ÖZET
Son y›llarda literatürde anti-CD20 antikoru (rituksimab) tedavisi sonras› geliflen ciddi viral, mikobakteriyel ve fungal infeksiyonlar bildirilmektedir. fiimdiye kadar rituksimab iliflkili panoftalmit bildirilmemifl olup, CHOP-R tedavisi alan lenfo- mal› bir olguda ölümle sonlanan panoftalmit tablosu nedeni ile konuya dikkat çekilmesi ve rituksimab tedavileri ile infeksiyon iliflkisinin de¤erlendirilmesi amaçlanm›flt›r.
Anahtar sözcükler: anti-CD20, infeksiyon, lenfoma, rituksimab SUMMARY
Association of Anti-CD20 Antibody-Rituximab and Infection: A Case Report
In recent years, serious viral, mycobacterial and fungal infection cases which developed after anti-CD20 antibodies (rituximab) have been published. Upto now there was no panophtalmitis case associated with rituximab. In this paper we aimed to evaluate the relationship between rituximab treatments and infections, and attract attention to the issue with a panophtalmitis case with lymphoma who was on CHOP-R treatment and ended up with death.
Keywords: anti-CD20, infection, lymphoma, rituximab
ANT‹-CD20 ANT‹KOR-R‹TUKS‹MAB VE ‹NFEKS‹YON ‹L‹fiK‹S‹:
B‹R OLGU NEDEN‹YLE*
Behice KURTARAN*, Semra PAYDAfi**, Asl›han CANDEV‹R*, Sinan YAVUZ**, Ayfle Seza ‹NAL*
* Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, ADANA
** Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi, Medikal Onkoloji Bilim Dal›, ADANA
Yaz›flma adresi: Behice Kurtaran. Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi, Balcal› Hastanesi, Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, ADANA
Tel.: (0532) 739 36 13, (0505) 833 10 65 e-posta:behicekurtaran@gmail.com
Al›nd›¤› tarih: 15.06.2008, revizyon kabulü: 05.07.2008
*23. ANKEM Antibiyotik ve Kemoterapi Kongresi’nde sunulmufltur. Poster No.55 (28 May›s-01 Haziran 2008, Çeflme-‹zmir)
G‹R‹fi
CD20 antijeni, pre-B ve matür B lenfositle- rinden salg›lanan bir transmembran proteindir.
Anti-CD20 insan/fare kimerik monoklonal anti- koru olan rituksimab, CD20 eksprese eden len- fomalarda kullan›lmaktad›r. Rituksimab ayr›ca otoimmun olaylarda da etkili bulumufltur ve bu nedenle kulan›m alan› giderek artmaktad›r(4). Rituksimab, periferik kandaki B lenfositleri et- kin bir flekilde deprese ederek serum immün- globulin seviyesini azaltmakta ve yine di¤er ke- moterapötiklerle birlikte kullan›ld›¤›nda ciddi nötropeni s›kl›¤›n› artt›rmaktad›r. Bu nedenle rituksimab›n eklendi¤i kemoterapilerde, özel-
likle de daha önce kemoterapi alm›fl ve ileri yafl- taki hastalarda ciddi infeksiyonlar için artm›fl bir risk söz konusu olmaktad›r(19).
Rituksimab ile tedavinin beraberinde ge- tirdi¤i di¤er önemli sorun hipogamaglobuline- midir. Rituksimab›n tek ilaç olarak kullan›ld›¤›
bir ön çal›flmada hastalar›n % 14’ünde hipoga- maglobulinemi geliflti¤i ancak bunun herhangi bir klinik morbiditeye yol açmad›¤› gösterilmifl- tir(15). Ne bu çal›flma ne de CHOP-rituksimab kombinasyonu ile yap›lan ön çal›flmalar nötro- penik olmayan infeksiyonlar için majör bir problemin varl›¤›n› ortaya koymam›flt›r(7). Bu- nunla birlikte rituksimab›n sitotoksik kemotera- piler ile birlikte kullan›m›n›n, tek ilaç olarak
ANKEM Derg 2008;22(3):156-159
156
kullan›m›na göre hipogamaglobulinemiye ve nötropenik olmayan infeksiyonlar›n (bronflit, si- nüzit, pnömoni, otitis media, herpes zoster gibi) oluflumuna daha s›kl›kla neden oldu¤una dair gözlemler mevcuttur. Özellikle kad›n hastalar- da fludarabin-rituksimab kombinasyonu ile te- davide, nedeni belirlenemese de, hipogamaglo- bulineminin daha s›k oldu¤u gözlenmifltir. Bu kombinasyon ile IgM ve IgG seviyelerinin azal- d›¤›, ancak IgA seviyesinin etkilenmedi¤i dik- kati çekmifltir(3).
