ÖZET
Makrolid-linkozamid-streptogramin B direnci gözlenen klinik stafilokok izolatlar›nda fusidik asidin in-vitro aktivitesi- nin de¤erlendirilmesi amaçlanm›flt›r. Çal›flma Ocak 2006-Ocak 2007 aras›nda laboratuar›m›za gönderilmifl olan çeflitli klinik örneklerden izole edilen 59’u MRSA, 101’i MSSA, 200’ü MRKNS, 172’si MSKNS olmak üzere toplam 532 stafilokok izola- t› ile yap›lm›flt›r. MLSBdirenci CLSI kriterleri kullan›larak ‘D-zon’ testi ile araflt›r›lm›flt›r. Fusidik asit duyarl›l›¤› ise agar disk difüzyon yöntemi ile belirlenmifl, Fransa Mikrobiyoloji Cemiyeti Antibiyogram Komitesi’nin belirledi¤i kriterlere göre de¤erlendirilmifltir. Fusidik aside duyarl›l›k oranlar› MLSBdirenci olmayanlarda ve indüklenebilir MLSBdirenci olanlarda (% 83), yap›sal MLSB direnci olanlardan (% 58) daha yüksek bulunmufltur (p<0.001). Metisiline dirençli stafilokoklar›n oluflturdu¤u infeksiyonlar›n tedavisinde fusidik asit halen bir alternatif olarak kabul edilebilirse de, bu sonuçlar etkenin me- tisilin direnci yan›nda yap›sal MLSBdirenci gösterdi¤i durumlarda fusidik aside duyarl›l›k oranlar›n›n da beklenenden daha düflük olaca¤›n›n ak›lda bulundurulmas› gerekti¤ini düflündürmüfltür.
Anahtar sözcükler: fusidik asit, MLSBdirenci, stafilokok
SUMMARY
Evaluation of In-vitro Effect of Fusidic acid on Clinical Staphylococcus Strains with Macrolide-Lincosamid-Streptogramin B Resistance
This study was carried out in order to determine the in-vitro effect of fusidic acid on stapyhlococcal isolates with mac- rolid-lincosamide-streptogramine B resistance. The study included 532 Staphylococcus isolates consisting of 59 MRSA, 101 MSSA, 200 MRCNS and 172 MSCNS strains collected between January 2006 and January 2007 from clinical samples. Tes- ting for MLSBwas accomplished by the ‘D-zone’ test in accordance with the recommendations of the CLSI. Fusidic acid sus- ceptibility was investigated by agar disk diffusion method according to the criteria of ‘Comité de L'antibiogramme de la So- ciété Française de Microbiologie’. Susceptibility rate to fusidic acid was higher among strains without MLSBresistance and strains with inducible MLSBresistance (83 %) than that observed among isolates with constitutive MLSBresistance (58 %) (p<0.001). These results indicated that, although fusidic acid can still be considered as an alternative agent for the treatment of infections caused by methicillin resistant staphylococcal strains, it should be kept in mind that susceptibility rates may be lower than expected if the isolate is also constitutively resistant to MLSBantibiotics.
Keywords: fusidic acid, MLSBresistance, staphylococci
MAKROL‹D-L‹NKOZAM‹D-STREPTOGRAM‹N B D‹RENC‹ GÖZLENEN KL‹N‹K STAF‹LOKOK ‹ZOLATLARINDA FUS‹D‹K AS‹D‹N ‹N-V‹TRO
AKT‹V‹TES‹N‹N DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹*
Emel SESL‹ ÇET‹N, Hayati GÜNEfi, Ayfle AYNAL‹, Selçuk KAYA, Buket C‹C‹O⁄LU ARIDO⁄AN, Mustafa DEM‹RC‹
Süleyman Demirel Üniversitesi T›p Fakültesi, T›bbi Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ISPARTA
Yaz›flma adresi: Emel Sesli Çetin. Süleyman Demirel Üniversitesi T›p Fakültesi, T›bbi Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ISPARTA Tel.: (0246) 211 20 81, GSM: (0535) 977 71 90
e-posta: seslicetin@med.sdu.edu.tr
Al›nd›¤› tarih: 12.03.2008, revizyon kabulü: 26.03.2008
*18th European Congress of Clinical Mirobiology and Infectious Diseases’de poster olarak sunulmufltur.
