›n› azaltt›¤› kesin ola-rak gösterilen bu fenomenin insan miyokard›nda da geliflti¤ini gösteren çeflitli kan›tlar vard›r. Erken ve geç önkoflullanman›n hücresel mekanizmalar›n›n tam olarak anlafl›lmas› ile miyokard infarktüsü riski alt›nda bulunan hastalarda endojen koruyucu mekanizmala-r› de¤ifltirerek infarkt geliflimini geciktirecek, öldürü-cü ventriküler aritmi s›kl›¤›n› azaltacak, kontraktil fonksiyonu iyilefltirecek köklü farmakolojik yaklafl›m-lar›n geliflimi sa¤lanabilir. Yo¤un araflt›rmalar adeno-zin reseptör agonistleri, nikorandil, kromakalim gibi ATP duyarl› potasyum kanal aç›c›lar›n›, önkoflullanma cevab›n› indükleyen olas› tedavi edici ajanlar olarak ortaya koymufltur. Bu tür tedavi metodlar›n›n yayg›n olarak kullan›labilmesi için öncelikle iskemik önkoflul-lanman›n alt›nda yatan mekanizma veya mekanizma-lar›n kesin olarak saptanmas› gerekmektedir.
Kaynaklar
1. Verheugt FWA. Early phase of acute myocardial in-farction. In: Crawford MH, DiMarco JP. Cardiology. St Louis: Mosby International Ltd; 2001. p.14.1-14.10. 2. Waldo AL, Biblo LA, Carlson MD. Ventricular
arrhyth-mias in perspective. A current review. Am Heart J 1992; 123: 1140-7.
3. Lopez AD, Murray CCJL. The global burden of disease 1990-2020. Nature Med 1998; 4: 1241-3.
4. Downey JM, Cohen MV. Preconditioning: What it is and how it works. Dialogues 1997, vol: 2, numb: 4, 179-97.
5. Alexander RW, Pratt CM, Ryan TJ. Diagnosis and ma-nagement of patients with acute myocardial
infarcti-on. V. Fuster, R. Alexander RW, O`Rourke RA, editors. Hurst`s The Heart. 10th edition. New York: McGraw-Hill Companies, inc.; 2001. p.1275-1360.
6. Wong GC, Murphy JG. Trombolytic trial for acute myocardial infarction. In: Murphy JG editor. Mayo Cli-nic Cardiology Review. 2nd edition;. Philadelphia: Lip-pincott Williams and Wilkins; 2000. p. 175-184. 7. Aguirre F, Kern M, Hsia J. Importance of myocardial
infarct artery patency on the prevalence of ventricular arrhythmias and late potentials after trombolysis in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1991; 68: 1410-6.
8. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia. Circulation 1986; 74: 1124-36. 9. Midwall J, Ambrose J, Pichard A. Angina pectoris
be-fore and after myocardial infarction. Chest, 1982; 681-6.
10. Matsuda M, Matsuda Y, Ogawa H. Angina pectoris before and during acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1985; 55: 1255-8.
11. Andreotti F, Pasceri V. Ischaemic preconditioning. The Lancet 1996; 348: 204
12. Shiki K, Hearse DJ. Preconditioning of ischemic myo-cardium: reperfusion-induced arrhythmias. Am J Physi-ol. 1987; 253: H1470-6.
13. Kobayashi Y, Miazaki S, Miyao Y. Effect on survival of previous angina pectoris after acute myocardial infarc-tion. Am J Cardiol 1997; 79: 1534-8.
14. Kobayashi Y, Miazaki S, Itoh A. Previous angina redu-ces in-hospital death in patients with acute myocardi-al infarction. Am J Cardiol 1998; 81: 117-22. 15. Inoue K, Ito H, Kitakaze M. Antecedent angina
pecto-ris as a predictor of better functional and clinical out-comes in patients with an inferior wall acute myocar-dial infarction. Am J Cardiol 1999; 83: 159-63. 16. David WM, Muller M, Topol EJ. Relationship between
antecedent angina pectoris and short-term prognosis after thrombolytic therapy for acute myocardial infarc-tion. Am Heart J 1990; 119: 224-31.
