ÖZET
Son y›llarda kanserlerin, alerjik ve otoimmün hastal›klar›n tedavisi ve transplant reddinin önlenmesi için immün sis- temi aktive eden ya da bask›layan yaklafl›mlar yayg›n olarak kullan›l›r hale gelmifltir. Bu yeni yaklafl›mlar birçok yararl› tera- pötik etkiler sa¤lamalar›na ra¤men toksisite, malignite ve infeksiyon riski gibi baz› problemleri de yan›nda getirmifltir. Bu ne- denle, immünomodülatör veya immünosüpressör ilaçlar›n uygulanmas›ndan önce veya uygulanmas› s›ras›nda hastalar›n de-
¤erlendirilmesi oldukça önemlidir ve bu olas› problemlerin üstesinden gelebilmek için özel t›bbi müdahaleler yap›lmal›d›r. Bu- rada bu ilaçlar›n kullan›m› s›ras›nda ortaya ç›kabilecek infeksiyöz problemlerin de¤erlendirilmesi ve kontrolü tart›fl›lmakta- d›r.
Anahtar sözcükler: glukokortikoid, lenfosit, makrofaj, TNF, tüberküloz SUMMARY
Immunomodulators, Immunosupressives and Infection Risk
Recent years, the approaches which activate or suppress immune system, for the treatment of cancers, allergic and au- toimmune diseases, and for the prevention of transplant rejection have become widely used. Although these novel approaches have provided many beneficial therapeutical effects, they have also brought some problems such as toxicity, malignity and in- fection risk. Therefore, the evaluation of patients before or during the administration of immunomodulatory or immunosup- pressive drugs is extremely important, and the special medical intervention should be performed to overcome potential prob- lems. Here, the evaluation and management of infectious problems which may appear during the use of these drugs are dis- cussed.
Keywords: glucocorticoid, lymphocyte, macrophage, TNF, tuberculosis
‹MMÜNMODÜLATÖRLER, ‹MMÜNSÜPRES‹FLER VE ‹NFEKS‹YON R‹SK‹
H. Barbaros ORAL
Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹mmünoloji Bilim Dal›, BURSA
oralb@uludag.edu.tr
Son y›llarda hastal›klar›n (alerjik ve otoim- mün hastal›klar, kanserler) veya klinik tablola- r›n (transplante edilen organ›n reddi.. gibi) bir- ço¤unun patogenezinde immün sistem meka- nizmalar›n›n yer ald›¤›n›n anlafl›lmas› ile birlik- te immün sistemi aktive eden veya bask›layan tedavi yaklafl›mlar›n›n kullan›m› daha çok yay- g›nlaflmaya bafllam›flt›r. ‹mmün sistemi düzen- leyen ilaçlar›n geliflimi de oldukça dinamik bir seyir göstermekte, yeni ilaçlar›n keflfi ile uygu- lanan tedavi protokollerinde de h›zl› de¤ifliklik- ler olmaktad›r.
Bu yeni ve etkin tedavi yaklafl›mlar› birçok terapötik yararlar›n›n yan› s›ra toksisite, malig- nite ve infeksiyonlara e¤ilimlerdeki art›fllar gibi baflka sorunlar› da yan›nda getirmifltir. Bu yüz- den immünomodülatör veya immünosüpressif
ilaçlar uygulanacak hastalar›n seçimi ve takibi ayr› bir önem tafl›maktad›r.