(19-22 Nisan 2008, Barcelona)
G‹R‹fi
Hem toplum hem de hastane kökenli in- feksiyonlarda s›kl›kla izole edilen stafilokoklar- da antibiyotik direnci en önemli tedavi proble- mi olmaya devam etmektedir(4). Stafilokoklarda metisilin direncinin ortaya ç›k›fl› ve di¤er baz›
antibiyotiklere direnci de beraberinde getirmesi bu mikroorganizmalar›n neden oldu¤u infeksi- yonlar›n tedavisini ve kontrolünü güçlefltirmek- tedir(18). Bu direnç problemi alternatif antibiyo- tiklerin araflt›r›lma ihtiyac›n› ortaya ç›karm›flt›r.
Makrolid ve streptograminler bu alternatif teda- vi seçenekleri aras›ndad›rlar. Makrolid - linko- zamid - streptogramin B (MLSB) grubu antibi- yotikler farkl› kimyasal yap›ya sahip olmakla birlikte benzer etki mekanizmas›yla etkilerini gösterirler. Bu nedenle MLSBantibiyotiklerden birine dirence neden olan genler di¤erlerine de çapraz direnç geliflmesine neden olabilmekte- dir. Dirence neden olan mekanizmaya ba¤l› ola- rak MLSBdirenci fenotipik olarak indüklenebi- lir veya yap›sal direnç fleklinde ortaya ç›kabilir.
Eritromisine direncin nedeninin efluks sitemin- de de¤iflikli¤e ba¤l› oldu¤u durumlarda eritro- misine dirençli olan sufl klindamisine duyarl›
iken, makrolid direncinin ribozomal metilas- yondan kaynakland›¤› durumlarda ilgili sufl klindamisine duyarl› veya dirençli (indüklene- bilir veya yap›sal) olabilmektedir(19). Bu antibi- yotiklerin Gram pozitif bakterilere ba¤l› infeksi- yonlarda s›kl›kla kullan›lmalar›yla birlikte son y›llarda dirençli stafilolokok sufllar›nda art›fl ol- du¤u bildirilmektedir(11).
Fusidik asit 1962 y›l›ndan beri klinik kulla- n›mda olan, Fusidium coccineum mantarlar›ndan elde edilen, steroid benzeri yap›ya sahip fusi- dan s›n›f› bir antibiyotiktir. Bakteriyel protein sentezi için gerekli olan elongasyon faktör G (EF-G)’yi bloke ederek bakteri ribozomuna ba¤- lanmadan protein sentezini inhibe eder. Bu öz- gün antibakteriyel etki mekanizmas› di¤er anti- biyotiklerle aras›nda çapraz direnç geliflimini önledi¤inden dirençli stafilokok sufllar› ile olu- flan infeksiyonlarda seçenek olabilece¤i ileri sü- rülmüfltür(12,24). Bunun yan›nda bu ilac›n bili- nen önemli bir yan etkisinin olmay›fl›, oral yol- dan kolay kullan›labiliyor olmas› da önemli
avantajlar›ndand›r. 1998 y›l›nda topikal formu- na ek olarak oral formu ile ülkemizde kullan›ma giren fusidik asid, orta ve hafif stafilokokal in- feksiyonlar›n hastane d›fl› tedavilerinde oral bir seçenektir(22). Bu çal›flmada MLSBdirenci gözle- nen klinik stafilokok izolatlar›nda fusidik asidin in-vitro aktivitesinin de¤erlendirilmesi amaç- lanm›flt›r.
