• Sonuç bulunamadı

Alkole Ba¤l› Karaci¤er Hastal›¤›nda Patogenez

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Alkole Ba¤l› Karaci¤er Hastal›¤›nda Patogenez"

Copied!
2
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

SUMMARY

Pathogenesis of Alcohol Related Chronic Liver Disease As a common and increasing health problem alcoholic liver disease has been reviewed by means of pathogenesis. Still many unclear questions are present especially by means of

“individual” differences among patients. As a result of inter- community relations drinking style is getting homogenous and the different countries show an increase in cirrhotic endpoints.

Key words: Alcohol, liver disease, aldehyde

Anahtar kelimeler: Alkol, karaci¤er hastal›¤›, aldehid

Alkole ba¤l› karaci¤er hastal›¤› (AKH), uzun ve a¤›r al- kol al›m› ile iliflkili bir dizi fizyopatolojik de¤iflimleri kapsayan süreci tan›mlar. Hastal›k, alkole ba¤l› ya¤lan- ma (hepatosteatoz), alkole ba¤l› hepatit ve siroz evrele- rini de içine alan genifl bir spektruma sahiptir. Steatoz, alkoliklerde oldukça s›kt›r (1) ve bunlar›n sadece % 20’sinde ciddi karaci¤er hastal›¤› geliflir (2). Yo¤un araflt›rmalara ra¤men hastal›¤›n oluflumundaki “birey- sel” farkl›l›klar izah edilememektedir. Kemirgen ve pri- matlarda yap›lan araflt›rmalarda “hasar oluflumu” ile te- tiklenen bir dizi mekanizmalar öne sürülmektedir. Bes- lenme bozuklu¤unun alkolün etkilerini kötülefltirdi¤i bi- linmekte iken son çal›flmalarda iyi ve dengeli beslenen deney hayvanlar›nda da “hasar” tespit edilmektedir. Te- mel bir tan›mla, alkol bir idiyosinkratik “hepatotok- sin”dir. Etkileri kestirilemez, doza ba¤›ml›l›k lineer de-

¤ildir, toksisite kona¤›n tepkisine göre de¤iflkenlik gös- terir. Bireysel biyokimyasal mekanizmalar›n tan›mlan- mas› ve kifliye özel risk belirlenmesi imkanlar› artmak- tad›r, ancak yine de alkolü b›rakmak ana tedavidir.

Giderek globalleflen dünyada kültürel ve ekonomik en- tegrasyon sürecinde toplumlar›n kaynaflmas› ile gele- neksel “içki içme” al›flkanl›klar›ndaki farkl›l›klar›n gi-

derek azald›¤› görülmektedir. Tipik flarap tüketen Fran- sa ve ‹talya’da toplam alkol tüketimi azalmakta iken Kuzey Avrupa ve Balt›k ülkelerinde artmaktad›r. Arafl- t›rmalarda, kifli bafl›na düflen alkol tüketimi ile AKH aras›nda belirgin olmayan kaba bir korelasyon mevcut- tur (3). Finlandiya’da 1969’da alkollü içkilerin serbest sat›fl› ve yasal k›s›tlamalar›n kald›r›l›fl› alkole ba¤l›

sirozda 5 y›l içinde dramatik art›fl oluflturmufltur (4). Bireysel planda AKH’na yatk›nl›¤› belirleyen paramet- reler hakk›nda çok fley bilinmemektedir. Günde 80 gram saf alkole denk gelen miktar “tehlikeli” olarak ad- dedilmektedir. Bu, yaklafl›k bir flifle flaraba eflittir. Yine de a¤›r alkol tüketenlerin birkaç y›l ile 20-30 y›la da¤›- labilen siroz geliflimindeki faktörler aç›k de¤ildir.

Prognozu belirleyen unsurlardan biri de içicinin “kad›n”

olmas›d›r. Kad›nlarda erkeklere oranla daha k›sa sürede ve daha az alkolle AKH geliflmektedir. Bu, k›smen ka- d›nlar›n kilolar›n›n azl›¤›na ve vücut ya¤ oranlar›n›n fazlal›¤›na ba¤l›d›r (5). Erkeklerdeki 80 gram s›n›r› ka- d›nlarda 40 grama düflebilmektedir. Ayr›ca, kad›nlarda gastrik ya da hepatik ilk geçifl etkisinin azl›¤› ve ka- raci¤erde alkolü metabolize eden sistemin gonadal hor- monlarla etkilenmesi di¤er sebeplerdir. Malnutrisyon bir di¤er prognostik faktördür.

