Panel 9 sunular› M‹N‹MAL ‹NVAZ‹F CERRAH‹ VE ‹NFEKS‹YON Yöneten:

(1)

23.ANKEM ANT‹B‹YOT‹K VE KEMOTERAP‹ KONGRES‹, ÇEﬁME-‹ZM‹R, 28 MAYIS – 01 HAZ‹RAN 2008

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):211-236

Panel 9 sunular›

M‹N‹MAL ‹NVAZ‹F CERRAH‹ VE ‹NFEKS‹YON Yöneten: Adnan ‹ﬁGÖR

• Minimal invazif cerrahi ve immun yan›t Adnan ‹ﬁGÖR

• Minimal invazif cerrahide infeksiyon etkenleri Derya AYDIN

• Minimal invaziv cerrahide cerrahi alan infeksiyonlar› ve profilaktik antibiyotik kullan›m›

Mehmet ULUDA⁄

(2)

ÖZET

Büyük cerrahi travma, pro-inflamatuar yan›t›n göstergeleri olan TNF-α, interlökin (IL-2 ve IL-6) gibi sitokinlerin sa- l›nmas›, nötrofil aktivasyonu ve mikrovasküler alana çökmesi, polimorfonükleer lökosit ve makrofajlarda oksidatif reaksiyon- lar›n kontrolsüz art›fl› ile karakterize erken hiperinflamatuar yan›t› bafllat›r. IL-6 sal›n›m› bir yandan akut faz yan›t›na neden olurken di¤er yandan PGE-2, IL-10 ve transforming growth faktör (TGF) gibi anti-inflamatuar mediatörlerin yap›m›n› art- t›r›rlar. Cerrahi travman›n bu etkileri, lipopolisakkarit uyar›m›na karfl›n monositik TNF-α yap›m›nda azalma ile kendini gös- teren monosit deaktivasyonu ve Th1/Th2 oran›n›n Th2 a¤›rl›kl› sitokinlerin sal›nmas›na yönelmesi ile karakterize immüno- süpresyona neden olur. E¤er pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar sitokinler aras›nda dengesizlik immün defans› bask›larsa konak infeksiyona yatk›n hale gelir.

Laparoskopik giriflimlerin, aç›k cerrahi giriflime göre düflük CRP ve IL-6 düzeyi ile karakterize azalm›fl inflamatuar ya- n›ta neden olduklar› gösterilmifltir. Yine çal›flmalara göre minimal invazif cerrahinin kullan›lmas›yla cerrahi travman›n ha- fifletilerek T hücrelerince yap›lan ve düzeyleri düflmüfl olan IL-2, IFN-γ ve TNF-α düzeylerini restore edebilece¤i gösteril- mifltir. Yine laparoskopik cerrahi ile azalan monositik HLA-DR ekspresyonunun da önlenebilece¤i belirlenmifltir.

Bu bulgularla postoperatif immün fonksiyonlar›n laparoskopik cerrahide daha iyi korunabildi¤i sonucuna var›labilir.

Bu ise postoperatif düﬂük infeksiyon riskinin bir göstergesi olabilir.

Anahtar sözcükler: immün yan›t, laparoskopik cerrahi, SIRS SUMMARY

Minimally Invasive Surgery and Immune Response

Major surgical trauma induces an early hyperinflammatory response, which is characterized by pro-inflammatory tu- mour necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin (IL-1, IL-6) cytokine release and neutrophil activation and microvascular ad- herence, as well as uncontrolled polymorphonuclear (PMN) and macrophage oxidative burst. The IL-6 release induces an acute phase response, but more importantly, also accounts for the up-regulation of major anti-inflammatory mediators, such as prostaglandin (PGE-2), IL-10 and transforming growth factor (TGF). This results in surgical trauma induced immunosuppression, as indicated by monocyte deactivation, reflected by the lack of monocytic TNF-α production upon lipopolysacchari- de (LPS) stimulation, and a shift of the Th1/Th2 ratio towards a Th2-dominated cytokine pattern. If the imbalance between pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines suppresses normal defence mechanisms, rendering the host more suscep- tible to infection.

Laparoscopic intervention has been shown to produce a reduced inflammatory response with lower C-reactive protein and IL-6 levels when compared with the open procedure. Studies have also demonstrated that a reduction of surgical trauma by the use of a minimally invasive approach restores the decreased IL-2, IFN-γ, and TNF-α production by T cells. Laparosco- pic surgery has also been shown to abrogate the decrease of monocytic HLA-DR antigen expression associated with major surgical trauma.

It is concluded that laparoscopic surgery better preserves the postoperative immunological functions. This may reflect a lower risk for postoperative infective complications.

Keywords: immune respose, laparoscopic surgery, SIRS

M‹N‹MAL ‹NVAZ‹F CERRAH‹ VE ‹MMÜN YANIT

Adnan ‹ﬁGÖR

Haliç Üniversitesi, Sa¤l›k Bilimleri Enstitüsü, ‹STANBUL adnisg75@hotmail.com

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):212-220

(3)

Bilindi¤i gibi cerrahi giriﬂim, vücutta var olan sorun ya da sorunlar›n ortadan kald›r›labilmesi için oldukça s›k kullan›lan bir tedavi yön- temidir. Günümüzde kalsik cerrahi (aç›k cerrahi) ve gittikçe artan bir s›kl›kta minimal invazif cerrahi (M‹C) ad› verilen cerrahi giriﬂimler yay- g›n olarak kullan›lmaktad›r.

