Memenin Duktal Karsinoma ‹n Situ
Hastal›¤› ve Güncel Tedavi Yaklafl›mlar›
Ahmet Nuray TurhanBak›rköy Dr. Sadi Konuk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Genel Cerrahi Klini¤i, ‹stanbul
ÖZET
Memenin duktal karsinoma in situ hastal›¤› ve güncel tedavi yaklafl›mlar›
Meme lezyonlar› aras›nda duktal karsinoma in situ (DK‹S) en çok tart›fl›lan konudur. Görüntüleme teknolojilerindeki geliflmeler, patolojik alt tiplerinin daha iyi tan›mlanmas›, tedavi seçeneklerinde yelpazenin çok genifl olmas›yla, standartlar›n belirlenmesi kolay de¤ildir. Meme kanseri bütün olarak gözönüne al›nd›¤›nda, bunlar›n içinde en h›zl› artan patolojinin DK‹S oldu¤u görülür.
‹nvaziv meme kanserinde öncü lezyon gibi görünse de, sadece biyopsi yap›lm›fl ve tam olarak ç›kar›lmam›fl, sonras›nda tedavi görmemifl has-talarda %40 oran›nda invaziv meme kanseri geliflir. Buna ilave olarak DK‹S örneklerinde yaklafl›k %10-25 oran›nda invaziv kanser bulunur. Tan› yöntemleri aras›nda mammografi de¤erini korurken, MR daha s›k kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Core biyopsi öne ç›kmakta ve izotop ile tümör iflaretleme gündemdedir.
Tedavide mastektomi ve meme koruyucu tedavi (MKC) yayg›n olarak kullan›lmaktad›r. Bir çok hasta için faydas› kan›tlanm›fl olmas›na ra¤-men, radyoterapi (RT) en çok tart›fl›lan konulardan biri olmaya devam etmektedir.
Bu nedenle klinik, patolojik ve hasta ile ilgili risk faktörleri de¤erlendirilerek, DK‹S de tan›dan tedaviye güncel yaklafl›mlar gözden geçirilmifltir. Anahtar kelimeler: Meme lezyonu, duktal karsinoma in situ, mastektomi, meme koruyucu cerrahi, radyoterapi
ABSTRACT
Ductal carcinoma in situ of breast and current management
Ductal carcinoma in situ (DCIS) is one of the most debatable entities among breast lesions. It is difficult to standardise the management due to improvemenents in imaging studies, better definition of pathological subtypes, wide spectrum of treatment modalities. Although it seems to be a precursor lesion for invasive breast ca, in patients with merely biopsy performed or untreated after ineffectively resection, invasive breast cancer develops in 40%. Moreover, in 10-25% of patients with DCIS, invasive breast cancer is also defined. Mamograpy is stil the choice of diagnosis, although magnetic resonance imaging (MRI) has been widely used. Core biopsy and radioisotope/dye techniques for tumor identification is also gaining acceptance.
Mastectomy and breast conserving surgery (BCS) are widely used in treatment. Radiotherapy in treatment is still one of the most debatable subjects among authors although the benefits are proven.
Due to multimodality of treatment options current management of diagnosis and treatment of DCIS is reviewed with the light of the literature.
Key words: Breast lesion, ductal carcinoma in situ, mastectomy, breast conserving surgery, radiotherapy Bak›rköy T›p Dergisi 2009;5:1-5
G‹R‹fi
D
K‹S, memenin duktuslar› içinde ço¤alan kanser hüc-relerinin bazal membran› geçmeyerek oluflturdukla-r› patolojidir. Ayoluflturdukla-r›ca noninvaziv meme kanseri, intraduk-tal kanser, preinvaziv meme kanseri olarak da adland›r›l-maktad›r. Amerika Birleflik Devletleri’nde her y›l yaklafl›k 60.000 yeni DK‹S teflhis edilmektedir. Bu nedenle meme kanserinin en h›zl› artan alt tipidir (1).DK‹S, invasiv meme kanserinin (‹MK) öncü lezyonu
ve-ya belirteci olarak kabul edilir. Ayn› risk faktörlerini tafl›r-lar. Bununla birlikte postmortem çal›flmalarla DK‹S’in in-vazyon yapmadan kalabildi¤i gösterilmifltir. Her ikisi ara-s›nda ortak kromozomal de¤ifliklikler bulunmufltur. DK‹S geliflme modeline göre hiperplaziden invaziv meme kan-serine (‹MK) giden do¤al bir süreç vard›r. Bu süreç içinde DK‹S’i bir sonraki ad›m ‹MK’dir (1,2,3).
