Ödemli Hastalarda Diüretik Kullan›m›
Dr.Ahmet A. K›yk›m, Dr. Ahmet Çamsar›*Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Nefroloji Bilim Dal›, Mersin * Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, Mersin
Diüretikler, günümüzde hipertansiyon tedavisin-de en çok reçete edilen ve maliyeti en düflük ilaç gruplar›ndand›r. Bundan yaklafl›k 50 y›l önce cival› di-üretiklerin keflfi ile ortaya ç›kan diüretik ilaç s›n›f›, gi-derek daha az toksik, uzun süreçte daha olumlu etki spektrumuna sahip yeni ajanlar›n üretilmesi ile genifl-lemifltir. Ödem geliflimindeki temel mekanizma, böb-rekler taraf›ndan anormal düzeyde sodyum (Na+) ve su tutulumunun olmas›d›r. Tüm diüretiklerin as›l etki mekanizmas›, böbrekte, de¤iflik nefron segmentle-rinden su ve Na+ geri emilimini engelleme esas›na dayan›r. Ancak, diüretikler ödemli hastal›klarda yal-n›zca semptomatik yarar sa¤lar. As›l yaklafl›m, zemin-deki temel sorunun çözümü olmal›d›r. Diüretik ilaçlar Tablo 1’de s›n›flanm›fl ve özetlenmifl, Tablo-2’de ise farmakokinetikleri belirtilmifltir. Bu derlemede, orga-nizmada pozitif s›v› ve Na+ dengesinin geliflti¤i hiper-volemik-ödemli bozukluklarda diüretik kullan›m› ile il-gili yaklafl›mlara pratik aç›dan de¤inilmiflir.
Afla¤›da s›ralanan tüm hastal›klarda öncelikle di-yette su ve Na+’un dengeli biçimde k›s›tlanmas›n›n te-davinin ayr›lmaz bir parças› oldu¤u unutulmamal›d›r.
Böbrek Yetersizli¤i
Böbrek yetersizli¤inde, glomerüler filtrasyon h›z› azald›kça su ve Na+ at›l›m› azal›r ve kritik bir nokta-dan sonra da ödem geliflir. Bu grup hastalarda seçil-mesi gereken diüretik s›n›f›, loop diüretikleridir. Yük-sek doz tiyazidlere yan›t al›nsa da glomerül filtrasyon h›z› (GFH) 50 ml/dak’n›n alt›na inmifl hastalarda ya-n›t oldukça kötüdür. GFH’nin 15 ml/dak alt›na indi¤i hastalarda, tübüler sekresyona u¤rayan loop diüreti-¤i miktar› normal kiflilerdekinin 1/5-1/10’u kadard›r
(1). Bu nedenle, sa¤lam kalan nefronlarda ilac›n lü-mene geçebilmesi için yüksek dozlarda kullan›lmas› gerekir. Bununla birlikte lümene geçen diüreti¤e ya-n›t, normal insanlardaki yan›t kineti¤ine yak›n du-rumdad›r (2).
En s›k sorulan sorulardan biri, kronik böbrek ye-tersizli¤i (KBY) olan hastalarda kullan›labilecek mak-simum intravenöz (i.v.) bolus diüretik dozunun ne ol-du¤udur. Maksimum diüretik etki 160-200 mg furo-semid (eflde¤er dozda bumetanid veya torfuro-semid) ile sa¤lan›r (3). Tek seferde daha yüksek bolus dozlar ile ek yarar sa¤lanamad›¤› gösterilmifltir (3). Tek doz, i.v. bolus 160 mg furosemid, ototoksik etki ile geçici tinnitus yapabilir. Fakat bu doz bolus yerine 30 daki-kada infüzyon olarak verilir ise tinnitus riski minimu-ma indirilebilir (4). Bumetanid ve torsemidin oral ve i.v. dozlar› ayn› iken, furosemid için maksimum oral doz i.v. dozun 2 kat›d›r.
