‹letiflim / Correspondence:
Prof. Dr. Sevil Kamal›. ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Romatoloji Bilim Dal›, Millet Cad., Çapa 34390 ‹stanbul. e-posta: sevilkamali@hotmail.com
Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest:Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared. ‹dyopatik inflamatuar miyozitler (‹‹M), otoimmünite
zemininde geliflen, proksimal iskelet kaslar›n›n inflamas-yonuna ba¤l› heterojen bir hastal›k grubudur. Polimiyo-zit (PM), dermatomiyoPolimiyo-zit (DM), kanserle iliflkili miyoPolimiyo-zit ve ba¤ dokusu hastal›klar›na ikincil olarak geliflen miyo-zit, ‹‹M alt gruplar›n› oluflturur. Sporadik inklüzyon ci-simli miyozit (‹CM), distal iskelet kaslar›n›n tutulumu ile seyreden, kortikosteroide yan›ts›z, son y›llarda tan›mlan-m›fl, farkl› bir alt gruptur. Granülomatöz miyozit, eozi-nofilik miyozit, fokal miyozit ve orbital miyozit, di¤er nadir görülen ‹‹M’lerdir.[1]
Klinik araflt›rmalarda, ‹‹M ta-n› kriterleri olarak, 1975 y›l›nda gelifltirilen Bohan-Peter kriterleri kullan›lmaktad›r.[2]
PM ve DM’de “kesin” tan› için en az 4, “olas›” tan› için en az 3 ve “mümkün
olabi-len” tan› için en az 2 kriterin varl›¤› gerekir. Rafl, tan› ko-yarken, PM kriterleri içinde yer almamak, DM kriterleri içinde yer almak zorundad›r (Tablo 1). Kriterlerin, kesin tan› koydurma duyarl›l›¤› %70, özgüllü¤ü %93 olarak bildirilmifltir.[2]
Bu kriterler oluflturulurken, yavafl ilerle-yen kas güçsüzlü¤ü, aile hikayesi, bald›r kaslar›nda hiper-trofi, nöropati, fasikülasyonlar, EMG’de sinir ileti h›zla-r›nda azalma, biyopside kas lifi atrofisi ve gruplaflmalar görülmesinin, ‹‹M d›fl› kas hastal›klar›n› akla getirmesi gerekti¤i vurgulanm›flt›r.
Dirençli miyozit, tedavi alt›nda anormal klinik ve/ve-ya laboratuar bulgularda iyileflme görülmeyen, ‹‹M’li ol-gular› tan›mlamaktad›r. Uluslararas› Miyozit
De¤erlen-Dirençli inflamatuar miyozitli olgulara klinik yaklafl›m:
Romatoloji perspektifi
Clinical approach to resistant inflammatory myositis: rheumatology perspective
Sevil Kamal›
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, ‹stanbul
Derleme/ Review
Gelifl tarihi / Received: Nisan / April 25, 2011 Kabul tarihi / Accepted: A¤ustos / August 30, 2011
Summary
Resistant idiopathic inflammatory myositis (IIM) defines IIM with clinical and/or laboratory findings not responding to immunosup-pressive treatment. In the presence of the lack of response to stan-dard treatment modalities, disease related damage, underlying malignancy, undertreatment should be considered besides resist-ant myositis. Different types of non-inflammatory myopathies that mimics IIM also need to be ruled out in resistant myositis cases. Detailed history, pyhsical examination and laboratory work-up should carefully be re-evaluted. Muscle biopsy performed at initial diagnosis has to be scrutinized in terms of prerequisites of sam-pling and adequate pathologic evaluation in resistant cases. Taking a new biopsy sample might be needed to exclude the myopathies that mimics IIM.