17. Tomoda H, Aoki N. Comparison of protective effects of preinfarction angina pectoris in acute myocardial infarction treated by trombolysis versus by primary co-ronary angioplasty with stenting. Am J Cardiol 1999; 84: 621-5.
18. Kloner RA, Muller J, Davis V. Effect of previous anjina pectoris in patients with first acute myocardial infarc-tion not receiving thrombolytics. Am J Cardiol 1995; 75: 615-7.
19. Li Y, Whittaker P, Kloner R.A. The transient nature of the effect of ischemic preconditioning on myocardial infarct size and ventricular arrhythmia. Am Heart J 1992; 123: 346-53.
21. Reimer KA, Murry CE, Jennings RB. Cardiac adaptati-on to ischemia. Ischemic precadaptati-onditiadaptati-oning increases myocardial tolerance to subsequent ischemic episo-des. Circulation. 1990; 82: 2266-8.
22. Yellon DM, Alkhulaifi AM, Pugsley WB. Preconditi-oning of the human myocardium. Lancet 1993; 342: 276-7.
23. Andreotti F, Pasceri V, Hackett DR. Preinfarction angi-na as a more rapid coroangi-nary thrombolysis in patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 1996; 334: 7-12.
24. Gho BC, Schoemaker RG, Doel MA. Myocardial pro-tection by brief ischemia in noncardiac tissue. Circula-tion 1996; 94: 2193-200.
25. Baxter GF, Walker DM. Myocardial ischemic precondi-tioning. Current Medical Literature 1999: 1; 35-40. 26. Li GC, Vasquez JA, Gallagher KP. Myocardial
protecti-on with precprotecti-onditiprotecti-oning. Circulatiprotecti-on 1990; 82: 609-19 (Abstract).
27. Jennings RB: Preconditioning with Ischemia: Stunning and Hibernation in the Heart. Venice: Canal Press; 1995. p. 108-110.
28. Li Y, Kloner RA. The cardioprotective effects of ische-mic preconditioning are not mediated by Adenosine receptors in rat hearts. Circulation 1993; 87: 1642-8. 29. Liu GS, Thornton J, Winkle MV. Protection against
in-farction afforted by preconditioning is mediated by A1 Adenosine receptors in rabbit heart. Circulation 1991; 84: 350-356
30. Currie RW, Tonguay RM, Kingma JG. Heat-Shock res-ponse and limitation of tissue necrosis during occlusi-on/reperfusion in rabbit hearts. Circulation. 1993: 87; 963-73.
31. Sung J, Tang X, Knowlton AA. Late preconditioning against myocardial stunning. J Clin Invest 1995: 95; 388-403.
32. Ovize M, Przyklenk K, Hale SL. Preconditioning does not attenuate myocardial stunning. Circulation 1992; 85: 2247-54.
33. Kida M, Fujiwara H, Ish›da M. Ischemic preconditi-oning preserve creatine phosphate and intracellulare pH. Circulation 1991; 84: 2495-503.
34. Marber MS, Latchman DS, Walker M. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia or he-at stress is associhe-ated with resistance to myocardial in-farction. Circulation 1993; 88: 1264-72.
35. Tenckhoff B, Lalue M, Stangl K. Release of inducible human heat shock protein 72 in acute myocardial in-farction depends on preceeding angina. Circulation 1996; 94 (Suppl): I-184.
36. Seiler C, Billinger M. Adenosine–induced preconditi-oning of human myocardium? Circulation 1998; 98: 824-5.
37. Thornton JD, Liu G, Olsson RA. Intravenous pretreat-ment with A1-selective Adenosine analogues protects
the heart against infarction. Circulation 1992; 85: 659-65.
38. Yellon DM, Baxter GF. Protection the ischaemic and reperfused myocardium in acute myocardial infarcti-on: Distant dream or near reality?. Heart 2000; 83: 381-7.