Oral yüksek doz diüretik tedaviye yan›t vermeyen KBY olan hastalarda i.v. infüzyon yöntemi uygulan-mal›d›r. Böylece etki alan›nda sürekli etkin konsant-rasyonda ilaç bulundurulmufl ve etki devaml›l›¤› sa¤-lanm›fl olur (5). ‹nfüzyon yönteminin di¤er avantajla-r›; doz ayar›n›n daha kolay yap›labilmesi ve uygula-n›m kolayl›¤›d›r. Sürekli infüzyon uygulanacak ise ön-ce yüksek dozda yükleme yap›lmal›, sonra idame dozda sürekli infüzyona geçilmelidir. Bolus ile bafllan-mad›¤› takdirde, kararl› terapötik konsantrasyona ulaflmak 6-20 saatlik bir zaman› al›r ki istenen zaman diliminde etkinlik elde edilememifl olur. ‹nfüzyondan beklenen etki elde edilemedi ise yükleme dozu yine-lenmeli ve infüzyon h›z› art›r›lmal›d›r (Tablo 3). Loop diüreti¤e yan›t› artt›r›c› bir di¤er strateji ise tedaviye oral tiyazid diüretik eklenmesidir (6). Bu konuda en etkin kombinasyon loop diüretik ve metolazondur (7). Ayr›ca, hidroklorotiyazid metolazona alternatif olabilir. Doz GFH’ye göre belirlenir; >50 ml/dak ise 25-50 mg/gün, 20-50 ml/dak ise 50-100 mg/gün, <20 ml/dak ise 100-200 mg/gün tiyazid tedavisi
ek-EDUCATION
Yaz›flma Adresi: Yrd.Doç.Dr.Ahmet A. K›yk›m
Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Ö¤retim Üyesi - 33079 Mersin
lenir. Günde tek veya 2 dozda, en çok 200 mg hid-roklorotiyazid kullan›labilir.
Sonuç olarak hipervolemik KBY olan hastalarda seçilmesi gereken diüretik loop diüretikleridir ve nor-mal böbrek fonksiyonlu hastalardan daha yüksek dozlarda kullan›lmal›d›r. Yükleme dozunu izleyen in-füzyon yöntemi en uygun ve etkin tedavi plan›d›r. Maksimum doz loop diüreti¤e yan›t al›nam›yorsa
ti-yazid grubu diüretiklerden yüksek doz eklenir. An-cak, bu yaklafl›mlara etkin yan›t al›nam›yor ise hiper-voleminin tedavisi diyalizdir.
Nefrotik Sendrom
Tercih edilmesi gereken seçenek loop diüreti¤idir. Ancak, nefrotik sendromlu hastalarda, plazma
prote-Diüretik Oral Biyoyararlan›m› (%) EL‹M‹NASYON YARI ÖMRÜ (saat) NORMAL KBY* S‹ROZ KKY** T‹YAZ‹D GRUBU Klortalidon 64 24-55 ? ? ? Klorotiyazid 30-50 1.5 ? ? ? Hidroklorotiyazid 65-75 2.5 Artm›fl ? ? ‹ndapamid 93 15-25 ? ? ? Triklormetiyazid ? 1-4 5-10 ? ? Politiyazid ? 26 ? ? ? LOOP D‹ÜRET‹KLER Furosemid 10-100 1.5-2 2.8 2.5 2.7 Bumetanid 80-100 1 1.6 2.3 1.3 Torsemid 80-100 3-4 4-5 8 6
POTASYUM TUTUCU AJANLAR
Spironolakton Çeliflkili 1.5 De¤iflmez De¤iflmez ?
Triamteren 80 2-5 Uzam›fl De¤iflmez ?
Amilorid Çeliflkili 17-26 100 De¤iflmez ?
*KBY: Kronik böbrek yetersizli¤i **KKY: Konjestif kalp yetersizli¤i
Tablo 2:Diüretik ilaçlar›n farmakokinetikleri
(Brater C. Diuretic therapy. N Engl J Med 1998; 339: 387-395 uyarlanm›flt›r.)