Önemli bir di¤er faktör, viral infeksiyonlar›n varl›¤›d›r.

Hepatit B ve özellikle hepatit C, AKH’da artm›fl s›kl›¤a sahiptirler. Alkolizmin aile içi geçifli, genetik faktörlerin rolünü düflündürür. ‹kiz çal›flmalar›nda, AKH geli- fliminin % 1.4 oldu¤u bildirilmektedir (6). Popülasyon- daki mutant ve katalitik inaktif aldehid dehidrogenaz alleli, metabolizasyon kapasitesini olumsuz olarak etki- ler. AKH ile iliflkili “gen”lerdeki baz› polimorfik form- lar ADH3, ALDH2, CYP2E1, alfa kollajen olarak

Alkole Ba¤l› Karaci¤er Hastal›¤›nda Patogenez

Celal ULAfiO⁄LU (*), Sevük AYSUN (*), Nilüfer SONER (*), Nail BAMBUL (*), Fehmi ‹NEL (**), fieyhmus AKALPO⁄LU (*)

SSK Göztepe E¤itim Hastanesi ‹ç Hastal›klar› Klini¤i*; Patoloji Laboratuvar›**

DERLEME ‹ç Hastal›klar›

Göztepe T›p Dergisi 16: 97-98, 2001

97 ISSN 1300-526X

(2)

say›labilir.

Alkol, vücutta önce “aldehid”e sonra da “asetat”a dönü- flür. Parçalanmay›, esas olarak sitosolik bir enzim olan alkol dehidrogenaz (ADH) yapar. Bu enzim, NAD’yi NADH’a indirger. Oksijen ve NADPH’ya kofaktör ola- rak ihtiyaç gösteren sitokrom P-450 2E1, endoplazmik retikulumda yerleflmekte ve alkol detoksifikasyonunda normal flartlarda minimal etkinlik sergilemektedir. Uzun süreli alkol al›m› ile aktivitesi 2-10 kat artar. Ayr›ca, s›n›rl› flekilde peroksizomal bir enzim olan katalaz da alkolü gereken okidasyona u¤rat›r.

Mitokondrial ALDH2 bu enzimler içinde alkole affi- nitesi oldukça yüksek olan ve etkin olan formdur. Bu nedenle, alkolden dönüflen aldehidin uzaklaflt›r›lmas›n- da ana role sahiptir. Hücresel asetaldehid art›fl› sonucu bu yan ürünün albumin, kollajen ve lipoproteinlerce alkilasyonu h›zlan›r. Bu yeni kombinasyonlar, neoanti- jen olarak etki göstererek immün cevaba yol açar ve sonuçta inflamatuar mekanizmalar› bafllat›r (7). AKH santralobüler bölgeden bafllar ve perivenüler fibrozis erken bulgudur. Bu bölgenin neden daha hassas oldu¤u konusunda net bilgiler olmamakla birlikte, immün kom- plekslerin perivenöz bölgede karaci¤erle ilk karfl›lafl- mas› burada olmaktad›r. Steatoz ve inflamasyon önce-

likle perivenüler alanda ve Zon 3’te (santralobüler) izlenir. Bu hasar›n nedenleri bölgesel hipoksi, hepatosit fliflmesi, nekroz, sitokrom iliflkili oksijen radikalleri ve Kupffer hücre aktivitesidir.

Non-parankimal hücrelerin, örne¤in Kupffer, endotel ve ya¤ depolayan ITO hücrelerinin de olaya kat›ld›klar› an- lafl›lmaktad›r. Bunlar, toksik süreçte ve fibrozis gelifli- minde devreye girerler. Kupffer hücreleri proliferasyon- da, kemotaktik da¤›l›mda ve interlökin 1, interlökin 6 ile TNF-alfa sal›n›m›nda etkindir. ITO hücreleri ise, si- tokin üretimi yan›s›ra miyofibroblasta dönüflerek kolla- jen oluflumunu art›r›r (8).