Key words: Myositis, dermatimyositis, polymyositis, inflammatory
myopathy, resistance to treatment
Özet
Dirençli idyopatik inflamatuar miyozit (‹‹M), tedavi alt›nda, anormal klinik ve/veya laboratuar bulgularda iyileflme görülmeyen, ‹‹M’li olgular› tan›mlamaktad›r. Standart tedavi yaklafl›mlar› ile hastal›k aktivitesinin devam etti¤i düflünülen ‹‹M’li olgularda, gerçek bir tedavi direnci olas›l›¤› ile birlikte, yetersiz tedavi, aktivite izlenimi veren kas hasar›, altta yatan malign hastal›k olas›l›¤› akla getirilme-lidir. Dirençli ‹‹M’de, ‹‹M d›fl› kas patolojileri mutlaka d›fllanmal›d›r. Anamnez, fizik muayene ve laboratuar bulgular›n›n ayr›nt›lar› dikkatle ve yeniden gözden geçirilmelidir. Tan› koyma aflamas›nda gerçeklefltirilen kas biyopsisinin, uygun koflullarda al›n›p al›nmad›¤› ve yeterli ayr›nt›da incelemeye tabi tutulup tutulmad›¤› dikkate al›nmal›d›r. ‹‹M d›fl› kas patolojilerini d›fllayabilmek için yeni bir kas biyopsisine ihtiyaç duyulabilece¤i unutulmamal›d›r.
Anahtar sözcükler: Miyozit, dermatomiyozit, polimiyozit,
infla-matuar miyopati, tedaviye dirençli RAED Dergisi 2011;3(3-4):57-60 doi:10.2399/raed.11.010
www.raeddergisi.org
2011 © Yay›n haklar› Romatoloji Araflt›rma ve E¤itim Derne¤i (RAED)'e aittir. Her hakk› sakl›d›r. Deomed Yay›nc›l›k taraf›ndan yay›mlanmaktad›r. Copyright © 2011 Society for Education and Research in Rheumatology. All rights reserved. Published by Deomed Publishing, Istanbul.
Kamal› S.Dirençli inflamatuar miyozitli olgulara klinik yaklafl›m: Romatoloji perspektifi
58
dirme ve Klinik Çal›flmalar Grubu (IMACS) taraf›ndan oluflturulan ölçütlerle, hekim ve hastan›n genel hastal›k de¤erlendirmesi, sa¤l›k de¤erlendirme formu, manuel kas testi, serumda kas enzimlerinin (CK, LDH, aldolaz, AST, ALT) en az ikisinin düzeyi ve kas d›fl› hastal›k aktivitesi-nin skorlanmas› ile hastal›k aktivitesiaktivitesi-nin ayr›nt›l› de¤er-lendirilmesi yap›labilmektedir. ‹‹M’de, aktivitenin hasar-dan ay›rt edilmesi önemlidir. Bu nedenle, IMACS tara-f›ndan, objektif de¤erlendirme ölçütü olarak, klinik çal›fl-malarda kullan›lmak üzere, miyozit aktivite ve hasar in-deksleri gelifltirilmifltir.[3]
‹‹M’nin standart tedavisinde, yüksek doz glukokortiko-idler ve beraberinde, metotreksat, azatiyoprin gibi temel etkili antiinflamatuar ilaçlar yer al›r. Ciddi hastal›k aktivi-tesi olan olgularda, siklofosfamid kullan›m› ve plazmafere-ze baflvurulabilmektedir.[4]
‹ntravenöz immünoglobulin, ‹‹M’de, temel etkili antiinflamatuar ilaçlara dirençli olgu-larda, etkili bir immünomodülatuar tedavi seçene¤idir.[5]
PM’li bir olgu kohortunun 20 y›l üzerinde takibini içe-ren bir gözlemsel çal›flmada, tek fazl› (%17), tam remis-yonla seyreden (%15), nüks eden (%20) ve kronik, ilerle-yici (%35) hastal›k seyirleri tan›mlanm›flt›r.[6]
Standart tedavi yaklafl›mlar› ile hastal›k aktivitesinin devam etti¤i düflünülen ‹‹M’li olgularda, gerçek bir teda-vi direnci olas›l›¤› ile birlikte, yetersiz tedateda-vi, aktiteda-vite izle-nimi veren kas hasar›, altta yatan malign hastal›k olas›l›¤› akla getirilmelidir.[7]
‹‹M grubunda yer alan ‹CM, son y›llarda tan›mlanan ve giderek artan s›kl›kta bildirilen, proksimal ve distal kas-lar› asimetrik olarak da tutabilen, yavafl ilerleyen bir infla-matuar kas hastal›¤›d›r.[8]
PM ve DM’den farkl› olarak, im-münosüpresif tedavilere dirençli oldu¤u bilinen ‹CM, di-rençli ‹‹M’de akla getirilmelidir. Di¤er yandan, musküler distrofilerde oldu¤u gibi, ‹‹M d›fl› kas patolojilerinde de glukokortikoidlere klinik ve kas enzimi yan›t› al›nabildi¤i bilinmelidir.[9]Tedavi direnci, malignite ve ‹CM
olas›l›k-lar›n›n d›fllanabildi¤i durumlarda, romatolo¤un, ‹‹M tan›-s›n› anamnez, muayene ve laboratuar bulgular› ile yeniden gözden geçirmesi gerekir.