Diüretik Nefrondaki Mekanizma Etki Süresi (saat)
Etki Alan› Bafllang›ç Pik Süre ASETAZOLAM‹D 1 Karbonik Anhidraz inhibisyonu 1-2 2 4-6
T‹YAZ‹D GRUBU
Orta etkili 3,1 Na+ geri emilimini azalt›r 1-2 4-6 12-24
Uzun etkili 3,1 Na+ geri emilimini azalt›r 2 6 24-36
LOOP D‹ÜRET‹KLER
Etakrinik Asid 2 NaCl geri emilimini azalt›r 0.5-1 2-4 6-8
Furosemid 2,1 NaCl geri emilimini azalt›r 0.5-1 2-4 6-8
Bumetanid 2,1 NaCl geri emilimini azalt›r 0.5-1 2-3 4-6
Torsemid 2,1 NaCl geri emilimini azalt›r 1-2 4-6 12-24
POTASYUM TUTUCU AJANLAR
Spironolakton 4 Kompetitif Aldosteron inhibisyonu 8-24 24-48 48-72 Triamteren 4 Tübül epitel-lümen aras› elektriksel 2-4 6-8 6-12
potansiyel fark›n› azalt›r
Amilorid 4 Tübül epitel-lümen aras› elektriksel 2-4 4-6 6-12
potansiyel fark›n› azalt›r
*1:Proksimal tübül, 2:Henle kulpu, 3:Distal tübül, 4:Kollektör tübü
inlerine ba¤lanarak tafl›nan diüreti¤in büyük k›sm› hi-poalbuminemiye ba¤l› olarak damar d›fl› dokuya ka-çar. Bu, böbrekteki hedef noktaya ulaflan ilaç mikta-r›n›n belirgin olarak azalmas› anlam›na gelir (8). Di-üreti¤in, vücut d›fl›nda protein ile birlefltirildikten son-ra verilmesinin ilac›n böbrekteki hedef noktaya ulafl›-m›n› art›rd›¤› gözlenmifltir. Örne¤in 40 mg furose-mid, plazma veya albumin solusyonu içine verilir, ka-r›flt›r›l›r ve öyle infüze edilirse diüretik yan›t›n artar. Bu yöntem, özellikle plazma albumin düzeyi 2 gr/dl’nin alt›nda oldu¤u anazarka tarz› ödemi bulunan hasta-larda denenmelidir. Bu de¤erin üzerinde, loop diüre-tiklerinin böbrekteki hedef noktaya ulaflma kinetikle-rinin normale yak›n oldu¤u saptanm›flt›r (9).
Böbrekteki hedef dokuya ulaflan diüretik dozu ye-terli olmas›na karfl›n ço¤unlukla etkin bir diürez sa¤-lanamaz. Nedeni, lümene sekrete olan ilac›n burada filtre edilen proteinlere ba¤lanmas› ve etki göstere-memesidir (10). Yap›lan çal›flmalarda, idrar ile prote-in at›l›m› 4 gr/litre olan hastalarda ilac›n %50-75 ka-dar›n›n proteinlere ba¤lan›p etki gösteremedi¤i belir-lenmifltir. Bu hastalarda, normal dozun 2-3 kat›n›n kullan›lmas› ile etkin serbest ilaç konsantrasyonunu sa¤lad›¤› belirlenmifltir. Nefrotik sendromlu hastalar-da effektif plazma hacminin azalmas› nedeni ile glo-merül filtrasyon h›z› düfler. Bu da ilac›n tübüllere ula-fl›m›n› azalt›r. Bu nedenle, ilaç s›k aral›klar veya infüz-yon fleklinde ve yüksek dozda kullan›lmal›, gerekti¤in-de tiyazid diüretik kombinasyonu gerekti¤in-denenmelidir (11).
Sonuçta, plazma albumin konsantrasyonu 2 gr/dl ve alt›ndaki ciddi hipervolemik hastalarda loop diüre-ti¤i vücut d›fl›nda, plazma ya da albumin solusyonlar› ile kar›flt›r›l›p verilmelidir. Nefrotik sendromlu hastala-ra, primer hastal›k kontrolü sa¤lanmadan veya spesi-fik tedavi olmasa da proteinüriyi azaltacak baflka bir tedavi (anjiyotensin dönüfltürücü enzim, inhibitörü vb) bafllan›lmadan salt protein (plazma veya albumin) transfüzyonu yap›lmamal›d›r. Bu giriflimin hiçbir et-kinli¤i olmayaca¤› gibi nefropatiyi h›zland›r›r, ayr›ca maliyeti art›r›r. Primer böbrek sorununa müdahale
edilmeksizin yaln›zca diüretik tedavi ile ödemleri azal-t›lmaya çal›fl›lan ve bu nedenle böbrek yetersizli¤i ge-liflen olgular›n say›s› hiç de az de¤ildir.