Orbital selülit, gözde proptoz ile seyreden, orbita ya¤ inflamasyonu ile karakterize ve olgu- lar›n % 50’sinin dört yafl›n alt›nda meydana gel- di¤i önemli bir tablodur. Eriflkinde ciddi bir im- munsupresyonu takiben geliflmektedir. Tedavi edilmez ise kavernöz sinüs trombozu, panoftal- mit ve apseye ilerleyerek ölümcül seyretmekte- dir. Literatürde rituksimab tedavisi sonras› geli- flen ciddi viral, mikobakteriyel ve fungal infek- siyonlar ile seyreden olgular(2,13,18,20) bildiril- mesi ve flimdiye kadar rituksimab iliflkili panof- talmit tan›mlanmam›fl olmas› nedeniyle konuya dikkat çekilmesi amac› ile CHOP-R (endoksan, doksorubisin, vinkristin, prednol ve rituksi- mab) tedavisi alan lenfomal› bir olguda ölümle sonlanan panoftalmit tablosu sunulmufltur.
OLGU
71 yafl›ndaki kad›n hasta üç ay önce diffüz büyük B hücreli lenfoma tan›s› alm›fl ve CHOP- R tedavisi bafllanm›flt›r. ‹ki kür tedavi almas›n›
izleyen iki hafta içinde bulant›-kusma ve sol gözde flifllik, k›zar›kl›k ve ak›nt› yak›nmalar› ile acilde görülerek derin anemi (Hct: % 19) ve or- bital infeksiyon tablosu nedeni ile yat›r›lm›flt›r.
Ciddi metabolik asidoz, fluur bozuklu¤u ve lö- kopeni saptanan hastada çekilen kontrastl› orbi- tal aksiyel tomografide sol preseptal mesafe ve yumuflak dokuda inflamasyon, sol retrobulber ya¤ dokuda oblitere görünüm ve rektus kasla- r›nda kal›nlaflma saptanm›fl ve panoftalmit tan›- s› konulmufltur. Tedavi amaçl› orbital eksizyon önerilmesine ra¤men hasta bu giriflimi kabul et- memifltir. Serebral MR’da kontrast tutulumu ol-
mayan ve iskemi olarak de¤erlendirilen lezyon- lar› kronik serebral infarkt olarak de¤erlendiril- mifltir. Yap›lan lomber ponksiyonda beyin omu- rilik s›v›s› normal olarak de¤erlendirilmifltir.
Kültürleri al›nan hasta mevcut septik tablosu nedeni ile yo¤un bak›mda meropenem ve gliko- peptid tedavisi ile izlenmifl ve hastan›n kan, göz ak›nt› s›v›s› kültürlerinde üreme saptanmam›fl- t›r. Takibinde Candida’ya ba¤l› nozokomiyal üri- ner infeksiyon geliflen hastaya flukonazol teda- visi eklenmifltir. Bu tedavilerle fluurda düzelme, göz bulgular›nda gerileme saptanarak Onkoloji Klini¤ine devredilmifltir. Takiplerinde yeniden fluur bozuklu¤u geliflen hasta iki gün sonra yo-
¤un bak›ma al›nm›flt›r. Burada mekanik ventila- tör ile izlenen, akut böbrek yetmezli¤i geliflen hastaya hemodiyaliz uygulanm›fl ancak hastane- ye yat›fl›n›n ikinci ay›nda kaybedilmifltir.
TARTIfiMA
Olgu kemoterapi sonras› geliflen a¤›r göz infeksiyonu nedeniyle yat›r›lm›flt›r. Herhangi bir travma, göz operasyonu ve lokal predispo- zan faktörlere dair bir özgeçmifli olmayan hasta- da ald›¤› kemoterapinin bu h›zl› ve ölümcül tab- loya katk›s›n›n oldu¤u düflünülmüfltür.
Hastaya uygulanan CHOP-R protokolü- nün, diffüz büyük B hücreli lenfoma tedavisin- de kür oran›n› art›rd›¤› gösterilmifl ve standart tedavi olarak kabul edilmifltir(10). Rituksimab›n hematolojik malignitelerde kullan›m›na dair ya- p›lan 11 çal›flmadan 7’si CHOP rejimi ile rituksi- mab kombinasyonunun, CHOP’a karfl› etkinlik karfl›laflt›rmas›d›r. Bu çal›flmalardan birinde CHOP-R rejiminde daha az infeksiyon, birinde benzer oranda infeksiyon ve di¤er beflinde % 1- 2 oran›nda artm›fl infeksiyon oran›ndan bahse- dilmektedir(6,9-12,17).