DK‹S nin tan› ve tedavisinde kritik konulardan en önemlisi, yaklafl›k %10-25 oran›nda efllik eden ‹MK orta-ya koymakt›r. ‹kincisi ise erken tan› ve tedavi ile ‹MK ge-liflmesini engellemektir.
Tan›
Geçmifl y›lllarda memede kitle, Paget hastal›¤›, kanl› meme bafl› ak›nt›s› ile tespit edilebilen DK‹S, 1978 y›l›nda
Yaz›flma adresi / Address reprint requests to: Ahmet N. Turhan Bak›rköy Dr. Sadi Konuk EAH, Genel Cerrahi Klini¤i, ‹stanbul Telefon / Phone: +90-212-414-7159
Elektronik posta adresi / E-mail address: ahmetnturhan@gmail.com Gelifl tarihi / Date of receipt: 14 Aral›k 2008 / December 14, 2008 Kabul tarihi / Date of acceptance: 5 Ocak 2009 / January 5, 2009
yeni teflhis edilen meme kanserinin %1’inden azd›. Has-talar›n ço¤unda benign biyopsi örneklerinde tesadüfen rastlan›rd›. Kitle tespit edilen ve DK‹S tan›s› alan hastala-r›n yaklafl›k ?’ünde invaziv kanser saptan›rd›. Günümüz-de mammografinin yayg›n kullan›m› ile DK‹S tan›s› me-me kanserleri içinde %20’den fazlad›r. Ayr›ca klinik tefl-histe farkl›l›k oluflmufltur. Buna göre güncel DK‹S teflhi-sinde %90-95 oran›nda mammografik mikrokalsifikas-yon varken, %5-10 oran›nda memede kitle veya meme bafl› ak›nt›s› bulgular› ile teflhis konulur (1-4). Üstelik mammografik tarama ile meme kanserine ba¤l› ölümler %30 oran›nda azalt›labilmifltir. Meme kalsifikasyonlar›n›n ço¤u bening kalsifikasyonlard›r, ancak özellikle 1mm’den küçük kalsifikasyonlar erken meme kanseri-nin en duyarl› bulgusudur. DK‹S’lar›n %70-80’i sadece mikrokalsifikasyonlarla belirti vermektedir. Ayr›ca mik-rokalsifikasyonla birlikte meme kanseri bulunan hastala-r›n %80’i DK‹S’dir. Mammografide mikrokalsifikasyon saptanm›fl hastalar›n %80’ninde yumuflak doku anor-malli¤i bulunmaz. Mikrokalsifikasyon tipleri, fokal veya yayg›n, düz ve dallanan veya ince granüler tipte olabilir (3,5).
Son zamanlarda DK‹S tan›s›nda MR kullan›m› h›zla art-maktad›r. MR’da DK‹S tan›s› koyma oranlar› %67 ile %100 aras›nda de¤iflmektedir. MR, DK‹S tespit edebilmiflse, hastal›¤›n bulundu¤u alanlar› göstermede MR’›n, mam-mografiden daha üstün oldu¤una dair k›smi bir konsen-sus oluflmufltur (6,7,8).