‹mmünsüpressif ilaçlar›n prototipi olan glukokortikoidlerin kronik kullan›mlar› s›ras›n- da adrenal sistemin bask›lanmas›, osteoporoz, katarakt ve miyopati gibi istenmeyen etkilerin yan› s›ra latent tüberküloz infeksiyonunun ak- tifleflmesi veya ciddi varisella infeksiyonunun geliflmesi gibi infeksiyonlarla ilgili sorunlar or- taya ç›kmaktad›r(20). Glukokortikoidlerin kulla- n›m› antijen-spesifik T hücre stimülasyonunun erken evrelerinde bir etki göstermezken, sito- kinlerin transkripsiyonu ve yap›m›nda yer alan daha sonraki olaylar› bloke eder(9,18,19). Böylece kortikosteroidler IL-2 yap›m›n› etkin olarak bas- k›layarak T hücre proliferasyonunu ve efektör sitotoksik T lenfositlerin (CTL) artmas›n› engel-
106 ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):106-108
ler. Ayr›ca bu ilaçlar çok yüksek dozlarda direkt olarak lenfositleri lize edebilirler. Glukokortiko- idler makrofajlar taraf›ndan lökotrienler ve prostaglandinlerin, tümör nekrozis faktör, IL-1 ve nitrik oksid gibi enflamatuvar mediyatörle- rin yap›m›n› da engeller(2,7,16,25). Özellikle mak- rofajlar üzerine gösterdikleri bu etkiler nedeniy- le steroid kullanan piyojenik infeksiyonlu hasta- larda atefl yüksekli¤i görülmemesinin olas› se- bebibidir. Kortikosteroidler, lenfositler ve mak- rofajlar›n infeksiyon veya gecikmifl tipte afl›r›
duyarl›l›k bölgelerine trafi¤ini ve göçünü de en- gellemektedir(17,21,23).
Glukokortikoidlerin d›fl›ndaki bir grup immünosüpressif ise kalsinörin yolunu hedef al›r. Kalsinörin T hücrelerin aktivasyonu sonu- cunda tetiklenen sinyal yola¤›nda yer alan bir moleküldür. Kalsinörin yola¤› baflta NFAT ve NF-kB gibi birçok enflamatuvar mediyatörlerin üretiminden sorumlu transkripsiyon faktörleri- nin aktivasyonunda ve FasL gibi moleküllerin yer de¤ifltirmesinde rol al›r(5). Bu yola¤› kesen baflta siklosporin olmak üzere takrolimus ve si- rolimus gibi immünosüpressörler organ reddi- nin önlenmesinde ve otoimmün hastal›klar›n te- davisinde art›k yayg›n olarak kullan›lmaktad›r.
Bu yola¤›n kesilmesi sonucunda T hücre akti- vasyonu bloke edilir, IL-2 sentezi inhibe edile- rek T hücrelerin ço¤almas› ve CTL’lerin ekspan- siyonu engellenir(10). Ayr›ca, T hücrelerin B hücreler ile etkileflimi de bozuldu¤u için anti- jenlere yan›t olarak antikorlar›n üretilmesi de bozulur(13). Siklosporin ve takrolimusun uzun süre kullan›mlar› ile EBV lenfoproliferatif hasta- l›¤›n›n geliflme riskinin artt›¤› gözlenmifltir(1,3,4).
‹mmünomodülatör ilaçlar biyolojik yan›t düzenleyicileri olarak da bilinir, ço¤u zaman immünsüpressif ilaçlar da bu grup içerisinde de¤erlendirilmektedir. Bunlar immün düzenle- yici flebekenin bir veya birden çok eleman›na di- rekt veya dolayl› yoldan etki ederek kona¤›n immün yan›t›na etki eden ajanlard›r. ‹mmüno- modülatörler alt› ana grup içinde s›n›fland›r›l›r:
1) Sitokinler (Örne¤in IL-2, GM-CSF), 2) Mo- noklonal antikorlar ve reseptör antagonistleri (Örne¤in infliximab), 3) ‹mmünoglobulinler, 4) Glukokortikodiler, 5) ‹mmünomodülatör etki gösteren sentetik maddeler, 6) Antikoagülan
proteinler (Örne¤in Aktive protein C)(12).