Anamnez
Anamnezde, hastal›¤›n ortaya ç›k›fl süresi ve seyri, bafl-lang›ç yafl›, atakl› seyir varl›¤›nda, ata¤› tetikleyici faktör-ler ve yan›s›ra, ilaç, toksik madde maruziyeti ›srarla sor-gulanmal›d›r. ‹‹M, s›kl›kla haftalar aylar içerisinde bafllar-sa da, ‹CM istisnai olarak, daha yavafl ve sinsi seyirlidir. Hastal›k bafllang›ç yafl› ço¤unlukla ay›rt ettirici de¤ildir. Birçok metabolik miyopatinin eriflkin yaflta bafllayabilen hafif seyirli alt grubu söz konusudur.[10]
Ataklar halinde seyir, ‹‹M için atipiktir. Metabolik miyopatilerde, atakla-r›n, egzersiz, açl›k ve toklukla iliflkisi, efllik eden bafl a¤r›-s›, bulant› gibi yak›nmalar›n varl›¤›, ay›r›c› tan›y› kolay-laflt›r›r. Aile hikayesinin, çok nadir olmakla birlikte, ‹‹M’li olgularda da var olabildi¤i bildirilmifltir.[10]
Fizik Muayene
Fizik muayenede, simetrik proksimal kas güçsüzlü¤ü, ba¤ dokusu hastal›¤› düflündüren bulgu veya bulgular›n varl›¤› ve/veya DM’ye özgül deri bulgular›, ‹‹M tan›s›n› destekler. Ciddi kas kramplar›, fasikülasyon, miyotoni, yüz ve göz kaslar›n›n tutulumu, erken kas atrofisi veya herhan-gi bir dönemde kas hipertrofisi, ‹‹M tan›s›ndan uzaklaflt›-ran bulgulard›r. Bununla birlikte, ‹CM’de, proksimal eks-tremite kaslar› yan›s›ra, distal kaslar, yüz kaslar›, kuadriseps femoris ve el ayak parmak fleksör kaslar›n›n tutulabildi¤i bilinmektedir. Solunum kaslar›, ciddi ‹‹M ve asid maltaz eksikli¤i ile iliflkili metabolik miyopatiler, göz kaslar›, mito-kondriyal miyopatiler ve miyotonik distrofilerde tutulabil-mektedir. Disfaji, ‹‹M ve kas distrofilerinde beklenebilen bir bulgudur. Ay›rt ettirici özellikte anamnez ve fizik mu-ayene bulgular›na ra¤men, farkl› kas hastal›klar›nda benzer semptom ve hastal›k paterni veya ayn› kas hastal›¤›nda fark-l› klinik paternler görülebildi¤i bilinmelidir. Tablo 2’de miyoziti taklit edebilen klinik tablolar verilmifltir.[7,11,12]
Laboratuar
‹‹M’nin tan› koydurucu laboratuar bulgusu, kreatin fosfokinaz (CK) ve aldolaz gibi kasa özgül enzimlerde
ar-Tablo 1. Bohan-Peter kriterleri.[2]
1. Proksimal kas güçsüzlü¤ü: Genellikle simetrik 2. Serum kas enzimlerinde art›fl: CK, aldolaz 3. Elektromiyografik anomaliler
a. S›k: Miyopatik potansiyel – düflük amplitüdlü, k›sa süreli ve polifazik aksiyon potansiyelleri
b. Karakteristik triad: (i) Miyopatik potansiyeller (ii) Fibrilasyonlar, pozitif keskin dalgalar, artm›fl insersiyonel aktivite (iii) Kompleks tekrarlay›c› deflarjlar 4. Polimiyozit ve dermatomiyozit için tipik kas biyopsisi bulgular›: Nekroz, fagositoz, rejenerasyon, inflamasyon
RAED Dergisi / RAED Journal • Cilt / Volume 3 • Say› / Issue 3-4 • Aral›k / December 2011 59