Cerrahi giriflimden sonra geliflebilecek komplikasyonlardan biri cerrahi alan ve cerrahi alan d›fl› infeksiyonlard›r. Minimal invazif cerrahi giriflimlerde infeksiyon dahil post-operatif komplikasyon riskinin klasik cerrahiden daha az olmas› var olan beklentiler aras›ndad›r. Cer- rahiden sonra infeksiyon riskini azaltabilen fak- törlerin bafl›nda cerrahi antisepsi-asepsi ilkeleri- nin do¤ru uygulanmas› gelir. Di¤er önemli olan faktör, cerrahi travma-immün sistem aras›ndaki iliflkidir. E¤er travma immün sistemi bask›laya- cak yan›tlara neden olursa cerrahiden sonra infeksiyon geliflmesi riski artar⁽²⁶⁾. Dolay›s›yla bu yaz›da önce minimal invazif cerrahinin tan›m›

yap›lacak, daha sonra cerrahi travmaya orga- nizman›n verdi¤i yan›tlara de¤inilecek ve bu yan›tlar›n minimal invazif giriﬂimlerde ne bo- yutta oldu¤u irdelenecektir.

M‹N‹MAL ‹NVAZ‹F CERRAH‹N‹N TANIMI

Minimal invazif cerrahinin tan›m› bir çok flekilde yap›lmaktad›r. Hastada minimal travmaya ve daha az post operatif a¤r›ya neden olan, daha çabuk iyileflme ve normal yaflama dönüflü sa¤layan, daha küçük kesiden yap›larak daha az skar oluflmas› ile sonlanan, infeksiyon riskini en aza indiren giriflim olarak tan›mlana- bilir. Ayr›ca minimal invazif cerrahinin süresi klasik cerrahi süresi ile karfl›laflt›r›labilir olmal›- d›r. Günümüzde bu de¤iflkenleri kapsayabilen minimal invazif giriflimler daha ziyade endoskopik cerrahi giriflimler olup bunlara yüksek teknoloji cerrahisi ad› da verilebilir⁽²⁰⁾. Di¤er bir deyiflle minimal invazif cerrahi, endoskopik cerrahi ile efl anlaml› olarak kullan›labilir.

Endoskopik giriﬂimlerin baz› olumsuz yanlar› da vard›r. Günümüzde bu giriﬂimler iki boyutlu bir ekran üzerinden yap›lmaktad›r. Do- lay›s›yla el-göz koordinasyonu, derinlik-du-

yumsama ve manüplasyon gibi de¤iflkenlerde zorluklar yaflanabilir. Bu zorluklar minimal invazif giriflimlerin ö¤renme süresini klasik cerra- hiye göre daha da uzatmaktad›r.

Ayr›ca minimal invazif giriflimler bir çok cihaz›n kullan›lmas›n› da gerektirmekte olup özellikle ülkemiz koflullar›nda en az›ndan bir k›s›m giriflimde daha fazla parasal gidere neden olmaktad›r.

Minimal invazif giriflimler genel cerrahi, kardiyovaküler ve torasik cerrahi, jinekoloji, or- topedi, üroloji ve KBB gibi bir çok dalda baflar›- l› bir flekilde uygulanmaktad›r.

KLAS‹K CERRAH‹ G‹R‹ﬁ‹M VE S‹STEM‹K YANIT

Bilindi¤i gibi hastal›klar›n tedavisinde kullan›lan cerrahi giriflimler vücutta bir tür travmaya neden olur. Cerrahi travma baz› doku ya da organlarda zedelenmeye yol açar ve kimi zaman bunlara ba¤l› fonksiyon kay›plar› ortaya ç›kabilir. Ayr›ca mikroorganizmalar›n vücuda girerek infeksiyona neden olabilmeleri de ma- dalyonun di¤er yüzünü oluflturur. Cerrahi travmayla karfl›laflan organizma, bu olumsuzluklar›

en aza indirebilmek için “travmaya sistemik ya- n›t” ya da “travmaya sistemik inflamatuar ya- n›t” ad› verilen bir dizi olaylar zincirini bafllat›r ve bu olaylar post-operatif devrede de devam eder. Bu yan›t›n boyutu cerrahi giriflimin bü- yüklü¤ü ile do¤ru orant›l›d›r. Bu yan›tlar› en aza indirerek erken iyileflmeyi sa¤layan cerrahi giriflimin seçilmesi hasta aç›s›ndan yaflamsal öneme sahiptir. Yukar›da da belirtildi¤i gibi cerrahi giriflim günümüzde klasik cerrahi giriflim (aç›k cerrahi) ve özellikleri yukar›da belirtilen minimal invazif cerrahi giriflim (laparoskopik cerrahi) olarak iki flekilde yap›lmaktad›r. Her iki yöntem de cerrahi bir travma yarataca¤›ndan sistemik inflamatuar yan›ta neden olacaklard›r.

Cerrahi travmaya ba¤l› sistemik inflamatuar yan›t temel olarak pro-inflamatuar immün yan›t veya sistemik inflamatuar yan›t sendromu (SIRS) ile kompansatuar anti-inflamatuar yan›t (CARS) olmak üzere iki evreli bir yan›tt›r⁽⁸⁾. Sis- temik inflamatuar yan›t düzeyi artt›kça kompansatuar anti-inflamatuar yan›t düzeyi de arta-

213

(4)

ca¤›ndan ortaya ç›kan hemodinamik, hormonal ve immün sisteme ait de¤iﬂiklikler kontrol edi- lemez hale gelebilir ve multipl organ disfonksi- yonu sendromu (MODS) ve sonuçta multipl organ yetmezligi (MOF) ortaya ç›kabilir⁽²⁶⁾.

Bilindi¤i gibi immün sistemin koruyucu- lu¤u temel olarak yeterli sitokin dengesine ve makrofaj-T lenfosit aras›ndaki olumlu etkileﬂi- me ba¤l›d›r. Cerrahi travma sonucu ortaya ç›ka- bilen ve yukar›da de¤inilen yan›tlar bu dengeyi bozarsa immün sistemde yetersizlik geliﬂebilir ve postoperatif devrede infeksiyon riski artabi- lir⁽¹⁴⁾.