‹nfeksiyon riski aç›s›ndan ele al›nd›¤›nda immünomodülatörler içerisinde en dramatik örnek olarak TNF inhibitörleri verilebilir. Birçok otoimmün hastal›¤› tetikleyen faktör henüz bi- linmemesine ra¤men, TNF-a’n›n kronik enfla- matuvar süreçlerde yer alan önemli bir media- tör oldu¤u ortaya konmufltur. TNF birçok infek- siyöz uyarana yan›t olarak aktif makrofajlardan, T lenfositlerden ve immün sistemin di¤er baz›
hücrelerinden sal›nan bir sitokindir. TNF sepsis gibi sistemik enflamatuvar yan›tlardaki rolü- nün, antiviral ve antitümöral etkilerinin yan› s›- ra Mycobacterium tuberculosis ve di¤er hücre içi patojenler ile infeksiyonlara karfl› konak yan›- t›nda önemli roller oynar. Hücre içi patojenlerle oluflturulan infeksiyonlarda enflamatuvar hüc- releri (makrofajlar ve lenfositler) infeksiyon böl- gesinde toplayarak infeksiyonu fiziksel olarak s›n›rlayan granülomlar›n oluflumunda ve sür- dürülmesinde en önemli rolü oynarlar(24). Bü- tün bunlara ek olarak, TNF-a’n›n afl›r› ekspres- yonu k›k›rdak, kemik ve barsak duvar› gibi do- kulara hasar veren enflamatuvar olaylara yol açar(15). Dolay›s›yla TNF-a’n›n etkisini engelle- yen (TNF-a inhibitörleri) ilaçlar (infliximab, eta- nercept ve adalimumab) baz› otoimmün hasta- l›klar›n (romatoid artrit, psöriatik artrit, ankilo- zan spondilit, Crohn Hastal›¤›) tedavisinde ba- flar›yla kullan›lmaktad›r(15,24). Ancak, bu teda- viler uygulanan hastalarda tedavi s›ras›nda tü- berküloz ve çeflitli f›rsatç› infeksiyonlar›n ortaya ç›kabildi¤i gözlenmifltir(24). Özellikle anti-TNF tedavisinin ekstrapulmoner veya dissemine tü- berküloza yol açan latent tüberkülozun reakti- vasyonuna yol açt›¤› bildirilmifltir(6,8,11,14,22). Bu nedenle TNF-a antagonistleri uygulanacak hastlar›n öncelikle tüberküloz infeksiyonu yö- nünden taranmas› ve latent tüberküloz sapta- nan hastalarda TNF-a antagonistleri bafllanma- dan önce tüberküloz tedavisine bafllanmas› ge- rekmektedir(24).
Örneklerden de anlafl›ld›¤› gibi immün- modülatör ve immünosüpressif ilaçlar›n yayg›n olarak kullan›ma girmesi primer hastal›¤›n te- davisi yönünden baflar›l› olmakla birlikte baflta infeksiyonlara e¤ilimde art›fl gibi riskleri de be- raberinde getirmifltir. Bu nedenle antijenlere öz-
107
gül yan›tlar›n modüle edilece¤i immün tolerans mekanizmalar›n› uyaran yaklafl›mlar gelifltirile- ne kadar sistemik etkiler gösteren bu ilaçlar›n kullan›m› sürecek ve infeksiyon risk olmaya de- vam edecek gibi görülmektedir. Bu ilaçlar›n kullan›m› s›ras›nda infeksiyon geliflebilece¤i ris- ki göz ard› edilmemeli ve hastalar tedavileri s›- ras›nda yak›ndan takip edilerek gerekli müda- haleler yap›lmal›d›r.
KAYNAKLAR
1. Armitage JM, Kormos RL, Stuart RS et al: Posttransplant lymphoproliferative disease in thoracic organ trans- plant patients: ten years of cyclosporine-based immuno- suppression, J Heart Lung Transplant 1991;10(6):877-87.
2. Beauparlant P, Hiscott J: Biological and biochemical in- hibitors of the NF-kappa B/Rel proteins and cytokine synthesis, Cytokin Growth Factor Rev 1996;7(2):175-90.
3. Boubenider S, Hiesse C, Marchand S, Hafi A, Kriaa F, Charpentier B: Post-transplantation polyomavirus in- fections, J Nephrol 1999;12(1):24-9.
4. Cox KL, Lawrence-Mitasaki SL, Garcia Kennedy R et al:
An increased incidence of Epstein-Barr virus infection and lymphoproliferative disorder in young children on FK506 after liver transplantation, Transplantation 1995;59(4):524-9.
5. Cristillo AD, Bierer BE: Calcineurin as a therapeutic tar- get, “Austen KF, Frank MM, Atkinson JP, Cantor H (eds): Samter’s Immunologic Diseases, 6th ed.” kitab›n- da s. 1147-55, Lippincott Williams & Wilkins, Philadel- phia, PA (2001).