t›fl saptanmas›d›r. CK seviyesinin yüksekli¤i, kimi olgu-larda ay›r›c› tan›y› yönlendirebilir. Serum CK seviyesi, distrofinopatilerde 200-300, ‹‹M’de 20-30, nörojenik hastal›klarda 2-5 kat artabilmektedir. CK seviyesinin 100 kat ve üzerinde oldu¤u olgularda ‹‹M d›fl› kas patolojileri d›fllanmal›d›r. Antinükleer antikor ve kasa özgül antikor-lar baflta olmak üzere, ba¤ dokusu hastal›¤› düflündüren otoantikorlar›n varl›¤›, ‹‹M tan›s›n› ço¤u zaman destek-ler. Antinükleer antikorlar, ‹‹M’de s›kl›kla benekli ve/ve-ya sitoplazmik pozitiflik gösterir. Kasa özgül antikorlar olan aminoacil t-RNA sentetazlar, bafll›ca anti-Jo-1 (%25-30) olmak üzere, düflük s›kl›kta (%1-5) pozitif bu-lunurlar.[7,11-13]
Elektromiyografi (EMG), kas hastal›klar›nda önemli bir tan› koydurucu yöntemdir. ‹‹M’de, s›k görülen ve ka-rakteristik EMG bulgular› söz konusudur. K›sa süreli, düflük amplitüdlü ve polifazik aksiyon potansiyelleri, s›k rastlanan EMG bulgular› olarak tan›mlanm›flt›r. ‹‹M’nin karakteristik EMG triad›nda, miyopatik potansiyeller, fibrilasyonlar, pozitif keskin dalgalar, artm›fl i¤ne yeri ak-tivitesi ve kompleks tekrarlayan deflarjlar yer al›r.[2]
Kasa yönelik manyetik rezonans görüntülemede (MRG), T2 a¤›rl›kl›, ya¤ dokusunun bask›land›¤› fazda yüksek sinyal, T1 short-tau inversion recovery (STIR) ince-lemede düflük sinyal, kas dokusundaki inflamasyonu yan-s›t›r. ‹‹M’de kas MRG, ideal biyopsi yerinin seçimi ve ta-kipte kullan›l›r. Kal›tsal kas hastal›klar›n›n ay›r›c› tan›s›n-da tan›s›n-da MRG’ye baflvurulabilmektedir.[14-16]
Kas histopatolojisi, ‹‹M ve di¤er kas patolojilerinin ay›rt edilmesinde alt›n standartt›r. ‹‹M’de tipik biyopsi bulgular›, nekroz, fagositoz, rejenerasyon ve inflamasyon olarak tan›mlanm›flt›r.[2]
Histopatolojik bulgular›n de¤er-lendirilmesinde, biyopsi yeri, do¤ru örnekleme ve ayr›n-t›l› inceleme büyük önem tafl›r. Tan›da flüphe duyulan ol-gularda, yeni kas biyopsisine baflvurmak gerekebilir. Bu-nunla birlikte, tan› koydurucu olmayan kas biyopsisinin, kas patolojisini d›fllamayaca¤›n› unutmamak gerekir. Kas
biyopsisi, elektrod artefakt›ndan kaç›nmak için, her za-man EMG yap›lan taraf›n karfl›s›ndaki ekstremiteden ya-p›lmal›d›r. Yeni tutulmufl olan, k›smi tutulumlu ve hassas kas dokusu tercih edilmelidir. MRG ile inflamasyon sap-tanan kas dokusu, biyopsi için idealdir. Histokimyasal, bi-yokimyasal ve genetik incelemeler için taze biyopsi örne-¤ine ihtiyaç vard›r. Kas biyopsisi yap›ld›ktan sonra, He-matoksilen boyas› ile inceleme için formalin fiksasyonu, elektron mikroskopisi ile inceleme için glutaraldehid fik-sasyonu tercih edilmelidir. Romatolo¤un, biyopsi raporu-nu incelerken, kas dokusuraporu-nun hangi ayr›nt›da incelendi-¤ini dikkate almas› gereklidir. Parafin kesitlerde, inters-tisyel inflamasyon, vaskülit, fibrinoid nekroz, endomisyal ve perimisyal fibrozis, ya¤l› infiltrasyon, kas liflerinin morfolojisi, nüve yerleflimi, santral kapiller migrasyon varl›¤› gibi çok say›da bulgunun varl›¤› gözden geçirilmifl olmal›d›r. Histokimyasal analiz için, temel panelde, he-matoksilen eozin, modifiye Gomori Trikrom, ATPaz, , NADH-TR esteraz, geniflletilmifl panelde, süksinat de-hidrogenaz, sitokrom C oksidaz, PAS±diastaz, adenilat