‹leri Dönem Karaci¤er Yetersizli¤i
Erken evre sirozlu hastalardaki hafif ödemli du-rumlar, su ve tuz k›s›tlamas› ile giderilebilir. ‹leri dö-nem sirozlu hastalarda, ödem patogenezinde renin-anjiyotensin sistem (RAS) aktivasyonu ve sekonder hi-peraldosteronizm büyük rol oynar. Bu nedenle siroz-da diüretik tesiroz-davinin köfletafl› spironolaktondur (12). Etkin diürez sa¤lanamasa bile spironolaktonun tüm diüretik tedavi flemalar›nda en az›ndan kombinasyo-nun bir parças› olarak kullan›m› sürdürülmelidir. Spiro-nolaktonun bafllang›ç dozu 50 mg’d›r. Kendisi ve ak-tif metabolitinin yar›lanma ömrü uzun oldu¤undan günde tek doz kullan›lmas› önerilir (12). Günlük mak-simum dozun 400 mg olarak bildirilmesine karfl›n 200 mg üzerindeki dozlara hasta kompliyans› oldukça kö-tüdür. Spironolaktonun diürez sa¤lamada yetersiz kal-d›¤› durumlarda tiyazid tedavisi eklenir. Loop diüreti-¤ine yan›t vermeyen karaci¤er hastalar›n›n, tiyazidler ve triamteren gibi distal nefron segmentlerine etkili di-üretiklere hayli duyarl› oldu¤u gösterilmifltir (13). Bu bulgu, RAS’›n sirozlu hastalarda aktif oldu¤unu, distal segmentlerde Na+ geri emiliminin daha önemli oldu-¤unu yans›t›r. E¤er hala yetersiz diürez varsa, bu kez tiyazid kesilir ve spironolaktona devam edilerek loop diüreti¤i eklenir. Renal fonksiyonlar› normal olan er-ken evre sirozlu hastalarda loop diüreti¤in tübüllerde-ki ettübüllerde-ki alanlar›na ulaflma tübüllerde-kineti¤i normale yak›nd›r (14). Bu nedenle, sirozlu hastalarda yeterli diüretik ya-n›t al›namad›¤› durumlarda böbrek yetersizli¤i yoksa doz art›r›m›na gidilmemelidir. Spironolaktonla tedavi edilen sirozlu hastalarda s›kl›kla ciddi kronik hiponat-remi geliflebilece¤i unutulmamal›d›r. Bu komplikas-yon, hem hepatik ensefalopati ay›r›c› tan›s›nda hem de dengesiz düzeltme giriflimleri sonucu geliflen se-rebral sorunlar aç›s›ndan önemlidir.
D‹ÜRET‹K ‹V YÜKLEME DOZU (mg) ‹NFÜZYON HIZI*(mg/saat)
CrCl†<25 ml/dk CrCl:25-75 ml/dk CrCl>75 ml/dk
Furosemid 40 20-40 10-20 10
Bumetanid 1 1-2 0.5-1.0 0.5
Torsemid 20 10-20 5-10 5
*‹nfüzyon h›z› artt›r›lmadan önce mutlaka yükleme dozu tekrarlanmal›d›r. †Kreatinin klirensi
Tablo 3: Loop diüretiklerin intravenöz infüzyon dozlar›
Böylece, sirozlu hastalarda spironolakton tedavi-nin belkemi¤idir. Tiyazid ve loop diüretikler yüksek dozlarda kullan›lmamal›d›r. Ayr›ca, gün içerisinde 2-3 doza bölünerek s›k aral›klarla verilmelidir. Diyette tuz k›s›tlamas› ödem kontrolü için vazgeçilmez bir giri-flimdir. Masif assiti bulunanlarda yaln›zca diüretik te-daviden beklenen sonuç al›namaz. Diüretik tedavinin daha çok asit geliflimini önleyici olarak kullan›lmas› önerilmelidir. Henüz deneysel çal›flmalar› süren va-zopressin-2 reseptör antagonistleri, akuaretikler, ge-lecekte özellikle karaci¤er sirozlu hastalarda hipervo-lemi çözümünde büyük umut vermektedir. Deneysel çal›flmalar› süren bir di¤er natriüretik ajan da spesifik aldosteron antagonisti eplerenondur.