‹nce i¤ne aspirasyon biyopsisi (‹‹AB), stereotaksik co-re biyopsi (SCB), ultrasound co-rehberli¤inde biyopsi (UGB), vakum yard›ml› biyopsi (VYB) ve tel ile ifleretleme (T‹) ya-parak aç›k biyopsi gibi birçok biyopsi tekni¤i vard›r. DK‹S’de ‹‹AB’nin de¤eri k›s›tl›d›r. Patolog kanser oldu¤unu söyleyebilir fakat invazyon olup olmad›¤›n› söyleyemez. Stereotaksik core biyopsi veya vakum yard›ml› biyopsi ile daha iyi tan› konulabilir. Bununla birlikte mammogra-fide silik olan veya gö¤üs duvar›na yak›n olan lezyonlar-da ifllem zor olabilir. Yukar›lezyonlar-da bahsedilen teknikler ile ta-n› konulamam›flsa T‹ yap›lmal›d›r. Lezyonun ilk deneme-de tamam›n›n ç›kar›lmas›n›n önemi kan›tland›¤›ndan, gerekti¤inde birden çok tel konulmal›d›r. Operasyon sü-recinde lezyonun mammografisi çekilerek ve orjinal mammografi ile karfl›laflt›rarak tam olarak ç›kar›ld›¤›na emin olunmal›d›r. Ç›kart›lan örnek patolojide incelene-rek, gelen bilgilerle kanser tespit edilmiflse veya daha önceki ifllemlerde kanser tespit edilmiflse ve lezyonun s›-n›rlar›nda tümör bulunmam›flsa iflleme son verilir. S›n›r
pozitif hastalarda yeniden rezeksiyon yap›lmal›d›r. Tü-mör kavitesine radyoopak klip konulmas› tavsiye edil-mektedir (3,5).
Patolojik s›n›fland›rmada komedo, solid, kribriform, mikropapiller, papiller alt gruplar vard›r. Tedavide önem-li bir öngörü olan tümör grade’i ayr›ca beönem-lirtilmeönem-lidir. Bu-na göre düflük, orta derecede ve yüksek grade olarak s›-n›fland›r›l›r (9).
Tedavi
Tarihsel olarak bak›ld›¤›nda mastektomi %100’e ya-k›n lokal kontrol sa¤lamas›yla alt›n standart olarak kabul edilmiflti. Bugün bu bak›fl büyük oranda de¤iflmifltir. ‹n-vaziv kanserin tedavi seçenekleri olan mastektomi, me-me koruyucu cerrahi (MKC), MKC ve radyoterapi (RT) DK‹S hastal›¤› için de geçerlidir. DK‹S invaziv meme kanserinin öncüsü olarak görülmekle birlikte, hangi DK‹S’nin invaziv kanser olaca¤› bilinemez. Fakat belirli durumlarda invaz-yon ve nüks tümör için belirli risk faktörleri vard›r (6,10).
Mastektomi:
Mastektomi ortalama %98 tam kür sa¤lar. Bu durum DK‹S’nin büyük ve muayene veya sadece mammografi ile tespit edilmifl olsun veya olmas›n, DK‹S’nin hangi pa-tolojik tipi olursa olsun geçerlidir. Mastektomi sonras› lo-kal nüks iki flekilde aç›klanabilir: 1. ‹nvaziv kanser göz-den kaçm›flt›r. DK‹S’nin çap› büyüdükçe ve nonkomedo kanserlere göre komedo tiplerde invazyon daha s›k gö-rülmektedir. 2. Mastektomi flepleri alt›nda kalan meme dokusundan kanser geliflmifltir (11). Mastektomi savu-nanlar›n bir di¤er dayanaklar› ise hastal›¤›n multifokal ve multisentrik olma özelli¤idir. Ayr›ca yukar›da bahsedildi-¤i gibi yakalanmam›fl gizli invazyon alanlar›n›n bulunabi-lece¤idir (6).