S‹STEM‹K ‹NFLAMATUAR YANIT SENDROMU (SIRS)

SIRS’in en önemli bileﬂenlerinden biri im- mün mediator olarak bilinen sitokinlerin aﬂ›r›

yap›m›d›r. SIRS’e neden olan ve pro-inflamatuar sitokin ad› verilen sitokinlerin yap›m› cerrahi ifllemle beraber zedelenen bölgedeki makrofaj ve monositler taraf›ndan bafllat›l›r. Bu sitokinlerden en önemlileri tümör nekrozis faktör-α (TNF-α) ve interlökin-1β’dir⁽⁵⁾. TNF-α kas kata- bolizmas›n› bafllatarak aminoasitlerin yak›t olarak kullan›labilmesi için karaci¤ere yönlenmesi- ni sa¤lar. Ayr›ca koagülasyon aktivasyonu, adhezyon moleküllerinin ekspresyonunu ve indi- rekt olarak prostaglandin-E2 (PGE-2) sal›n›m›na neden olur⁽²⁶⁾. IL-1β ise TNF-α’ya benzer etkile- re sahiptir ve beraberce sinerjistik etki gösterir- ler. Travma bölgesinde zedelenme fazlaysa bunlar›n yap›m› da fazla olaca¤›ndan hemodinamik instabilite, metabolik bozukluklar gibi sistemik sorunlar da ortaya ç›kabilir⁽³⁰⁾.

TNF-α’n›n en önemli etkilerinden biri mikrosirkülasyonda bafllatt›¤› olaylard›r. Özel- likle fazla kan kayb› ile seyreden büyük cerrahi giriflimlerde mikrosirkulatuar alanda oluflan hemodinamik de¤iflimler ve artan inflamatuar ya- n›t endotelyal integritenin daha fazla bozulma- s›na ve kapiller permeabilitenin artarak MODS sürecine girilmesine olanak sa¤lamaktad›r⁽⁵⁰⁾. Pro-inflamatuar sitokinlere karfl› oluflturulan monoklonal antikorlar›n, oluflan endotelyal ha- sar› azaltabilmeleri bu görüflü desteklemekte- dir⁽⁵⁰⁾. Mikrovasküler inflamatuar yan›t›n en önemli göstergesi bu bölgedeki lökosit adhez-

yonunun artmas› ve lökositlerin endotele yap›flmas›d›r. Bu olaylar›n dokular›n fazla miktarda ellenmesi ve sert hareketlerle çekifltirilmesi ile daha da belirginleflti¤i gösterilmifltir⁽¹⁵⁾. Löko- sitlerin endotele yap›flmas› inflamatuar yan›t s›- ras›nda ortaya ç›kan selektinler, integrinler, hücre içi adhezyon molekül 1, vasküler hücre adhezyon molekül 1 gibi bir dizi adhezyon mo- leküllerince baflar›l›r^(7,23). Belirtilen bu olaylar transkapiller de¤iflimi bozar ve o bölgede hüc- resel hipoksi ve metabolitlerin birikmesine yol açar.

Büyük cerrahi giriflimlerde intestinal permeabilitenin de artt›¤› ve barsak mukozal bari- yerinin bozuldu¤u ileri sürülmektedir⁽³²⁾. Böy- lece barsak lümenindeki bakteri ve endotoksin- lerin portal ve sistemik dolafl›ma geçtikleri kabul edilir⁽³⁵⁾. Translokasyon olarak bilinen bu olaylarda mikroorganizmalar›n barsak duvar›- na yap›flmas› ile sitokin yap›m› ve inflamatuar yan›t bafllamaktad›r. Büyük cerrahi giriflimler sonras›nda belirlenebilen bir infeksiyon oda¤›

olmadan geliﬂen MODS patogenezinde bu mekanizman›n rol oynad›¤›na inan›lmaktad›r⁽²⁷⁾.

Büyük cerrahi giriflimlerde sistemik yan›- t›n en önemli bileflenlerinden biri glukokortikoid yap›m›d›r. Baflta TNF-α olmak üzere bir çok de¤iflken ACTH sal›n›m›n› dolay›s›yla adrenal- den glukokortikoid sal›n›m›n› artt›rmakta- d›r⁽²⁶⁾. Artan bu düzey bir yandan metabolik etkiler ortaya ç›kar›rken di¤er yandan inflamatuar yan›t› s›n›rland›r›r. Metabolik etkiler aras›n- da protein sentezi inhibisyonu, kas protein y›k›- m›nda art›fl ve lipoliz say›labilir⁽⁴⁰⁾. Amaç travma nedeniyle artan enerji gereksinimini karfl›la- yabilmektir. Serum glukokortikoid düzeyinin artmas› mononükleer hücrelerin neden oldu¤u inflamatuar yan›t› s›n›rland›r›rken antikor yap›- m›n› da bask›lar. Di¤er yandan glukokortikoid yap›m›n› bafllatan de¤iflkenlerden biri olan TNF-α’n›n transkripsiyonu, glukokortikoidler taraf›ndan bask›lan›r. Ayr›ca indüklenebilen siklooksigenaz-2 yap›m›, IL-1 ve adhezyon mo- leküllerinin ekspresyonu da glukokortikoidler taraf›ndan azalt›lmaktad›r⁽⁴⁸⁾. Sa¤l›kl› insanlar- da da endoktoksin infüzyonundan hemen önce glukokortikoid verilmesi ile sitokin ekspresyonunun bask›lanabildi¤i ve sistemik inflamatuar

(5)

yan›t›n azald›¤› gösterilmifltir⁽⁴⁾. Baflka bir çal›flmada ise koroner arter ameliyat›ndan önce verilen deksametazonun IL-6 yap›m›n› azaltt›¤› ancak IL-1 ve IL-10 yap›m›n› etkilemedi¤i belirlenmifltir⁽²¹⁾. IL-6 ve IL-10 etkilerine daha sonra de-

¤inilecektir. Glukokortikoidler bir yandan sitokin yap›m› üzerinde etkili olurken di¤er yandan inflamatuar hücreler üzerinde de direkt etkiye sahiptir. Ancak bu her hücrede farkl›d›r. Örne-

¤in deksametazon, genel olarak T hücrelerinde apoptozisi indüklemekle beraber CD8+ T hüc- releri ve timositlerin deksametazona daha duyarl› olduklar› gösterilmiﬂtir⁽¹⁾. Buna karﬂ›n deksametazon, in-vitro ortamda nötrofillerde apoptozisi inhibe etmekte nötrofillerin fonksi- yonel yan›t›n› uzatmaktad›r⁽²⁵⁾.