6. Crum NF, Lederman ER, Wallace MR: Infections asso- ciated with tumor necrosis factor-alpha antagonists, Medicine (Baltimore) 2005;84(5):291-302.
7. De Caterina R, Sicari R, Giannessi D et al: Macrophage- specific eicosanoid synthesis inhibition and lipocortin-1 induction by glucocorticoids, J Appl Physiol 1993;75(6):
2368-75.
8. Ellerin T, Rubin TH, Weinblatt ME: Infections and anti- tumor necrosis factor alpha therapy, Arthritis Rheum Dis 2003;48(11):3013-22.
9. Goodwin JS, Atluru D, Sierakowski S, Lianos EA: Me- chanism of action of glucocorticoids: inhibition of T cell proliferation and interleukin 2 production by hydrocor- tisone is reversed by leukotriene B4, J Clin Invest 1986;77(4):1244-50.
10. Kaini A, Rao A, Aramburu J: Manipulating immune res- ponses with immunosuppressive agents that target NFAT, Immunity 2000;12(4):359-72.
11. Keane J, Gershon S, Wise RP et al: Tuberculosis associa-
ted with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neut- ralizing agent, N Engl J Med 2001;345(15):1098-104.
12. Liles WC: Immunomodulators, “Mandell G, Bennett J, Dolin R (eds): Principles and Practice of Infectious Di- seases, 6th ed.” kitab›nda s. 551-68, Churchill Livingsto- ne, Philadelphia, PA (2005).
13. Matsuda S, Koyasu S: Mechanisms of action of cyclos- porine, Immunopharmacology 2000;47(2-3):119-25.
14. Mohan AK, Cote TR, Block JA, Manadan AM, Siegel JN, Braun MM: Tuberculosis following the use of etaner- cept, a tumor necrosis factor inhibitor, Clin Infect Dis 2004;39(3):295-9.
15. Nash PT, Florin TH: Tumor necrosis factor inhibitors, Med J Aust 2005;183(4):205-8.
16. Newton R: Molecular mechanisms of glucocorticoid ac- tion: what is important?, Thorax 2000;55(7):603-13.
17. North RJ: The action of cortisone acetate on cell-media- ted immunity to infection: histogenesis of the lymphoid cell response and selective elimination of committed lymphocytes, Cell Immunol 1972;3(3):501-15.
18. Northrop JP, Crabtree GR, Mattila PS: Negative regula- tion of interleukin 2 transcription by the glucocorticoid receptor, J Exp Med 1992;175(5):1235-45.
19. Paliogianni F, Raptis A, Ahuja SS, Najjar SM, Boumpas DT: Negative transcriptional regulation of interleukin 2 (IL-2) gene by glucocorticoids through interference with nuclear transcription factors AP-1 and NF-AT, J Clin In- vest 1993;91(4):1481-9.
20. Spahn JD, Leung DYM, Szefler SJ: Glucocorticoids,
“Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, Kotzin BL, Schroe- der HW (eds): Clinical Immunology: Principles and Practice, 2nd ed.” kitab›nda 106.1-106.13, Mosby, Lon- don (2001).
21. Taube M, Carlsten H: Action of dexamethasone in the suppression of delayed-type hypersensitivity in recons- tituted SCID mice, Inflamm Res 2000;49(10):548-52.
22. Wallis RS, Broder MS, Wong YJ, Hanson ME, Beenhou- wer DO: Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists, Clin Infect Dis 2004;38(9):1261-5.
23. Weston WL, Mandel MJ, Krueger GG, Claman HN: Dif- ferential suppressive effect of hydrocortisone on lymphocytes and mononuclear macrophages in delayed hypersensitivity of guinea pigs, J Invest Dermatol 1972;59(4):345-8.
24. Winthrop KL: Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibiton of tumor necrosis factor, Nature Clin Pract Rheumatol 2006;2(11):602-10.
25. Zicari A, Ticconi C, Pontieri G, Loyola G, Piccione E: Ef- fects of glucocorticoids and progesterone on prostaglan- din E2 and leukotriene B4 release by human fetal mem- branes at term gestation, Prostaglandins 1997;54(2):539- 47.
108