GEREÇ VE YÖNTEM
Ocak 2006-Ocak 2007 tarihleri aras›nda Süleyman Demirel Üniversitesi T›p Fakültesi Araflt›rma ve Uygulama Hastanesi Mikrobiyo- loji Laboratuvar›’na gönderilmifl olan çeflitli kli- nik örneklerden izole edilen 532 stafilokok izo- lat› ile çal›fl›lm›flt›r. ‹zole edilen mikroorganiz- malar koloni morfolojisi, Gram boyama, kata- laz, lam ve tüpte koagülaz ve DNaz testleri gibi konvansiyonel yöntemlerle tan›mlanm›fl, 160’›n›n Staphylococcus aureus, 372’sinin koagü- laz negatif stafilokok (KNS) oldu¤u belirlenmifl- tir. Ayn› hastadan izole edilen tekrarlayan izo- latlar çal›flmaya dahil edilmemifltir. ‹ncelenen stafilokok izolatlar›n›n metisilin duyarl›l›klar›
Clinical Laboratory Standards Institude kriter- lerine göre(2)sefoksitin (30 µg) kullan›larak disk difüzyon yöntemi ile, MLSB direnç fenotipleri ise eritromisin (15 µg) ve klindamisin (2 µg) kul- lan›larak disk yaklaflt›rma yöntemi ile araflt›r›l- m›flt›r. ‹nkübasyon sonras› klindamisin diskinin eritromisin diskine bakan kenar›ndaki zonda bir küntleflme olmas› indüklenebilir MLSB (iMLSB) direncini gösterirken, eritromisin ve klindamisinin her ikisine de direnç tespit edil- mesi yap›sal MLSB (yMLSB) direnci olarak de-
¤erlendirilmifltir. Fusidik asit duyarl›l›¤› ise 15 µg fusidik asit diski kullan›larak test edilmifl ve Fransa Mikrobiyoloji Cemiyeti Antibiyogram Komitesi’nin belirledi¤i kriterlere göre(3) (≥ 22 mm zon çap› duyarl›, 15-21 mm zon çap› orta duyarl›, <15 mm zon çap› ise dirençli) de¤erlen- dirilmifltir. ‹ndüklenebilir MLSBdirenci için po- zitif kontrol olarak S.aureus ATCC BAA-977, di-
¤er antibiyotikler için ise S.aureus ATCC 25923 suflu kullan›lm›flt›r.
BULGULAR
Çal›flmam›zda incelenen stafilokok izolat- lar›n›n 59’u metisiline dirençli S.aureus (MRSA), 101’i metisiline duyarl› S.aureus (MSSA), 200’ü metisiline dirençli KNS (MRKNS), 172’si metisi- line duyarl› KNS (MSKNS) sufllar›ndan olufl- mufltur. Bu izolatlar›n MLSBantibiyotiklere di- renç oran› % 38 olarak bulunmufltur. MLSB di- rencinin % 62.5’i yMLSBdirenç fenotipi iken
% 37.5’u iMLSB fenotipi göstermifltir. Metisilin ve MLSB direnç fenotiplerine göre s›n›fland›r›- lan stafilokok izolatlar›n›n fusidik aside duyar- l›l›k durumlar› tabloda verilmifltir. MSSA suflla- r›n›n hepsi fusidik aside duyarl› bulunmufltur.
Fusidik aside duyarl›l›k oranlar›n›n MLSB di- renci olmayanlarda ve iMLSB direnci olanlarda (% 83), yMLSB direnci olanlardan (% 58) daha yüksek bulundu¤u görülmüfltür (p<0.001). Ay- r›ca fusidik asit duyarl›l›¤› yMLSBdirenç fenoti- pi olan MRKNS sufllar›nda önemli oranda dü- flük (% 47) bulunmufltur.
TARTIfiMA
Stafilokoklarda metisiline direnç preva- lans› artt›kça bu bakterilerin neden oldu¤u in- feksiyonlar›n ampirik tedavi seçenekleri de da-
ha s›n›rl› hale gelmeye bafllam›flt›r. Glikopeptid- lerin önemli yan etkilerinin olmas›, sadece has- tanede yatan hastalarda kullan›labilmesi, tedavi maliyetinin yüksek olmas›n›n yan›s›ra son on y›l içinde azalm›fl vankomisin duyarl›l›¤› ve vankomisine karfl› heterojen dirençli stafilokok sufllar›n›n bildirilmesi metisiline dirençli stafilo- koklar›n etken oldu¤u infeksiyonlar›n tedavi- sinde glikopeptidlere alternatif olabilecek bir antibiyotik aray›fl›n› gündeme getirmifltir(7,8).