Di¤er yandan gerek TNF-α gerekse IL-1β‚

baflta IL-6 olmak üzere di¤er sitokinlerin de ya- p›m›n› bafllat›rlar⁽¹²⁾. Bu sitokinlerden en önem- lisi olan IL-6 düzeyinin cerrahinin süresi ile direkt iliflkili oldu¤u gösterilmifltir⁽³⁸⁾. Buna karfl›n abdominal aort anevrizmas› ve kalça protezi gibi yaklafl›k ayn› sürede tamamlanabilen iki ameliyattan, anevrizma ameliyat›nda diseksiyo- nun, dolay›s›yla zedelenmenin fazla olmas› nedeniyle IL-6 düzeyi daha fazla artar. Genel olarak IL-6 yüksekli¤i olan hastalarda post operatif komplikasyon oran›n›n da artt›¤› görülür⁽³⁾.

IL-6’n›n en önemli etkilerinden biri karaci-

¤er kaynakl› akut faz yan›t›n› baﬂlatmas›, C-re- aktif protein (CRP), C3 kompleman, haptoglo- bulin, antiproteazlar ve fibrinojen gibi akut faz proteinlerinin serum düzeylerini artt›rmas›- d›r⁽⁴¹⁾. Büyük ameliyat geçiren olgularda CRP düzeyi, inflamatuar yan›t›n dolay›s›yla infeksi- yonun ciddiyetini ve tedaviye verilen yan›t›n yeterli olup olmad›¤›n› da gösterebilen bir belir- teç olarak kullan›lmaktad›r⁽²⁶⁾. Ayr›ca IL-6’n›n kemik ili¤inde polimorfonükleer lökositlerin proliferasyonunu uyarabildi¤i de belirtilmektedir⁽⁹⁾.

KOMPANSATUAR ANT‹-‹NFLAMA- TUAR YANIT

IL-6’n›n pro-inflamatuar yan›ttaki rolü ya- n›nda kompansatuar anti-inflamatuar yan›t›n oluﬂmas›na da katk›da bulunmaktad›r. IL-6, TNF-α ve IL-1 aktivitesini azaltarak pro-infla-

matuar yan›t›n azalmas›na neden olur. Bunun için TNF-α’n›n hücre zar›nda bulunan kendine ait reseptörlere (TNFR) ba¤lanamamas› gerekir.

IL-6 hücre membran›nda bulunan TNFR’lerin proteolitik olarak ayr›lan ve soluble TNF resep- törleri (sTNFRs) ad› verilen reseptörlerin oluﬂ- mas›na neden olur. Bu yap› TNF-α’lar› ba¤lar ve hücreye ulaﬂan TNF-α say›s›n› azalt›r⁽⁴⁴⁾. IL- 1’in aktivitesini ise IL reseptör antagonistlerini (IL-Ra) artt›rarak azalt›r.

IL-6, kuvvetli immünusüpresif etkisi olan PGE-2’nin de makrofajlardan sal›n›m›n› artt›r›r.

PGE-2 ise, T hücre bölünmesini, IL-2 yap›m›n›

ve IL-2 reseptör ekspresyonunu bask›lar. Ayr›ca TNF-α ve IL-1β’nin makrofajlardan sentezini de durdurur⁽³³⁾. Anti-inflanmatuar etkiye sahip sitokinlerden en kuvvetlisi IL-10’dur. Sal›n›m›

PGE-2 taraf›ndan uyar›lan IL-10 düzeyinin çok yükselmesi sitokinler aras›ndaki dengenin ciddi flekilde bozulmas›na yol açar. Di¤er bir deyiflle denge bozuldu¤unda kompansatuar anti-inflamatuar yan›t sendromu ön plana ç›kar. Bir ölçü- de immünosüpresyon evresi olan bu evrede TNF-α, IL-1, IL-1β, IL-12 ve interferon gama (IFN-γ) gibi pro-inflamatuar sitokinlerin düzey- leri azal›rken IL-6, IL-10, and IL-1Ra gibi anti- inflamatuar sitokinlerin düzeyi belirgin flekilde artar^(29,31). Büyük cerrahi giriflimlerde bu flekilde bafllayan immün sistemdeki bask›lanma monosit deaktivasyonu, makrofaja antijen sunma kapasitesinde azalma ve lipopolisakkaritlerce (LPS) indüklenen TNF-α yap›m›ndaki azalma ile daha da artar. Monositik deaktivasyonun en önemli göstergesi büyük cerrahi giriflimlerde saptanan monosit HLA-DR antigen ekspresyonundaki azalma olup bu tipteki cerrahiden sonra geliflen sepsis fliddeti ile do¤rudan iliflkilidir⁽⁴⁵⁾. Ayr›ca HLA-DR ekspresyonundaki azalma IL-10 yap›m› ile do¤rudan iliflkilidir. Bu ba¤- lamda yap›lan çal›flmalarda IL-10’u nötralize edebilen antikorlar›n LPS’nin indükledi¤i pro- inflamatuar sitokin yap›m› düzeltmesi, monosit deaktivasyonunda IL-10’un önemli bir role sahip oldu¤unu telkin eder⁽⁴³⁾.

Büyük cerrahi giriﬂimlerde ortaya ç›kan monosit deaktivasyonu ve makrofaja antijen sunma yetene¤inde azalma transforming growth faktör-β (TGF-β) düzeyindeki art›ﬂ ile

215

(6)

beraberdir. TGF-β’ye karfl› oluflturulan antikorlar›n makrofaja antijen sunma yetene¤ini düzel- tebildi¤i deneysel olarak gösterilmifltir⁽²⁾.