Bu olguda oluflan infeksiyon tablosuna ri- tuksimab›n katk›s›n›n net olarak belirlenemeye- ce¤i aflikard›r. Ayr›ca serum immünglobulin se- viyelerindeki de¤iflikli¤in rutin klinik pratikte monitorize edilmemesi, infeksiyon ve hipoga- maglobulinemi aras›ndaki iliflkiye dair bilginin k›s›tlanmas›na neden olmaktad›r. Bunun d›fl›n- da ileri yafl, altta yatan hastal›k ve ald›¤› di¤er
157
Anti-CD20 antikor-rituksimab ve infeksiyon iliflkisi: Bir olgu nedeniyle
kemoterapötikler, hastada immunsupresyonun di¤er nedenlerini oluflturmaktad›r. Baz› rando- mize kontrollü çal›flmalar›n erken dönem so- nuçlar›nda rituksimab›n tedaviye eklenmesinin infeksiyon riskinde de¤iflikli¤e yol açmad›¤› ifa- de edilse de, bu ilaçla geliflen ciddi infeksiyonla- r›n bildirildi¤i olgular›n say›s›n›n giderek artt›-
¤› bilinmektedir(2,13,18,20). Rituksimab tedavisi sonras› viral infeksiyonlar›n geçmifle dönük ola- rak irdelendi¤i bir çal›flmada, bildirilmifl 64 olgu raporunun % 39’unu HBV, % 23’ünü CMV,
% 9’unu VZV oluflturmufl ve HBV infeksiyonlu olgular›n % 52’sinin hepatik yetmezlikten kay- bedildi¤i belirlenmifltir(1). Ayr›ca yap›lan baflka bir çal›flmada rituksimab alan özellikle 80 yafl›n üzerindeki hastalarda ve kemik ili¤i tutulumu olanlarda fungal infeksiyon s›kl›¤›n›n istatistik- sel olarak anlaml› derecede artt›¤› gösterilmifl- tir(13). Pek çok hastal›¤›n tedavisinde monotera- pi ya da kombine olarak ve s›kl›¤› giderek artan flekilde kullan›lan rituksimab ve di¤er monoklo- nal antikorlar›n oluflturabilece¤i immunsupres- yonun göz önünde tutulmas› gerekti¤inin vur- gulanmas› amac› ile olgunun paylafl›lmas› dü- flünülmüfltür.
Rituksimab›n özellikle fludarabin ve siklo- fosfamid ile birlikte kullan›ld›¤›nda belirgin lenfotoksisiteye yol açt›¤› bilinmektedir(8-21). Ayr›ca fludarabin ile kombinasyonda B lenfosit say›s›n›n normal seviyeye ç›kmas›n›n aylar ald›-
¤› (~12-18 ay) ve tedavi süresi uzad›kça bu süre- nin uzad›¤› da bildirilmektedir(8). Ancak B hüc- re azalmas› ve hipogamaglobulinemi yan›nda, rituksimab›n kombinasyonda ve monoterapide kullan›ld›¤› tedavi protokollerinde geçici nötro- peniye yol açt›¤› da gösterilmifltir(5-14). Kemote- rapiye immunoterapinin (monoklonal antikor- lar) eklenmesinin kemoterapinin tek bafl›na yapt›¤› hematotoksisiteyi artt›r›p artt›rmayaca¤›
net de¤ildir. Ancak bu kombinasyonlar›n kulla- n›m› durumunda nötropeninin önlenmesi için büyüme faktörlerinin kullan›m› yararl› olabil- mektedir(16). Rituksimab, di¤er kemoterapotik- lerle kombine kullan›ld›¤›nda intravenöz im- munglobulin, baz› seçilmifl hastalarda düflünü- lebilir(18).
Hastada panoftalmite yol açan etkenin be- lirlenememesinin en önemli nedeni derin doku
örneklemesi yap›lmamas›d›r. Ampirik antibak- teriyel tedavi ile hastan›n klini¤inde göreceli olarak düzelme olmas›na karfl›n, takibinde no- zokomiyal üriner infeksiyon için ald›¤› flukona- zol tedavisi ve yine derin doku kültürünün ya- p›lmamas› hastada fungal orbital infeksiyonun d›fllanmas›n› güçlefltirmektedir. Hastan›n cerra- hiyi kabul etmemesinin mortaliteye katk›da bu- lundu¤u düflünülmüfltür. Ayr›ca takibinde geli- flen akut böbrek yetmezli¤i tabloyu daha komp- like bir hale sokmufltur.
Erken randomize çal›flmalar infeksiyon riskinde belirgin art›fl olmad›¤›n› gösterse de geç infeksiyonlar›n geliflimi ile ilgili çal›flmala- r›n az say›da oluflu ve çok say›da olgu sunum ve serilerini de göz önüne alarak, rituksimab teda- visinin özellikle de kombine tedavide verildi¤i hastalarda, infeksiyon varl›¤› daha ciddi ve dik- katli flekilde izlenmelidir.