MD Anderson Kanser Merkezi’nin mastektomi seçimi; memede diffüz malign kalsifikasyonlar, MKC sonras› ye-niden rezeksiyon yap›lmas›na ra¤men dirençli s›n›r pozi-tifli¤i, yüksek grade tümördür. Tümörün büyüklü¤ü ke-sin mastektomi endikasyonu olarak görülmemektedir (6).
MKC: Tek bafl›na lokal eksizyon
MKC’de ilk hasta serilerini ç›karanlardan biri olan La-gios, klinik muayenede kitle tespit edilmemifl ve mam-mografik olarak bulunmufl, 25 mm ve daha küçük ve postoperatif mammografide mikrokalsifikasyon
kalma-m›fl hastalara sadece eksizyon uygulakalma-m›flt›r. Befl y›lda %12, 10 y›lda %16 lokal nüks bulmufltur. Hastalardan meme kanserine ba¤l› ölüm olmam›flt›r (12,13). Daha sonra yap›lan çal›flmalarda da benzer sonuçlar bulunmufl olmakla beraber, lokal nüks oranlar› genelde daha yük-sek bulunmufltur.
2007 y›l›nda Silverstein lokal eksizyon yap›lan hasta-lar›n hepsine RT vermenin gerekmedi¤ini söyleyerek, düflük risk grubu DK‹S’de sadece eksizyon yaparak teda-vi ettikleri 500’den fazla hastan›n bir tanesinde meme kanserine ba¤l› ölüm gördüklerini bildirmifltir (14). Düflük riskli DK‹S’de sadece lokal eksizyonu savunanlar mant›k-l› sebepler öne sürmektedirler. Buna göre NSABP 2001 raporunda sadece lokal eksizyon ile eksizyon+RT alanla-r›n kansere ba¤l› ölümlerde istatistiksel fark bulunma-mas› ve EORTC çal›flmalar›n›n her iki kolunda da farkl›l›¤› görünmemesi ile desteklenmektedir. Ayr›ca RT’nin kalp, akci¤er dokusuna verdi¤i hasar ile memede oluflturdu¤u durum nedeniyle hastalar› takip etmenin güçleflti¤i söy-lenmektedir. Bununla birlikte RT alm›fllarda nükslerin da-ha çok invaziv oldu¤u ve düflük riskli DK‹S’de RT alanlar-da alanlar-daha sonra kanser geliflirse RT alamayacaklar› için hastaya zarar verildi¤i gibi öngörü sunmaktad›rlar (5,14). Birçok çal›flmada tek bafl›na MKC yap›lacak hasta grubu-nun iyi seçilmesi gerekti¤i vurgulanmaktad›r. Küçük tü-mör, düflük tümör grad›, komedonekrozun olmamas› ve hastal›¤›n tan›s›n›n semptomlar ile konulmad›¤› hastala-ra RT’siz MKC yap›labilir (6,11).
MKC + RT:
Silverstein ve ark. Van Nuys prognostik indeksini (VNP‹) kullanarak tedavide hasta seçim standart› öner-mifllerdir (14). Buna göre lokal nüksün istatiksel olarak önemi kan›tlanm›fl üç parametresi; 1. Tümör büyüklü¤ü 2. Negatif s›n›r uzakl›¤› 3. Patolojik s›n›flama kullan›lm›flt›r. Herbirine birden üçe kadar puanlar verilir. Toplamda 3 ile en düflük, 9 ile en yüksek puan verilmifl olur (Tablo 1).