Total sistemik CD4+ ve CD8+ T lenfosit say›s›nda azalma do¤ufltan (innate) immün sistemdeki azalman›n bir göstergesidir. Yap›lan çal›flmalar cerrahinin süresi ve cerrahi s›ras›nda oluflan kan kayb› miktar› ile lenfosit depresyonu aras›nda korelasyon oldu¤unu göstermekte- dir⁽¹³⁾. Buna yol açan mekanizman›n CD4+ and CD8+ T-hücre apoptozis h›z›n›n cerrahi giriflimden sonraki ilk 24 saat içinde yüksek olmas›- d›r⁽¹¹⁾. Bu olgularda post-operatif infeksiyon riskinin artmas› bu saptamay› desteklemekte- dir. Büyük cerrahi giriflimlerde ortaya ç›kan im- münosüpresyonda yard›mc› T lenfositlerde (Th) oluflan depresyonun da önemli bir rolü olabilece¤i belirtilmektedir. Bunu destekleyen bulgu- lardan biri, post-operatif devrede IL-10 gibi anti-inflamatuar sitokinlerin Th2 hücreleri taraf›n- dan yap›ld›¤›n›n saptanmas›d›r. Yo¤un bak›m hastalar›nda yap›lan bir çal›flmada büyük trav- malarda erken devreden itibaren IL-12’nin azalmas› ile beraber artan IL-4’ün Th1/Th2 oran›n›

Th2 lehinde de¤ifltirdi¤i belirlenmifl ve bu olgularda ARDS, sepsis veya di¤er infeksiyonlar›n say›s› ve süresi daha fazla bulunmufltur⁽⁴²⁾. Di-

¤er yandan aç›k kolesistektomi geçiren hastalarda post-operatif 1. günde Th-1 hücrelerinde ve pro-inflamatuar sitokinlerde ciddi süpresyon oldu¤u, ancak Th2 hücre yan›t› ve antinflamatu- rar yan›t›n de¤iflmedi¤i gösterilmifltir⁽¹⁰⁾. Bu iki çal›flma aras›ndaki farkl›l›¤›n nedeni büyük ola- s›l›kla yo¤un bak›mda yatan hastalar›n daha fliddetli bir travmayla karfl› karfl›ya olmas›d›r.

Postoperatif immünosüpresyonu artt›ran di¤er etkenlerden biri de kan transfüzyonudur.

Kan transfüzyonunun etkileri aras›nda lenfosit say›s›nda düﬂme ile beraber Th2 hücre say›s›n- da artma, antijen sunan hücrelerde iﬂlev kayb›

ve kortizol sal›n›m› vard›r⁽²⁴⁾. Ayr›ca kan trans- füzyonu bazen Th1 hücrelerinden sitokin sal›n›- m›n› ve granülosit-makrofaj koloni stimülan faktör (GM-CSF) sal›n›m›n› artt›rabilmektedir.

Bu moleküller ise graft vs host hastal›¤›nda oldu¤u gibi ﬂiddetli inflamatuar yan›ta neden ola- bilmektedir⁽¹⁹⁾.

Sonuç olarak büyük cerrahi giriﬂimlerin

neden oldu¤u fliddetli pro-inflamatuar sitokin yan›t ARDS ve mortalite ile iliflkiliyken, kompansatuar ani-iflamatuar yan›t›n fliddetinin im- münosüpresyon ile iliflkili oldu¤u söylenebilir.

‹mmünosüpresyon ise post-operatif infeksiyon ve sepsis geliflmesinde anahtar rolü oynamakta- d›r. Bunun yan›nda malign hastal›klarda uygulanan büyük cerrahi giriflimlerin sonucunda geliflebilecek immünosüpresyonun tümör geliflmesinde ve metastaz›nda da rol oynayabilece¤i unutulmamal›d›r.

M‹N‹MAL ‹NVAZ‹F CERRAH‹

G‹R‹ﬁ‹M VE S‹STEM‹K YANIT

Minimal invazif cerrahi cephesinde ilk ir- delenecek konu kar›na yönelik laparoskopik ameliyatlarda kullan›lan gaz insüflasyonunun ve kullan›lan gaz›n bakteriyel translokasyon üzerine etkileridir. CO₂ ve N₂O insüflasyonu yap›lan deneklerde iﬂlemden 8 ve 16 saat sonra insüflasyon yap›lmayan deneklere göre peritonda bakteriyel ço¤alman›n daha fazla oldu¤u saptanm›ﬂt›r⁽³⁶⁾. Bu bulgu ise insüflasyonun pe- ritondan bakteri temizlenmesini azaltt›¤›, tam tersi bakteryel ço¤almay› uyard›¤› yönündedir.

Daha sonra yap›lan bir çal›flmada Escherichia coli ile oluflturulan deneysel peritonitlerde bakteriyel translokasyonun kullan›lan gaz›n cinsinden (CO₂, N₂O veya hava) ba¤›ms›z olarak ve dü- flük bas›nçlarda daha fazla artt›¤› belirlenmifl ancak 30 dakika sonra farkl› bas›nç alt›ndaki de- nekler aras›nda fark bulunamam›flt›r⁽¹⁸⁾. Klinik laparoskopik giriflimlerin genellikle yüksek ba- s›nç (12-14 mmHg) ile yap›ld›¤› düflünüldü¤ün- de insüflasyonun translokasyon üzerindeki et- kisinin bir ölçüde göz ard› edilebilece¤ini gös- termektedir. Bu görüflü destekler nitelikte olan ve 2006 y›l›nda yap›lan daha kapsaml› bir deneysel çal›flmada ise aç›k kar›n giriflimi yap›lan deneklerde laparoskopik giriflim yap›lan deneklere göre kan, periton ve plevral bofllu¤a E.coli yay›l›m› ile beraber peritona lökosit göçünün daha fazla oldu¤u saptanm›flt›r⁽³⁴⁾.