Sonuç olarak; kronik alkol al›m› ile oluflan asetaldehid, do¤rudan ITO hücrelerini aktive ederek kollajen art›- m›na yol açmakta, intestinal endotoksinler ve neo-anti- jen oluflumu Kupffer hücrelerini aktive etmekte, diyette- ki çoklu doymam›fl ya¤lar, lipid peroksidasyonu yapa- rak ve lipid aldehidleri oluflturarak sitokrom yolu ile serbest oksijen radikallerini art›r›r, bir yanda da ITO hücrelerini aktive eder. Sonuçta, hücresel toksisite, fib- rozis ve alkolik hepatit tablosu yani inflamasyon oluflur.

KAYNAKLAR

1. Lindros KO: Alcoholic liver disease. Journal Hepatology 23(Suppl 1):7-15, 1995.

2. Day CP: The biochemistry of alcohol-induced fatty liver. Biochim Biophy Acta 1215:33-48, 1994.

3. Rosser BG: Liver cell necrosis. Gastroenterology 108:252-75, 1995.

4. lieber CS: Alcohol and the liver: 1994 update. Gastroenterology 106:1085-1105, 1994.

5. Sörensen TI: Alcohol and liver injury. Liver 9:189-97, 1989.

6. Mendelhall CL: Antibodies to Hepatitis B and C viruses in alco- holic hepatitis and cirrhosis. Hepatology 14:581-9, 1991.

7. Lumeng L, Crabb DW: Genetic aspects and risk factors in alco- holism and alcoholic liver disease. Gastroenterol 107:572-8, 1994.

8. Laskin DL: Non-parenchymal cells and hepatotoxicity. Semin Liver Dis 10:293-304, 1990.

Tablo 1. AKH’da asetaldehide ba¤l› olabilecek mekanizmalar.

11.. Metabolik

- mitokondrial oksidatif fosforilasyonun bozulmas›

- lizil ve di¤er serbest amino asitlere ba¤lanarak enzim inhibisyonu - mikrotübüler protein at›l›m›nda bozulma

22.. Oksidatif

- lipid peroksidasyonu ve serbest radikal art›fl›

- toksik lipid aldehitlerde birikim

- glutatyon ve antioksidan mekanizmalarda bozulma 33.. ‹mmünotoksik

- protein+asetaldehid antijenitesi 44.. Proinflamatuar ve Profibrotik

- sitokin sal›n›m›nda art›fl

- liposit kollajen üretiminin aktivasyonu

Göztepe T›p Dergisi 16: 97-98, 2001

98

Referanslar

Benzer Belgeler

Bu hastal›klar prevalans, mor- bidite ve mortalite yönünden özel takip gerektiren has- tal›klar oldu¤u düflünülerek takip ve tedavi baflar›s› için hasta uyumu ve

Bu çal›flmada, Portland çimentosu (PÇ 42.5) ye- rine belirli oranlarda k›smen (a¤›rl›kça %30’a ka- dar) kullan›lan do¤al puzolanlar›n (A (Tras 1), B (Tras 2) ve

Çal›flmam›zda, kronik akci¤er hastalar›ndaki hepatit B ve C in- feksiyonlar› prevalans›n› ortaya koymay›, hastal›k süresiyle hepatit B ve C infeksiyonlar›

Bu nedenle myopatiye neden olan ilaçla- r›n kullan›m› s›ras›nda mutlaka hastan›n myopati aç›s›n- dan da aral›kl› kontrolü, flüpheli durumlarda myopati

Son 15 y›ld›r oral kontraseptif kulan›m› d›fl›nda risk faktörü olmayan 37 yafl›ndaki kad›n hastada ST yükselmesi olmadan geliflen miyokard infarktüsü

‹nfek- siyon ve atefle yönelik tedavisi düzenlenen hastada üçüncü günde kar›n a¤r›s› geliflmesi üzerine dördüncü günde intravenöz ranitidine baflland› ve

Burada, kronik karaci¤er hastal›¤›na ba¤l› parkinsonizm bulgular›yla ortaya ç›kan olgu, nadir rastlanmas› nede- niyle sunuldu.. Anahtar Kelimeler: Karaci¤er

Karşılaştırma yapılan parametreler olan; yaş, idrar kalsiyum, idrar kreatinin, idrar protein, idrar kalsiyum/kreatinin oranı, serum kalsiyum, osteokalsin ve alkalen