Silverstein ve ark. sadece DK‹S olan 333 hastaya MKC uygulad›ktan sonra, 195 hastay› sadece takip etmifl ve 138 hastaya ek olarak RT uygulam›fllard›r. VNP‹ skorlar› ile
hastalarda sonuçlar› de¤erlendirmifllerdir. Skoru 3-4 olan hastalarda, RT eklenmifl olanlarla, sadece eksizyon yap›-lanlar aras›nda hastal›ks›z sa¤ kal›m aras›nda farkl›l›k sap-tanmam›flt›r. Bu hastalarda eksizyonun tek bafl›na yeterli oldu¤unu savunmufllard›r. VNP‹ skoru 5-6 veya 7 olanlar-da RT nin lokal nüste etkili oldu¤unu ve %17’lik bir fark oluflturdu¤una dikkat çekmifllerdir. Bu grup hastalarda MKC+RT’nin uygun tedavi oldu¤unu söylemifllerdir. Skoru 8-9 olanlar, RT’den en fazla fayda gören hasta grubu ol-mufltur. Bu grupta RT almayanlarda %60 daha fazla lokal nüks görülmüfltür. Bu grupta yüksek lokal nüks nedeni ile mastektomiyi önermifllerdir (6,15). Lokal nüksün yaklafl›k %50’si invaziv kanser olarak ortaya ç›kmakta ve uzak me-tastaz riski tafl›maktad›r. Lokal nükse neden olan risk fak-törleri büyük bir tart›flman›n konusu olmufltur. Avrupa kaynakl› olan ve 1010 DK‹S’li hastan›n randomize edilerek, MKC sonras› radyoterapi alan ve almayan hastalar›n de-¤erlendirildi¤i EORTC 10853 program›na dayanarak, Bijker ve ark. lokal nüks ve uzak metastazlarda risk faktörlerini araflt›rm›fllard›r. Hasta yafl›n›n ≤40 olmas›, semptomatik tan› alm›fl olmas›, tümörün büyüme özelli¤i (solid ve krib-riform), tümör s›n›r›n›n pozitif olmas›, tek bafl›na lokal ek-sizyon, artm›fl lokal nüksle ilgilili bulunmufltur. Histolojik tip invaziv nükste risk oluflturmazken, uzak metastazda kötü diferansiye tümör yüksek riskli, iyi diferansiye tümör düflük riskli bulunmufltur. Sonuç olarak en önemli faktö-rün tümöfaktö-rün s›n›r› oldu¤unu belirtmifllerdir (16).
Benzer flekilde MacDonald ve arkadafllar› DK‹S hasta-l›¤›nda en önemli de¤erlendirme kriterinin tümörün s›n›-r› oldu¤unu belirterek, ç›kas›n›-r›lan tümörde tümörsüz ala-n›n büyüdükçe lokal nüksün azald›¤›na de¤inmifllerdir (17). S›n›r 10 mm. den büyükse 8 y›ll›k lokal nüksü olma-yan hasta oran›n› %91 bulmufllard›r. Buna karfl›n 1.0-1.9 mm aras›nda olanlarda %49 lokal nüks geliflmifltir. Lokal nükslerin %90’›n›n orjinal lezyonla ayn› kadranda olmas› temiz cerrahi s›n›r›n önemini ortaya koymaktad›r (17).
Silverstein ve ark. 1999 y›l› çal›flmalar›nda, MKC
uygu-lanan hastalarda tümörün her yönde 10 mm’den fazla temiz s›n›r ile ç›kar›lm›flsa, eklenen RT’nin gereksiz oldu-¤unu ve 1mm’den daha yak›n s›n›rda ise RT’nin gerekli
Tablo 1: Van Nuys Prognostik skorlama (15)
Skor 1 2 3
Büyüklük (mm) ≤15 16 - 40 ≥ 41
S›n›r (mm) ≥ 10 1 -9 < 1
Patoloji Yüksek grade yok Yüksek grade yok Yüksek grade var
oldu¤unu göstermifllerdir (18).
MKC±RT üstünde çal›fl›lm›fl 3 önemli randomize çal›fl-ma vard›r. NSABP B06 çal›flçal›fl-mas›nda, 83 ay ortalaçal›fl-ma takip süresiyle, mastektomi yap›lm›fl DK‹S hastalarda tam lo-kal kontrol sa¤lanm›fl, MKC+RT yap›lanlarda %7 ve sade-ce MKC yap›lanlarda %43 lokal nüks saptanm›flt›r (19).