Laparoskopik giriflimlerde ikinci olarak ele al›nmas› gereken nokta peritoneal makrofajlar›n durumudur. Aç›k ya da CO₂insüflasyonu ile yap›lan laparoskopik deneysel çal›flmalarda her iki grupta da giriflimden 1 saat sonra perito-

(7)

neal makrofajlar›n fagositoz yeteneklerinde azalma oldu¤u belirlenmekle beraber, CO₂ in- süflasyonu yap›lan deneklerde bafllang›çta makrofajlardan TNF-α sal›n›m›n›n daha az oldu¤u ancak bu deneklerde makrofajlar›n E.coli ile karfl›laflmalar› sonucunda TNF-α yan›t›n›

artt›rabildikleri saptanm›ﬂt›r. Dolay›s›yla CO₂ insüflasyonu ile deneklerde immün savunma mekanizmlara aras›nda daha iyi bir uyumun oldu¤u sonucuna var›lm›ﬂt›r⁽²⁸⁾.

‹nflamatuar yan›t aç›s›ndan bak›ld›¤›nda gerek aç›k gerekse CO₂insüflasyonu ile yap›lan kar›n ameliyatlar›nda bafllang›çta IL-6 ve TNF-α düzeylerinin benzer flekilde artmas›na karfl›n aç›k ameliyat grubunda 18. saatteki düzeyler la- paroskopi grubuna göre belirgin olarak yüksek kalm›flt›r⁽³⁴⁾. Ayr›ca lipopolisakkarit verilmesi ile oluflturulan sepsis modelinde CO₂ile yap›- lan pnömoperitonlu deneklerin helium ya da hava kullan›lan deneklerle, sadece laparotomi yap›lan deneklere göre daha uzun yaflad›klar›

belirlenmiﬂtir. CO₂ pnömoperiton uygulanan deneklerde IL-10 düzeyinin yüksek, buna ba¤l›

olarak TNF-α’n›n düflmesi ile inflamatuar yan›- t›n daha az olmas› nedeniyle mortalitenin daha az oldu¤u belirtilmektedir⁽¹⁶⁾. Ancak düzeyi yükselen IL-10’un baflta nötrofil deaktivasyonu olmak üzere immünosüpresyona neden oldu¤u düflünülürse bu çal›flman›n sonuçlar›n›n›n do¤- ru yorumlanmas› güçleflmektedir. Kolon kan- serli hastalarda yap›lan çal›flmada aç›k ve laparoskopik cerrahide serum sitokin düzeylerinin aç›k cerrahide daha yüksek oldu¤u, bununla birlikte peritoneal pro-inflamatuar sitokin dü- zeyleri aras›nda bir fark olmad›¤› belirlenmifltir.

Dolay›s›yla peritoneal yan›t aç›s›ndan bak›ld›-

¤›nda iki yaklafl›m›n da bafllang›çta travmatik oldu¤u söylenebilir buna karfl›n serum düzeyle- rinin laparoskopik cerrahide daha erken normale döndü¤ü saptanm›flt›r⁽⁴⁹⁾.

Bir çok çal›ﬂmada laparoskopik kolorektal cerrahide lenfosit subpopülasyonu, nötrofil fonksiyonu ve hücresel immünitenin iyi korundu¤u belirtilmektedir^(6,22). Hücresel immünite- nin göstergesi olan geçikmiﬂ tip duyarl›l›¤›n laparoskopik cerrahide daha iyi korundu¤u dola- y›s›yla bu yöntemin kullan›ld›¤› olgularda hüc- resel immün yan›t›n daha iyi oldu¤unu göste-

ren Whelan ve ark.⁽⁴⁶⁾’n›n çal›flmas› bu görüflü destekler niteliktedir. Bu saptamalara karfl›n spesifik immün yan›t göstergelerinden biri olan Th ve sitotoksik T hücreleri yan›t›n›n hem aç›k hem de laparoskopik cerrahide deprese oldu¤u saptanm›flt›r⁽⁴⁷⁾. Ancak ayn› çal›flmada nonspesifik immün yan›t› bafllatan natural killer (NK) hücrelerin laparoskopik cerrahiden daha az et- kilendi¤i bulunmufltur. Di¤er yandan bu çal›flmada di¤er çal›flmalarla örtüflen bulgu laparoskopik giriflimlerde pro-inflamatuar yan›t›n daha az oldu¤u yönündedir. Bunun önemi fliddetli pro-inflamatuar yan›t›n ARDS ve MODS’a neden olabilece¤idir.

Tüm çal›flmalar göz önüne al›nd›¤›nda ba- z› sonuçlar›n birbiriyle örtüflmedi¤i görülmek- tedir. Bunun olas› nedenleri aras›nda baz› çal›flmalar›n deneysel ve k›sa süreli izlenmifl olmas›

ve klinik aç›dan bak›ld›¤›nda yap›lan ameliyatlar›n büyüklü¤ü ile ilgili olabilir.

Bu k›s›mda farkl› ameliyatlardaki immün yan›tlara k›saca de¤inilecektir. Kas›k f›t›¤› için uygulanan klasik Shouldice ameliyat›nda daha az inflamatuar yan›t oldu¤u, dolay›s›yla bu aç›- dan bak›ld›¤›nda laparoskopik teknik kullan›- lan inguinal herni ameliyatlar›n›n minimal invazif cerrahi s›n›f›na sokulmamas› gerekti¤i belirtilmektedir⁽³⁷⁾.

Buna karﬂ›n Medline taramalar›ndan elde edilen verilere göre orta grup ameliyatlardan laparoskopik kolesistektomi ve histerektomide metabolik ve sistemik immün yan›t›n aç›k cerra- hiye göre daha az oldu¤u, dolay›s›yla laparoskopik cerrahide immünolojik fonksiyonlar›n daha korundu¤u belirlenmiﬂtir⁽¹⁷⁾. Klinik uygu- lamalarda da günümüzde laparoskopik kolesistektomi alt›n standart olarak kabul edilmekte- dir.

Hiatal herni nedeniyle aç›k ve laparoskopik olarak yap›lan Nissen ameliyatlar› karﬂ›laﬂ- t›r›ld›¤›nda her iki grupta da HLA-Dr ekspres- yonunda azalma oldu¤u ancak laparoskopik grupta düzeylerin daha erken normale döndü-

¤ü, sTNFR ve kortizol düzeyleri aç›s›ndan iki grup aras›nda fark olmad›¤› belirlenmiﬂtir. Bu bulgular her iki yöntemde de sistemik inflamatuar yan›t›n belli derecelerde oldu¤u ancak la- paroskopi grubunda immün yan›t›n daha çabuk

217

(8)

normale döndü¤ü fleklinde yorumlanm›fl olup bu olgularda daha az post-operatif infeksiyon geliflmesinin bu bulgularla örtüfltü¤ü belirtilmektedir⁽³⁹⁾.