Gerek metisiline dirençli, gerekse metisili- ne duyarl› olan stafilokok sufllar›nda in-vitro fu- sidik asid duyarl›l›¤› yüksektir. Fusidik asidin metisiline dirençli sufllar dahil S.aureus’a yük- sek etkinli¤i olmas›n›n yan› s›ra önemli bir yan etkisinin olmay›fl›, oral formda kullan›labilmesi ve tedavi maliyetlerinin düflük olmas› nedenle- ri ile özellikle çoklu dirençli S.aureus infeksiyon- lar›n›n tedavisinde iyi bir seçenek olarak ileri sürülmektedir(22). Ülkemizde Keflli ve ark.(9) 122 stafilokok suflu ile yapt›klar› çal›flmada fusi- dik asidin MRSA infeksiyonlar›n›n tedavisinde tek bafl›na, bafllang›çta veya oral ard›fl›k tedavi- de uygun bir seçenek olabilece¤ini belirtmifller- dir. Özcan ve ark.(17) yara örneklerinden izole ettikleri 1080 stafilokok suflu ile yapt›klar› çal›fl- mada MRKNS sufllar›n›, fusidik aside en direnç- li sufllar olarak bulmufllar ve direnci % 30 olarak saptam›fllard›r. Ayn› çal›flmada MSSA sufllar›n-
Tablo 1: Metisilin ve MLSBdirenç durumuna göre s›n›fland›r›lan stafilokok izolatlar›n›n fusidik aside duyarl›l›k durumlar› [n(%)].
MLSBØ Toplam
iMLSB Toplam
yMLSB Toplam
MRSA n:30 MSSA n:90 MRKNS n: 89 MSKNS n:123
n:332 MRSA n:15 MSSA n:9 MRKNS n:25 MSKNS n:26
n:75 MRSA n:14 MSSA n:2 MRKNS n:86 MSKNS n:23
n:125 Sufllar
24 (80) 9055 (62) 106 (86) 275 (83)
159 19 (76) 19 (73) 62 (83) 13 (93) 40 (47)2 18 (78) 73 (58) Duyarl›
3 (10) 06 (7) 8 (7) 17 (5)
00 1 (4) 3 (12) 4 (5) 1 (7) 08 (9) 2 (8) 11 (9) Orta duyarl›
3 (10) 28 (31)0 9 (7) 40 (12)
00 5 (20) 4 (15) 9 (12) 00 38 (44)
3 (13) 41 (33) Dirençli
MLSBØ: MLSB direnci gözlenmeyenler; iMLSB: indüklenebilir MLSBdirenci gözlenenler; yMLSB: yap›sal MLSBdirenci gözlenenler.
Duyarl› ve dirençli sufllar için MLSBØ ile iMLSBfark› p>0.50; MLSBØ ile yMLSB fark› p<0.001; iMLSBile yMLSBfark› p<0.001;
MLSBØ + iMLSB ile yMLSBfark› p<0.001.
da direnç oldukça düflük (% 3) bulunmufltur.
Gülero¤lu ve ark.(6)145 metisiline dirençli stafi- lokok suflunda 2002 y›l›nda fusidik asit direnci- ni % 1.4 olarak bulmufllard›r. Memiko¤lu ve ark.(14)hastanede yatan hastalardan izole ettik- leri 225 MRSA suflunda fusidik asit direncini
% 2.7 bulmufllard›r. Nergis ve ark.(15) 88 MRKNS suflunda fusidik aside direnç oran›n›
% 32 bulmufltur. Kuzucu ve ark.(10)ise fusidik asit direncini MRSA sufllar›nda % 4, MRKNS izolatlar›nda % 27 olarak bildirmifltir. Bu çal›fl- malar›n en belirgin ortak bulgular› fusidik aside direnç oranlar›n›n S.aureus sufllar›nda düflük iken özellikle metisilin dirençli KNS’lerde yük- sek olmas›d›r.
Bir baflka çal›flmada 390 S.aureus suflunda metisilin direnci % 40, fusidik asit direnci % 3.6 olarak bulunmufl; MRSA sufllar›n›n eritromisin, gentamisin, tetrasiklin ve siprofloksasine di- rençleri yüksek iken klindamisin, fusidik asit, mupirosin ve rifampisine direnç oranlar›n›n dü- flük oldu¤u tespit edilmifltir(20).
Daha önce yapm›fl oldu¤umuz bir çal›fl- mada(1)metisilin direncine ek olarak iMLSB ve yMLSB direnci de gözlenen stafilokok sufllar›n- da siprofloksasine direnç oranlar›nda belirgin yükseklik gözlenmifl olmas›, çoklu ilaç direnci gözlenen sufllarla meydana gelen infeksiyonlar- da seçenek oldu¤u kabul edilen fusidik aside di- renç durumunu da araflt›rma gereklili¤i duyma- m›za sebep olmufltur.