deaminaz, miyofosforilaz, asid fosfataz, oil red O boya-malar› kullan›lmaktad›r. Elektron mikroskobisi ile incele-me mümkün olabilmiflse, miyofibril yap›s›, plazma incele- mem-bran›, sarkolemmal membran ve mitokondri yap›s› yan›-s›ra, lipid ve glikojen miktar›na iliflkin ayr›nt›l› rapor bil-dirilebilir. Uygun koflullarda al›nm›fl ve standart de¤er-lendirmelere tabi tutulmufl kas biyopsisi örneklerinde da-hi, tan› koymakta güçlükler söz konusu olabilir. ‹‹M seri-lerinde, klinik, laboratuar ve tedavi yan›t› PM ile uyumlu ancak, biyopsi bulgular› uyumsuz, klinik ve tedavi yan›t› ‹CM ile uyumlu ancak, biyopsi bulgular› PM ile uyumlu, PM/‹CM overlap düflündüren olgular bildirilmifltir. Klinik ve tedavi yan›t› bafllang›çta PM veya DM ile uyumlu iken, takip süresince tedaviye yan›ts›zlaflan ve tekrarlanan kas biyopsisinde ‹CM saptanan atipik olgular da mevcuttur. PM ve DM için karakteristik kabul edilen, kapiller dep-lesyon, neovaskülarizasyon, MHC Class I ekspresyonu,
Tablo 2. Miyoziti taklit edebilen klinik tablolar.[10]
Toksik miyopatiler
‹nfeksiyonlar: Triflinelloz, toksoplazmoz, virüsler
Endokrin hastal›klar: Hipotiroidizm, hipertirodizm, Cushing sendromu, akromegali, hiperparatiroidi, D vitamini eksikli¤i
Nörolojik hastal›klar: Amiyotrofik lateral skleroz, spinal musküler atrofi, miyastenia gravis, Lambert-Eaton sendromu, kanalopatiler
Metabolik hastal›klar: Glikojen depo hastal›klar› (asid maltaz, fosfofruktokinaz eksikli¤i, miyofosforilaz, fosforilaz B kinaz, debrancher enzimi, lipid depo hastal›klar› (karnitin palmitoiltransferaz eksikli¤i)
Kas distrofileri: Kavflak kas distrofileri (kalpainopati, kaveolin 3 mutasyonu), disferlinopati, miyotonik distrofi tip II, fasyoskapulohumeral musküler distrofi, distrofinopati tafl›y›c›s› kad›n, desminmiyopati
Kamal› S.Dirençli inflamatuar miyozitli olgulara klinik yaklafl›m: Romatoloji perspektifi
60
perivasküler ve endomisyal dendritik infiltrasyon, sito-kin-kemokin profili ile periferik IFN-α/β transkriptleri gibi bulgular›n her iki ‹‹M alt grubunda da görülebilece-¤i göz önünde tutulmal›d›r. Öte yandan, ‹CM ve PM’de de kas biyopsisinde benzer inflamatuar de¤iflikliklere rastlanabilmektedir.[17,18]
Özet olarak, dirençli ‹‹M’de, ‹‹M d›fl› kas patolojileri mutlaka d›fllanmal›d›r. Anamnez, fizik muayene ve labo-ratuar bulgular›n›n ayr›nt›lar› dikkatle ve yeniden gözden geçirilmelidir. Tan› koyma aflamas›nda gerçeklefltirilen kas biyopsisinin, uygun koflullarda al›n›p al›nmad›¤› ve yeterli ayr›nt›da incelemeye tabi tutulup tutulmad›¤› dik-kate al›nmal›d›r. ‹‹M d›fl› kas patolojilerini d›fllayabilmek için yeni bir kas biyopsisine ihtiyaç duyulabilir. Bu aflama-da, romatolo¤un deneyimli bir nörolog ve patologdan yard›m alabilmesi büyük önem tafl›r. ‹‹M tan›s› ile izlenen dirençli olguda, ‹‹M’nin d›fllanmas› halinde, immünosüp-resif tedavinin uygun bir flekilde sonland›r›lmas› ve olgu-nun ilgili bölüme yönlendirilmesi uygun olur.