Kolorektal malign tümörlü hastalarda ya- p›lan laparoskopik giriflimler ise büyük-ileri ameliyat s›n›f›na girer. Bu giriflimlerde aç›k cerrahi giriflime göre pro-inflamatuar yan›t daha az ve nonspesifik immünite daha az etkilenmesine karfl›n sepesifik immünite aç›k giriflimlerdeki kadar etkilenmektedir⁽⁴⁷⁾. Bunun olas› nedenleri aras›nda bu türdeki ameliyatlar›n ço¤unda mini laparatomi ekleme gereksinimi vard›r.

Görüldü¤ü gibi ameliyat›n büyüklü¤ü art- t›kça laparoskopik cerrahide de cerrahi travmaya karfl› oluflan yan›tta farkl›l›klar ortaya ç›k- maktad›r. Ancak tüm veriler harmanland›¤›nda laparoskopide peritonda lokal immün yan›t›n deprese olmas›na karfl›n genel immün yan›t›n daha iyi korundu¤u, gelecekte endoskopik cerrahinin daha genifl ameliyat yelpazesinde ve özellikle büyük ameliyatlarda daha yayg›n olarak kullan›labilece¤i söylenebilir. Bunun ger- çekleflebilmesi için uygun teknolojilerin de ge- lifltirilmesi gerekir.

KAYNAKLAR

1. Ayala A, Herdon CD, Lehman DL, DeMaso CM, Ayala CA, Chaudry IH: The induction of accelera- ted thymic programmed cell death during poly- microbial sepsis: control by corticosteroids but not tumor necrosis factor, Shock 1995;3(4):259-67.

2. Ayala A, Meldrum DR, Perrin MM, Chaudry IH:

The release of transforming growth factor-beta following haemorrhage: its role as a mediator of host immunosuppression, Immunology 1993;79(3):479-84.

3. Baigrie RJ, Lamont PM, Kwiatkowski D, Dallman MJ, Morris PJ: Systemic cytokine response after major surgery, Br J Surg 1992;79(8):757-60.

4. Barber AE, Coyle SM, Marano MA et al: Gluco- corticoid therapy alters hormonal and cytokine responses to endotoxin in man, J Immunol 1993;150(5):1999-2006.

5. Baumann H, Gauldie J: The acute phase response, Immunol Today 1994;15(2):74-80.

6. Bessler M, Whelan RL, Halverson A, Treat MR, Nowygrod R: Is immune function better preser-

ved after laparoscopic versus open colon resection ? Surg Endosc 1994;8(8):881-3.

7. Boldt J, Ducke M, Kumle B, Papsdorf M, Zurme- yer EL: Influence of different volume replacement strategies on inflammation and endothelial activation in the elderly undergoing major abdominal surgery, Intensive Care Med 2004;30(3):416- 22.

8. Bone RC: Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS), Ann Intern Med 1996;125(8):680-7.

9. Botha AJ, Moore FA, Moore EE, Sauaia A, Baner- jee A, Peterson VM: Early neutrophil sequestrati- on after injury: a pathogenic mechanism for multiple organ failure, J Trauma 1995;39(3):411-7.

10. Brune IB, Wilke W, Hensler T, Holzmann B, Sie- wert JR: Downregulation of T helper type 1 immune response and altered pro-inflammatory and anti-inflammatory T cell cytokine balance following conventional but not laparoscopic surgery, Am J Surg 1999;177(1):55-60.

11. Delogu G, Moretti S, Antonucci A et al: Apoptozis and surgical trauma: dysregulated expression of death and survival factors on peripheral lymphocytes, Arch Surg 2000;135(10):1141-7.

12. Desborough JP: The stress response to trauma and surgery, Br J Anaesth 2000;85(1):109-17.

13. Dietz A, Heimlich F, Daniel V, Polarz H, Weidau- er H, Maier H: Immunomodulating effects of surgical intervention in tumors of the head and neck, Otolaryngol Head Neck Surg 2000;123(1):132-9.

14. Faist E, Schinkel C, Zimmer S: Update on the mechanisms of immune suppression of injury and immune modulation, World J Surg 1996;20(4):454-9.

15. Fiebig E, Ley K, Arfors KE: Rapid leukocyte accu- mulation by "spontaneous" rolling and adhesion in the exteriorized rabbit mesentery, Int J Micro- circ Clin Exp 1991;10(2):127-44.

16. Hanly EJ, Fuentes JM, Aurora AR et al: Carbon di- oxide pneumoperitoneum prevents mortality from sepsis, Surg Endosc 2006;20(9):1482-7.

17. Holub Z: Impact of laparoscopic surgery on immune function, Clin Exp Obstet Gynecol 2002;29(2):77-81.

18. Horattas MC, Haller N, Ricchiuti D: Increased transperitoneal bacterial translocation in laparoscopic surgery, Surg Endosc 2003;17(9):1464-7.

19. Iwagaki H, Yagi T, Urushihara N et al: Blood transfusion and postoperative plasma cytokine antagonist levels in colorectal cancer patients, He- patogastroenterol 2001;48(41):1351-4.

(9)

20. Jobe BA, Hunter JG: Mimially-invasive surgery,

“Brunicardi FC, Andersen DK, Billiar DR, Dunn DL, Hunter JG, Pollock RE (eds): Principles of Surgery, 8. bask›” kitab›nda s.379-401, McGraw Hill, New York (2005).

21. Kawamura T, Inada K, Nara N, Wakusawa R, En- do S: Influence of methylprednisolone on cytokine balance during cardiac surgery, Crit Care Med 1999;27(3):545-8.