NSABP B17 çal›flmas› 818 kad›n› lumpektomi ve lum-pektomi+RT (50 Gy) ile randomize ederek, RT’nin önemi-ni ortaya koyan önemli bir çal›flma yap›lm›flt›r. Hastalar 90 ay takip edilmifllerdir. RT ile y›ll›k ayn› taraf kanser nüksü %59 azalt›lm›flt›r. ‹nvaziv olmayan kanserde %47, invaziv kanserde %71 azalma sa¤lam›flt›r. Sekiz y›lda RT ile invasiv nüks %13.4 den %8.2’ye düflmüfltür (20).
Üçüncü randomize çal›flma ise EORTC 10853 çal›flma-s›d›r. 1010 kad›n randomize edilerek, 5 cm’den küçük, tümör negatif s›n›r› olan hastalara MKC ve MKC+RT uygu-lanm›flt›r. Dört y›l sonunda RT alanlarda %91, sadece MKC yap›lanlarda %84 hastal›ks›z sa¤kal›m bulunmufltur. Bu çal›flmada NSABP’den farkl› olarak, RT ile invaziv kanser riskinde azalma düflük (%40) bulunmufltur (21).
Aksillan›n Tedavisi
DK‹S noninvaziv bir hastal›k oldu¤u için aksiller me-tastaz beklenmez. Aksiller lenf bezlerine meme-tastaz tespit edilememifl mikroinvazyon ile ilgilidir.
Sakr ve ark. DK‹S ve DK‹S+mikroinvazyon olan140 hastaya sentinel lenf nodu biyopsi (SLNB)±aksilla diseksi-yonu yapm›fllard›r (22). Lenf bezleri hematoksilen eozin ve immünohistokimyasal metodlarla de¤erlendirilmifltir. Lenf bezlerinde mikrometastaz saptananlarda, meme
tekrar incelenerek mikroinvazyon aranm›flt›r. Sonuç ola-rak sadece DK‹S olanlarda %10, DK‹S+mikrometastaz olanlarda %7 mikrometastaz saptanm›flt›r. Mastektomi planlananlarda SLNB yap›lmas›n› önermifllerdir (22).
Intra ve ark. sadece DK‹S’li 223 hastaya yap›lan SLNB ile %3.1 metastaz tespit etmifllerdir (23). Yorumlar›nda, metastaz oran› düflük oldu¤u için her DK‹S hastaya SLNB yap›lmamal›d›r. Mastektomi tercih edilen hastalarda, so-nuç patolojilerinde invazyon saptananlarda, büyük solid tümörlerde, yayg›n mikrokalsifikasyonu olan hastalarda yap›labilir. Bu hastalarda mikrometastaz saptan›rsa, ak-sillan›n diseksiyonu zorunlu de¤ildir (23). Sonuç olarak %4’ün alt›nda aksilla metastaz› yapan DK‹S’de aksillan›n rutin disseksiyonu gerekmez.
Hormon Tedavisi
NSABP B-24 çal›flmas›nda tamoksifenin DK‹S’li hasta-larda etkisi çal›fl›lm›flt›r. Bu çal›flmada 1804 hasta MKC+RT sonras›nda iki gruba ayr›larak birinci gruba 20 mg/gün tamoksifen verilmifl, ikinci grup plasebo alm›flt›r. Yetmifl dört ayl›k takip sonras›nda tamoksifen alan grupta %8.2 kanser geliflmifl, plasebo grubunda ise bu oran %13.4 ol-mufltur (24).
Tamoksifen ayn› memede invaziv kanser geliflimini %44 azalt›r fakat nüks DK‹S’i belirgin ölçüde azaltmaz. DK‹S’de östrojen reseptörünün önemi bilinmemektedir. Komedo alt tipinde daha az olmak üzere %80 DK‹S’li has-tada östrojen reseptörü pozitiftir. Genel kan› tamoksife-nin mevcut olan DK‹S’tamoksife-nin süpresyonundan daha çok, tü-mör geliflimini önleyebilece¤idir (11).