Çal›flmam›zda MLS direnç fenotipi ne olursa olsun fusidik aside karfl› metisiline di- rençli ve duyarl› KNS’larda buldu¤umuz di- renç, metisiline dirençli ve duyarl› S.aureus sufl- lar›ndan daha yüksek bulunmufltur (p<0.001).
Fusidik aside en yüksek direnç oran› yMLSBdi- renç fenotipi gösteren MRKNS sufllar›nda (% 44) bulunmufltur. Bu sonuç ülkemizde yap›lm›fl olan di¤er çal›flmalar ile uyumlu bulunmufltur
(5,9,16,23).
MLSBdirenci gözlenmeyen S.aureus suflla- r› de¤erlendirildi¤inde metisilin direnci gözle- nen sufllar›n fusidik aside direnci metisiline du- yarl› olanlara göre yüksek bulunurken, iMLSB gözlenen S.aureus sufllar›n›n metisilin duyarl› ya da dirençli olsun, hepsinin fusidik aside duyar- l› oldu¤u tespit edilmifltir. Di¤er taraftan KNS
sufllar›nda, MLSBdirenç durumu ne olursa ol- sun, metisiline dirençli sufllarda fusidik aside direnç oran›n›n da daha yüksek oldu¤u bulun- mufltur (p<0.001). Bu sonuçlar, S.aureus suflla- r›nda fusidik aside direnç oranlar›n›n halen ye- terince düflük olmas›na ra¤men, KNS sufllar›n- da metisilin direncindeki art›fl e¤iliminin yan›n- da MLSB ve fusidik asit gibi di¤er antibiyotik gruplar›na da direnç art›fl› e¤ilimi oldu¤una ifla- ret etmektedir.
Çal›flmam›zda metisilin direncine MLSB direncinin efllik etti¤i sufllarda tespit etmifl oldu-
¤umuz fusidik aside daha yüksek direnç oranla- r› kromozomal olarak dirençli oldu¤u bir antibi- yoti¤e sürekli maruz kalan bir bakteri suflunda çoklu ilaç direncinin ortaya ç›kabilece¤i görüflü ile aç›klanabilir(13). Metisiline dirençli stafilo- koklar›n oluflturdu¤u infeksiyonlar›n tedavisin- de fusidik asit halen bir alternatif olarak kabul edilebilirse de, bu sonuçlar etkenin metisilin di- renci yan›nda yap›sal MLSB direnci gösterdi¤i durumlarda fusidik aside direnç oranlar›n›n da beklenenden daha yüksek olaca¤›n›n ak›lda bu- lundurulmas› gerekti¤ini düflündürmektedir.
KAYNAKLAR
1. Cetin ES, Gunes H, Kaya S, Aridogan BC, Demir- ci M: Macrolide-lincosamide-streptogramin B re- sistance phenotypes in clinical staphylococcal iso- lates, Int J Antimicrob Agents 2008;16; bask›da.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute: Anti- mikrobik Duyarl›l›k Testleri için Uygulama Stan- dartlar›; Onyedinci bilgi eki (Çeviri editörü: De- niz Gür), Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yay›n›, ‹s- tanbul (Ocak 2007).
3. Comité de L’antibiogramme de la Société Francai- se de Microbiologie: Communique 2005; s.32-5.
4. Çetinkaya Y, Ünal S: Metisilin dirençli Staphylo- coccus aureus infeksiyonlar›: epidemiyoloji ve kontrol, Flora 1996;1(3 Ek):3-16.
5. Güdül Havuz S, Uyar Y, Çetin M, Pekbay A, Leb- lebicio¤lu H, Günayd›n M: Metisiline dirençli ve duyarl› stafilokok sufllar›nda fusidik asite direnç, ANKEM Derg 2001;15(1):93-7.
6. Gülero¤lu S, Nakipo¤luY, Derbentli fi: Metisiline dirençli stafilokoklarda vankomisin, teikoplanin ve fusidik asit direncinin mikrodilüsyon yöntemi ile araflt›r›lmas›, ANKEM Derg 2002;16(4):457-62.
7. Hiramatsu K, Aritaka N, Hanaki H et al: Dissemi- nation in Japanese hospitals of strains of Staphy- lococcus aureus heterogenously resistant to van- comycin, Lancet 1997;350(9092):1670-3.
8. Howe RA, Wootton M, Walsh TR, Bennett PM, Macgowan AP: Heterogenous resistance to van- comycin in Staphylococcus aureus, J Antimicrob Chemother 2000;45(1):130-2.