Konjestif Kalp Yetersizli¤i (KKY)
Kalp yetersizli¤i olan hastalarda süregen olarak artm›fl sempatik aktivite ve aktifleflmifl RAS hipervole-mi geliflmesinin temel sorumlular›d›r. Öncelikle, akut sol ventrikül yetersizli¤inde ya da kardiyojenik flok tablosunda yüksek doz paranteral diüretik kullan›m› sak›ncal›d›r. Kalp at›m hacmini düflürür ve hipotansi-yonu provake eder. Dahas›, zaten azalm›fl olan böb-rek kan ak›m h›z›nda belirgin azalmaya neden olur ve akut böbrek yetersizli¤i geliflimine katk›da bulunur. Hafif KKY olan hastalarda diüretik tedaviye orta etki-li tiyazid diüretikle bafllanmal›d›r. Ancak bir çok has-tada hipervolemi kontrolü için loop diüreti¤i kullan›-m› gerekmektedir. Diüretikle monoterapinin fonksi-yonel s›n›flamada iyileflme sa¤lad›¤› gösterilmifltir.
Normal renal fonksiyonlu KKY olan hastalarda loop diüreti¤inin tübül lümenine ulafl›m kineti¤i normaldir (15). Ciddi KKY olanlarda oral loop diüreti¤inin emilim h›z› yavafllar ve beklenen maksimum etki gecikerek 4 saat ya da daha sonra bafllar (16). Bunun nedeni, kalp yetersizli¤ine ba¤lanan; barsak duvar›ndaki ödem, mi-de boflalmas›nda gecikme, intestinal motilitenin yavafl-lamas› ve splanknik kan ak›m h›z›n›n azalmas›d›r. NYHA S›n›f II-III KKY olan hastalarda diüreti¤e maksi-mum yan›t normal insanlardakinin 1/3-1/4 kadar› ol-makta, yetersizlik ilerledikçe yan›t›n daha da azald›¤› gözlenmektedir (17). Hastalara standart tedavi dozlar› s›k aral›klarla ya da infüzyon fleklinde verilmelidir. Loop diüreti¤in yetersiz kald›¤› durumlarda tedaviye tiyazid diüretik eklenmelidir. Loop diüretik ve tiyazid diüretik kombinasyonu alan hastalarda en önemli potansiyel sorun hipovolemi ve hipopotasemidir.
K+ tutucu diüretikler nefronun distal segmentin-de etkindirler ve Na+ at›l›m›n› hafifçe artt›r›rlar. Bir
hastan›n idrar›nda hem Na+ hem de K+ konsantras-yonu düflükse distalde etkili diüretiklere natriüretik yan›t olmayacakt›r. Çünkü distale gelen Na+ oran› za-ten oldukça azalm›flt›r. E¤er Na+ konsantrasyonu dü-flük K+ konsantrasyonu yüksek ise, distal nefron seg-mentlerinde K+ geri emilip Na+ lümene sekrete edi-lecektir. Bu hastan›n diüretiklere natriüretik yan›t›n›n daha iyi olaca¤› öngörülebilir (18).
‹zole sa¤ kalp yetersizli¤i olan hastalarda diüretik kullan›m›ndan kaç›n›lmal›d›r. Sa¤ ventriküle venöz dönüflün azalm›fl oldu¤u bu hastalarda, ciddi diürez-le sa¤ kalp fonksiyonlar› daha da bozulabilir. Pulmo-ner nedenli sa¤ kalp yetersizliklerinde (kor-pulmona-le) tabloya s›kl›kla hipoksi ve asidoz da efllik etti¤in-den, kullan›lacak loop diüretik sonucu geliflecek po-tasyum ve magnezyum kay›plar›, öldürücü aritmi ge-liflimini tetikleyebilir. Ayr›ca furosemidin anjiotensin-II (AII) arac›l› hipoksik pulmoner vasküler direnci artt›r-d›¤› gösterilmifltir (19). Bu nedenle diüretikler, kor-pulmonaleli hastalarda ancak özel durumlarda ve AII reseptör antagonistleri ile birlikte verilmelidir.