KAYNAKLAR
1. Boughey JC, Gonzalez RJ, Bonner E, Kuerer HM. Current treatment and clinical trial developments for ductal carcinoma in situ of the breast. Oncologist 2007; 11: 1276- 1287.
2. Goodwin A, Parker s, Ghersi D, Wilcken N. Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Cochran Database Syst Rev 2009, 21; 1: CD000563.
3. Robinson EK, Hunt KK. Noninvasive breast cancer. In: Feig BW, Berger DH, Fuhrman GM (Eds) The MD Anderson Surgical Oncology Handbook. 3rd edition. Lippincot William Wilkins: Philadelphia 2003: p.1-12.
5. Donegan WL, Spratt JS (Eds). Cancer of the breast. Saunders: Missouri 2002: p. 507-534.
6. Meijnen P, Gilhuijs KG, Rutgers EJ. The effect of margin on the clinical management of ductal carcinoma in situ of breast. J Surg Oncol 2008; 98; 579-584.
7. Soderstrom CE, Harms SE, Copit DS, et al. Three dimensional RODEO breast MR imaging of lesions containing ductal carcinoma in situ. Radiology 1996; 201: 427-432.
8. Westerhof JP, Fischer U, Moritz JD, Oestmann JW. MR imaging of mammographical detected clustered microcalcifications:Is there any value? Radiology 1998; 207: 675-681.
9. Jaffer S, Bleiweiss IJ. Histologic classification ductal carcinoma in situ. Microsc Res Tech 2002; 59; 92-101.
10. Carrera C, Payne S. Ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast: The need for psychosocial research. Psychooncology 1999; 8: 538-545. 11. Nakhlis F, Morrow M. Ductal carcinoma in situ. Surg Clin North Am
2003; 83: 821-839.
12. Lagios M. Duct carcinoma in situ: Pathology and treatment. Surg Clin North Am 1990; 70; 853-871.
13. Lagios M. Controversies in diagnosis, biology and treatment. Breast J 1995; 1; 68-78.
14. Silverstein MJ, Cohlan BF, Gierson ED, et al. Duct carcinoma in situ: 227 cases without microinvasion. Eur J Cancer 1992; 28: 630-634. 15. Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, et al. A prognostic index for
ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 1996; 77: 2267-2274. 16. Bijker N, Peterse JL, Duchateau L, et al. Risk factors for recurrence and
metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ: analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 10853. J Clin Oncol 2001; 19: 2263-2271.
17. MacDonald HR, Silverstein MJ, Mabry H, et al. Local control in ductal carcinoma in situ treated excision alone: incremental benefit of larger margins. Am J Surg 2005: 190: 521-525.
18. Silverstein MJ, Lagios DM, Groshen S, et al. The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. New Engl J Med 1999; 340: 1455-1461.
19. Fisher E, Leeming R, Anderson S, Redmond C, Fisher B. Conservative management of intraductal carcinoma (DCIS) of the breast. Collaborating NSABP investigators. J Surg Oncol 1991; 47: 139-147. 20. Fisher B, Costantino J, Redmond C, et al. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med 1993; 328: 1581-1586. 21. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al. Radiotherapy in
breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 2000; 355: 528-533.
22. Sakr R, Barranger E, Antoine M, Prugnolle H, Daraï E, Uzan S. Ductal carcinoma in situ: value of sentinel node biopsy. J Surg Oncol 2006: 94; 426-430.
23. Intra M, Veronesi P, Mazzarol G, et al. Axillary sentinal lenf node biopsy in patients with pure ductal carcinoma in situ of the breast. Arch Surg 2003; 138: 309-313.
24. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 1999; 353; 1993-2000.