9. Keflli R, Cander S, Çelebi S: Stafilokok sufllar›nda fusidik asit direnci, Kocatepe T›p Derg 2004;5(1):33-6.
10. Kuzucu Ç, Dalgalar M, Durmaz B: Metisiline di- rençli Staphylococcus aureus ve koagülaz negatif stafilokoklarda fusidik asit duyarl›l›¤›, ANKEM Derg 2003;17(1):7-9.
11. Lim JA, Kwon AR, Kim SK, Chong Y, Lee K, Choi EC: Prevalence of resistance to macrolide, lincosa- mide and streptogramin antibiotics in Gram-posi- tive cocci isolated in a Korean hospital, J Antimic- rob Chemother 2002;49(3):489-95.
12. Mandell LA: Fusidic acid, “Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds): Principles and Practice of Infec- tious Diseases, 4th ed.” kitab›nda s.278, Churchill Livingstone, New York (1995).
13. Martins A, Couto I, Aagaard L et al: Prolonged exposure of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) COL strain to increasing concen- trations of oxacillin results in a multidrug-resis- tant phenotype, Int J Antimicrob Agents 2007;29(3):302-5.
14. Memiko¤lu KO, Bayar B, Kurt O, Cokca F: In vit- ro sensitivity of methicillin-resistant Staphylococ- cus aureus to fusidic acid and trimethoprim-sul- famethoxazole, Mikrobiyol Bült 2002;36(2):141-5.
15. Nergiz fi, Özekinci T, Gülhan B, Mefle S, Atmaca S: Çeflitli klinik örneklerden izole edilen metisili- ne dirençli koagülaz negatif stafilokoklarda fusi- dik asit direnci, ANKEM Derg 2007;21(4):228-31.
16. Öngen B, Ota¤ F, Gürler N, Töreci K: Klinik ör-
neklerden izole edilen stafilokok sufllar›nda fusi- dik asit ve di¤er antimikrobik maddelere direnç, ANKEM Derg 2000;14(1):36-8.
17. Özcan Ç, Durmaz ÇB, Oktar M: Yara örneklerin- den izole edilen stafilokok sufllar›n›n çeflitli anti- biyotiklere direnç oranlar›n›n araflt›r›lmas›, 11.
Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›k- lar› Kongresi, Kongre kitab›nda s. 350, Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Derne¤i,
‹stanbul (2003).
18. Öztürk F, Öngüt G, Demirbakan H ve ark: Çeflitli klinik örneklerden izole edilen metisiline dirençli Staphylococcus aureus sufllar›nda fusidik asit du- yarl›l›¤›n›n s›v› mikrodilüsyon yöntemi ile araflt›- r›lmas›, ANKEM Derg 2005;19(3):135-8.
19. Roberts MC, Sutcliffe J, Courvalin P, Jensen LB, Rood J, Seppala H: Nomenclature for macrolide and macrolide-lincosamide-streptogramin B re- sistance determinants, Antimicrob Agents Che- mother 1999;43(12):2823-30.
20. Rohani MY, RaudzahA, Lau MG et al: Susceptibi- lity pattern of Staphylococcus aureus isolated in Malaysian hospitals, Int J Antimicrob Agents 2000;13(3):209-13.
21. fiengöz G, Y›ld›r›m F, Kart Yaflar K, fiengöz A, Nazl›can Ö: Stafilokok sufllar›n›n fusidik asit ve çeflitli antibiyotiklere direnci, ANKEM Derg 2004;18(2):105-8.
22. Tabak F: Ülkemizde son y›llarda kullan›ma giren antibiyotikler, “Yücel A, Tabak F, Öztürk R, Mert A (eds): Günümüzde Antimikrobik Tedavi” kita- b›nda s.91, ‹stanbul Bulafl›c› Hastal›klarla Savafl Derne¤i Yay›n No. 12, ‹stanbul (1998).
23. Vardar-Ünlü G, Ünlü M, fiahin M: Kan kültürle- rinden soyutlanan Staphylococcus aureus ve ko- agülaz negatif stafilokok sufllar›nda fusidik asite direnç, ANKEM Derg 2001;15(1):88-92.
24. Verbist L: The antimicrobial activity of fucidic acid, J Antimicrob Chemother 1990;25(1):1-5.