39. Mizumura T, Nithipaticom K, Gross G. Bimakalim an ATP-sensitive potassium channel opener, mimic the ef-fects of ischemic preconditioning to reduce infarct si-ze, adenozine release, and neutrophil function in dog. Circulation 1995; 95: 1236-45.
40. Yellon DM, Baxter GF, Marber MS. Angina reassessed: pain or protector?. Lancet 1996; 347: 1059-62. 41. Migrino RQ, Moliterno DJ, Topol EJ. Preinfarction
an-gina. New Engl J Med 1996: 335; 59-60.
42. Zucchi R. Mechanism of ischemic preconditioning. Cir-culation 1996; 93: 200-1.
43. Sung J, Tang X, Knowlton AA. Late preconditioning against myocardial stunning. J Clin Invest. 1995. 95: 388-403
44. Birnbaum Y, Kloner RA. Percutaneous transluminal co-ronary angioplasty as a model of ischemic preconditi-oning and preconditipreconditi-oning-mimetic drugs. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1036-9.
45. Schwarz ER, Whyte WS. Ischemic preconditioning. Curr Opin Cardiol 1997, 12: 475-81.
46. Leesar MA, Stoddard M, Ahmed M. Preconditioning of human myocardium with Adenosine during coro-nary angioplasty. Circulation 1997; 95: 2500-7. 47. Deutsch E, Berger M, Kussmaul WG, Hirshfelt JW.
Adaptation to ischemia during percutaneous translu-minal coranary angioplasty. Circulation 1990; 82: 2044-51.
48. Billinger M, Fleisch M, Eberli FR. Is the development of myocardial tolerance to repeated ischemia or to colla-teral recruitment?. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1027-35.
49. Williams D, Bass T, Gew›rtz H. Adaptation to the stress of tachycardia in patients with coronary artery disease. Circulation 1985; 71: 687-92.
50. Tamura K, Tsuji H, Nishiue T. Association of preceding anjina with in-hospital life-threatening ventricular tach-yarrhythmias and late potentials in patients with a first acute myocardial infarction. Am Heart J 1997; 133: 297-301.
51. Jacquemin L, Danchin N, Suty-Selton C. Prognostic sig-nificance of angina pectoris>30 days before acute myocardial infarction in patients>75 years of age. Am J Cardiol 1997; 149: 198-200.
52. Anzai T, Yoshikawa T, Asakua Y. Effect on short-term prognosis and left ventricular function of angina pec-toris prior to first Q-wave anterior wall acute myocar-dial infarction. Am J Cardiol 1994; 74: 755-9. 53. Ottani F, Galvani M, Ferrini D. Prodromal angina limits
54. Marber MS, Baxter GF, Yellon DM. Prodromal angina limits infarct size: A role for ischemic preconditioning. Circulation 1995; 92: 1061-2.
55. Behar S, Reicher-Reiss H, Abinader E, et al. The prog-nostic significance of angina pectoris preceding the occurrence of a first acute myocardial infarction in 4166 consecutive hospitalized patients. Am Heart J 1992; 123: 1481-6.
56. Pasceri V, Lanza GA, Patti G. Preconditioning by tran-sient myocardial ischemia-induced ventricular arrhyth-mias in variant angina. Circulation. 1996; 94: 1850-6. 57. Braunwald E. Acute myocardial infarction-the value of being prepared. New Engl J Med 1996; 334 1: 51-2. 58. Sasayama S, Fujita M. Recent insights in to coronary
collateral circulation. Circulation 1992: 85: 1197-204.
59. Saito Y, Yasuno M, Ishida M. Importance of coronary collaterals for restoration of left ventricular function after intracoronary thrombolysis. Am J Cardiol 1985; 55: 1259-63.
60. Evrengül H, Can L, Kay›kç›o¤lu M. The effect of pre-in-farction angina on ventricular late potentials in pati-ents with acute myocardial infarction receiving throm-bolytic therapy. Eur Heart J 2000: 21 (Suppl); P2323 (abstr.)
61. Pierard L, Dubo›s C, Smeets J. Prognostic significance of angina pectoris before first acute myocardial infarc-tion. Am J Cardiol 1988; 61: 984-7.