22. Kehlet H, Nielsen HJ: Impact of laparoscopic surgery on stress responses, immunofunction, and risk of infectious complications, New Horiz 1998;6(Suppl 2):S80-8.

23. Klava A, Windsor AC, Ramsden CW, Guillou PJ:

Enhanced polymorphonuclear leukocyte adhesion after surgical injury, Eur J Surg 1997;163(10):747-52.

24. Klein HG: Immunomodulatory aspects of transfusion: a once and future risk? Anesthesiology 1999;91(3):861-5.

25. Liles WC, Dale DC, Klebanoff SJ: Glucocorticoids inhibit apoptosis of human neutrophils, Blood 1995;86(8):3181-8.

26. Lin E, Calvano SE, Lowry SF: Systemik reapose to injury and metabolic support, “Brunicardi FC, Andersen DK, Billiar DR, Dunn DL, Hunter JG, Pollock RE (eds): Principles of Surgery, 8.bask›”

kitab›nda s.3-41, McGraw Hill, New York (2005).

27. Marshall JC, Christou NV, Meakins JL: The gas- trointestinal tract: The "undrained abscess" of multiple organ failure, Ann Surg 1993;218(2):111- 9.

28. Moehrlen U, Schwoebel F, Reichmann E, Stauffer U, Gitzelmann CA, Hamacher J: Early peritoneal macrophage function after laparoscopic surgery compared with laparotomy in a mouse mode, Surg Endosc 2005;19(7):958-63.

29. Mokart D, Capo C, Blanche JL et al: Early postoperative compensatory anti-inflammatory response syndrome is associated with septic complications after major surgical trauma in patients with cancer, Br J Surg 2002;89(11):1450-6.

30. NiChoileain N, Redmond PH: Cell response to surgery, Arch Surg 2006;141(11):1132-40.

31. Ogata M, Okamoto K, Kohriyama K, Kawasaki T, Itoh H, Shigematsu A: Role of interleukin-10 on hyporesponsiveness of endotoxin during surgery, Crit Care Med 2000;28(9):3166-70.

32. Pape HC, Dwenger A, Regel G et al: Increased gut permeability after multiple trauma, Br J Surg 1994;81(6):850-2.

33. Phipps RP, Stein SH, Roper RL: A new view of prostaglandin E regulation of the immün respon-

se, Immunol Today 1991;12(10):349-52.

34. Pitombo MB, Lupi OH, Gomes RN et al: Inflam- matory response and bacterial dissemination after laparotomy and abdominal CO₂insufflation in a murine model of peritonitis, Surg Endosc 2006;20(9):1440-7.

35. Rush BF Jr: Irreversibility in hemorrhagic shock is caused by sepsis, Am Surg 1989;55(4):204-8.

36. Sare M, Demirkiran AE, Alibey E, Durmaz B: Ef- fect of abdominal insufflation on bacterial growth in experimental peritonitis, J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2001;11(5):285-9.

37. Schwab R, Eissele S, Brückner UB, Gebhard F, Becker HP: Systemic inflammatory response after endoscopic (TEP) vs Shouldice groin hernia repa- ir, Hernia 2004;8(3):226-32.

38. Shenkin A, Fraser WD, Series J et al: The serum interleukin-6 response to elective surgery, Lymphokine Res 1989;8(2):123-7.

39. Sietses C, Wiezer MJ, Eijsbouts QA et al: A prospective randomized study of the systemic immune response after laparoscopic and conventional Nissen fundoplication, Surgery 1999;126(1):5-9.

40. Singer M, De Santis V, Vitale D, Jeffcoate W: Mul- tiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation, Lancet 2004;364(9433):545-8.

41. Spies M, Wolf SE, Barrow RE, Jeschke MG, Hern- don DN: Modulation of types I and II acute phase reactants with insulin-like growth factor-1/bin- ding protein-3 complex in severely burned chil- dren, Crit Care Med 2002;30(1):83-8.

42. Spolarics Z, Siddiqi M, Siegel JH et al: Depressed interleukin-12-producing activity by monocytes correlates with adverse clinical course and a shift toward Th2-type lymphocyte pattern in severely injured male trauma patients, Crit Care Med 2003;31(6):1722-9.

43. Strassmann G, Patil-Koota V, Finkelman F, Fong M, Kambayashi T: Evidence for the involvement of interleukin 10 in the differential deactivation of murine peritoneal macrophages by prostaglandin E2, J Exp Med 1994;180(6):2365-70.

44. Tilg H, Trehu E, Atkins MB, Dinarello CA, Mier JW: Interleukin-6 (IL-6) as an anti-inflammatory cytokine: induction of circulating IL-1 receptor antagonist and soluble tumor necrosis factor receptor p55, Blood 1994;83(1):113-8.

45. Wakefield CH, Carey PD, Foulds S, Monson JR, Guillou PJ: Changes in major histocompatibility complex class II expression in monocytes and T cells of patients developing infection after surgery, Br J Surg 1993;80(2):205-9.

219

(10)

46. Whelan RL, Franklin M, Holubar SD et al: Posto- perative cell mediated immune response is better preserved after laparoscopic vs open colorectal resection in humans, Surg Endosc 2003;17(6):972- 8.

47. Wichmann MW, Hüttl TP, Winter H et al: Immu- nological effects of laparoscopic vs open colorectal surgery: a prospective clinical study, Arch Surg 2005;140(7):692-7.

48. Wissink S, van Heerde EC, van der Burg B, van der Saag PT: A dual mechanism mediates repres- sion of NF-kappaB activity by glucocorticoids,

Mol Endocrinol 1998;12(3):355-63.

49. Wu FP, Sietses C, von Blomberg BM, van Leeu- wen PA, Meijer S, Cuesta MA: Systemic and peritoneal inflammatory response after laparoscopic or conventional colon resection in cancer patients:

a prospective, randomized trial, Dis Colon Rec- tum 2003;46(2):147-55.

50. Yamauchi J, Vollmar B, Wolf B, Menger MD: Ro- le of TNF-alpha in local surgical trauma-induced microvascular dysfunction, Dig Surg 1999;16(5):

400-6.