Kaynaklar
1. Dimitri D. ‹nflammatory myopathies: diagnosis and classifica-tions. Presse Med 2009;38:1141-63.
2. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis. N Engl J Med 1975;292:344-7.
3. Isenberg DA, Allen E, Farewell W, Ehrenstein MR, Hanna MG; for the International Myositis and Clinical Studies Group (IMACS). International consensus outcome measures for patients with idiopathic inflammatory myopathies. Development and initial validation of myositis activity and damage indices in patients with adult onset disease. Rheumatology 2004;43:49-54. 4. Lundberg I, Chung YL. Treatment and investigation of idio-pathic inflammatory myopathies. Rheumatology 2000;39:7-17. 5. Dalakas MC, IIIa I, Dambrosia JM, Soueidan SA, Stein DP,
Otero C, Dinsmore ST, McCrosky S. A controlled trial of
high-dose intravenous immunoglobulin infusions as treatment for der-matomyositis. N Engl J Med 1993;329:1993-2000.
6. Sultan SM, Ioannou Y, Moss K, Isenberg DA. Outcome in patients with idiopathic inflammatory myositis: morbidity and mortality. Rheumatology 2002;41:22-6.
7. Mann HF, Vencovsky J, Lundberg IE. Treatment resistant inflammatory myopathy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010;24:427-440.
8. Needham M, Mastaglia FL. Inclusion body myositis: current pathogenetic concepts and diagnostic and therapeutic approach-es. Lancet Neurol 2007;6:620-31.
9. Straathof CS, Overweg-Plandsoen WC, van den Burg GJ, ven der Kooi AJ, Verschuuren JJ, de Groot IJ. Prednisone 10 days on/10 days off in patients with Duchenne muscular dystrophy. J Neurol 2009;256:768-73.
10. Vladutiu GD. Complex phenotypes in metabolic muscle dis-eases. Muscle Nerve 2000;23:1157-9.
11. Christopher-Stine L, Plotz PH. Adult inflammatory myopathies. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004;18:331-44.
12. Niranjanan N, Holton JL, Hanna MG. Is it really myositis? A consideration of the differential diagnosis. Curr Opin Rheumatol 2004;16:684-91.
13. Mammen AL. Dermatomyositis and polymyositis. Clinical pres-entation, autoantibodies, and pathogenesis. Ann N Y Acad Sci 2010;1184:134-53.
14. Hernandez RJ, Keim DR, Chenevert TL, Sullivan DB, Aisen AM. Fat-suppressed MR imaging of myositis. Radiology 1992;182:217-9.
15. Garcia J. MRI in inflammatory myopathies. Skeletal Radiol 2000;29:425-38.
16. Cardy CM, Potter T. The predictive value of creatine kinase, EMG and MRI in diagnosing muscle disease. Rheumatology 2007;46:1617-8.
17. Kissel JT. Polymyositis. Not a unicorn or mythological beast… but maybe a duck? Neurology 2008;70:414-5.
18. Gerald J D Hengstman, Baziel G M van Engelen. Polymyositis, invasion of non-necrotic muscle fibres, and the art of repetition. BMJ 2004;329:1464-7.