KAYNAKLAR
1. Aksoy S, Harputluoglu H, Kilickap S et al: Rituxi- mab-related viral infections in lymphoma pati- ents, Leuk Lymphoma 2007;48(7):1307-12.
2. Archimbaud C, Bailly JL, Chambon M, Tournil- hac O, Travade Peique-Lafeuille HP: Molecular evidence of persistent echovirus 13 meningoen- cephalitis in a patient with relapsed lymphoma after an outbreak of meningitis in 2000, J Clin Mic- robiol 2003;41(10):4605-10.
3. Cabanillas F, Liboy I, Pavia O, Rivera E: High in- cidence of non-neutropenic infections induced by rituximab plus fludarabine and associated with hypogammaglobulinemia: a frequently unrecog- nized and easily treatable complication, Ann On- col 2006;17(9):1424-7.
4. Cacoub P, Delluc A, Saadoun D, Landau DA, Se- ne D: Anti-CD20 monoclonal antibody (rituxi- mab) treatment for cryoglobulinemic vasculitis:
where do we stand? Ann Rheum Dis 2008;67(3):283-7.
5. Cattaneo C, Spedini P, Casari S et al: Delayed-on- set peripheral blood cytopenia after rituximab:
frequency and risk factor assessment in a conse- cutive series of 77 treatments, Leuk Lymphoma 2006;47(6):1013-7.
6. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al: CHOP chemo- therapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell 158
B. Kurtaran ve ark.
lymphoma, N Engl J Med 2002;346(4):235-42.
7. Coiffier B, Salles G, Pfreundschuh M, Loeffler M:
Immunochemotherapy is the standard of care in elderly patients with diffuse large B-cell lympho- ma, Blood 2004;104(5):1584-5.
8. Czuczman MS, Koryzna A, Mohr A et al: Rituxi- mab in combination with fludarabine chemothe- rapy in low-grade or follicular lymphoma, J Clin Oncol 2005;23(4):694-704.
9. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C et al: Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lympho- ma: a study by the Groupe d’Etude des Lympho- mes de l’Adulte, J Clin Oncol 2005;23(18):4117-26.
10. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA et al:
Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with dif- fuse large B-cell lymphoma, J Clin Oncol 2006;24(19):3121-7.
11. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al: Front- line therapy with rituximab added to the combi- nation of cyclophosphamide, doxorubicin, vin- cristine, and prednisone (CHOP) significantly im- proves the outcome for patients with advanced- stage follicular lymphoma compared with the- rapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group, Blood 2005;106(12):
3725-32.
12. Lenz G, Dreyling M, Hoster E et al: Immunoche- motherapy with rituximab and cyclophosphami- de, doxorubicin, vincristine, and prednisone sig- nificantly improves response and time to treat- ment failure, but not long-term outcome in pati- ents with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG), J Clin Oncol 2005;23(9):1984-92.
13. Lin PC, Hsiao LT, Poh SB et al: Higher fungal in- fection rate in elderly patients (more than 80 years
old) suffering from diffuse large B cell lymphoma and treated with rituximab plus CHOP, Ann He- matol 2007;86(2):95-100.
14. McLaughlin P: Late-onset neutropenia following rituximab, Leuk Lymphoma 2006;47(6):965-6.
15. McLaughlin P, Grillo-Lopez A, Link B et al: Ritu- ximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: Half of patients respond to a 4-dose treatment program, J Clin Oncol 1998;16(8):2825-33.
16. Micallef NM, Kahl BS, Maurer MJ et al: A pilot study of epratuzumab and rituximab in combina- tion with cyclophosphamide, doxorubicin, vin- cristine, and prednisone chemotherapy in pati- ents with previously untreated, diffuse large B- cell lymphoma, Cancer 2006;107(12):2826-32.
17. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A et al:
CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young pati- ents with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomized controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group, Lan- cet Oncol 2006;7(5):379-91.
18. Quartier P, Tournilhac O, Archimbaud C et al: En- teroviral meningoencephalitis after anti-CD20 (ri- tuximab) treatment, Clin Infect Dis 2003;36(3):47- 9.
19. Tam CS, Seymour JF, Brown M et al: Early and la- te infectious consequences of adding rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with indolent lymphoid malignancies, Haemato- logica 2005;90(5):700-2.
20. Tsutsumi Y, Kanamori H, Mori A et al: Reactiva- tion of hepatitis B virus with rituximab, Expert Opin Drug Saf 2005;4(3):599-608.
21. Zinzani P: A randomized trial of fludarabine and mitoxantrone plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first line treatment in patients with follicular lymphoma, Blood 2001;98:842a (Abstr 3500).
159
Anti-CD20 antikor-rituksimab ve infeksiyon iliflkisi: Bir olgu nedeniyle