Özetle, KKY olan hastalarda, böbrek fonksiyonla-r› normalse, loop diüreti¤i dozunun yüksek tutulma-s›na gerek yoktur, yan›t› art›rmayacakt›r. Loop diüre-tiklerinden beklenen yan›t elde edilemedi¤i takdirde tiyazid veya potasyum tutucu diüretiklerle (triamte-ren, amilorid) kombine edilebilir. KKY’de loop diüre-ti¤in kullan›m endikasyonlar›ndan biri de ACE inhibi-törleri ile kombinasyondur. Loop diüreti¤in ACE inhi-bitörlerine eklenmesinin morbidite ve mortalite üzeri-ne ek yarar sa¤lad›¤› gösterilmifltir.
Sonuç olarak, diüretikler ucuz ilaçlard›r ancak kro-nik kullan›mda yan etki gelifltirme oranlar› yüksektir (Tablo 4). Ayr›ca diüretik ilaçlar, etkinli¤ini azaltt›¤› düflünülen ilaçlarla kombine edilmemelidirler (Tablo 5). S›k karfl›lafl›lan hipervolemik hastal›klarda; ödemin
Azotemi
Hipokalemi (1/3 hastada: 0.7-0.8 mEq/L/ay) Hiperkalemi*
Jinekomasti* Hiponatremi
Glukoz intolerans›, diyabetes mellitus Dislipidemi
Hiperürisemi Hipomagnezemi Metabolik Alkaloz** Ototoksisite**
*Potasyum tutucu diüretik komplikasyonudur. **Ço¤unlukla loop diüretik komplikasyonudur.
ortadan kald›r›lmas›, volüm dengesinin sa¤lanmas› ve hastal›¤›n bir k›s›r döngü fleklini almamas› amac›yla kullan›lan temel ajanlard›r. Ancak hangi bozukluk ya da hastal›kta hangi grup diüreti¤in nas›l kullan›lmas› gerekti¤inin iyi bilinmesi önem tafl›r (fiekil 1). Bu, has-talar›n komplikasyonsuz ve daha ucuz tedavi edilme-si, daha morbid ve mortal durumlardan korunmas› anlam›na gelir.
Diüretik Tedavide Yenilikler
Henüz deneysel çal›flmalar› süren, böbrek topla-y›c› tübüllerindeki vazopressin-2 (V2) reseptör anta-gonistleri (OPC 31260, SR 121463A, VPA 985, YM 087), aquaretic olarak da adland›r›lmaktad›r. Bu ajanlar, özellikle serbest su klirensini artt›r›rd›klar›
için hiponatremisi olan hipervolemik hastalarda bü-yük umut vermektedir. ‹lginç olarak ADH sentezle-yemeyen deney hayvanlar›nda da ek diüretik özel-likleri oldu¤u gösterilmifltir (20). Deneysel çal›flmala-r› süren bir di¤er natriüretik ve diüretik ajan da spe-sifik aldosteron antagonisti eplerenon’dur. Spirono-laktondan önemli klinik farkl›l›¤› henüz gösterilmifl de¤ildir.
Kaynaklar
1. Beermann B. Aspects of some pharmacokinetics of so-me diuretics. Acta Pharmacol Toxicol 1984; 54 (Suppl 1): 17-29.
2. van Olden RW, van Meyel JJW, Gerlag PGG. Sensitivity of residual nephrons to high dose furosemid descri-bed by diuretic efficiency. Eur J Clin Pharmacol 1995;47:483-8.
3. Voelker JR, Cartwright-Brown D, Anderson S, et al. Comparison of loop diuretics in patients with chronic renal insufficiency. Kidney Int 1987;32:572-8. 4. Gerlag PGG, van Meijell JJM. High-dose furosemid in
the treatment of refractory congestive heart failure. Arch Intern Med 1988;148:286-91.
5. Rudy DW, Voelker JR, Greene PK, et al. Loop diuretics for chronic renal insufficiency: a continuous infusion is NSA‹‹*
Probenesid Trimetoprim**
H2-reseptör antagonistleri**
*NSA‹‹: Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar **Klinik yans›mas› ihmal edilebilir ölçüdedir
Tablo 5: Diüretiklerin etkinli¤ini azaltan ilaçlar
fiekil 1: Ödemli hastal›klarda diüretik seçeneklerinin kullan›lmas›.
(Brater C. Diuretic therapy. N Engl J Med 1988; 399: 387-395 uyarlanm›flt›r.)
more efficacious than bolus therapy. Ann Intern Med 1991;115:360-6.
6. Knauf H, Mutschler E. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furosemid alone and in com-bination in chronic renal failure. J Cardiovasc Pharma-col 1995; 26: 394-400.
7. Epstein M, Lepp BA, Hoffman DS, et al. Potentiation of furosemide by metolazone in refractory edema. Curr Ther Res 1977;21:656-67.
8. Inoue M, Okajima K, Itoh K, et al. Mechanisms of fu-rosemid resistance in analbuminemic rats and hypoal-buminemic patients. Kidney Int 1987;32:198-203. 9. Keller E, Hoppe-Seyler G, Schollmeyer P. Disposition
and diuretic effects of furosemide in the nephrotic syndrome. Clin Pharmacol Ther 1982;32:442-9. 10. Kirchner KA, Voelker JR, Brater DC. Intratubular
albu-min blunts the response to furosemide- a mechanism for diuretic resistance in the nephrotic syndrome. J Pharmacol Exp Ther 1990;252:1097-101.
11. Nakahama H, Orita Y, Yamazaki M, et al. Pharmaco-kinetic and pharmacodynamic interactions between furosemide and hydrochlorothiazide in nephrotic pati-ents. Nephron 1988;49:223-7.
12. Ochs HR, GreenblattDJ, Bodem G, et al. Spironolacto-ne. Am Heart J 1978;96:389-400.
13. Perez-Ayuso RM, Arroyo V, Planas R, et al. Randomi-zed comparative study of efficacy of furosemide ver-sus spironolactone in non-azotemic cirrhosis with
asci-tes. Relationship between the diuretic response and the activity of renin-aldosterone system. Gastroentero-logy 1983;84:961-8.
14. Keller E, Hoppe-Seyler G, Mumm R, et al. Influence of hepatic cirrhosis and end-stage renal disease on phar-macokinetics and pharmacodynamics of furosemide. Eur J Clin Pharmacol 1981;20:27-33.
15. Andreasen F, Mikkelsen E. Distribution, elimination and effect of furosemid in normal subjects and in pa-tients with congestive heart failure. Eur J Clin Pharma-col 1977;12:15-22.
16. Vasko MR, Cartwright DB, Knochel JP, et al. Furosemi-de absorbtion altered in Furosemi-decompensated congestive heart failure. Ann Intern Med 1985;102:314-8. 17. Brater DC, Chennavasin P, Seiwell R. Furosemide in
patients with heart failure: shift in dose-response cur-ves. Clin Pharmacol Ther 1980;28:182-6.
18. Alexander WD, Branch RA, Levine DF, et al. The uri-nary sodium:potassium ratio and response to diuretics in resistant oedema. Postgrad Med J 1977;53:117-21. 19. Keily DG, Cargill DI, Lipworth BJ. Effects of furosemide and hypoxia on the pulmonary vascular bed in man. Br J Clin Pharmacol 1997;43:309-13.
20. Gross P, Reimann D, Henschkowski J, Damian M. Treat-ment of Severe Hyponatremia: Conventional and Novel Aspects. J Am Soc Nephrol 2001; 12 (Suppl 17):S10-4.
1960 y›l› 27 May›s’tan sonra 2. Cumhurbaflkan›m›z ‹smet ‹nönü, Ege Üni.T›p Fak. ö¤ren-cileriyle. ‹nönü’nün sa¤›ndaki ö¤renci Çi¤dem Nayman (nam’› di¤er Saksofon Çi¤dem)
