Özet
Sigara içme, erken ölümlerin en s›k ve önlenebilir nedenidir. Kro-nik obstrüktif akci¤er hastal›¤›, koroner kalp hastal›¤›, inme, peri-ferik vasküler hastal›klar, peptik ülser ve çok say›da kanser sigara içme sonucu meydana gelir. Dünyada her y›l 3 milyon kifli sigara içimiyle iliflkili hastal›klar nedeniyle ölmektedir. Son on y›lda genel popülasyonda sigara içme oran› sürekli olarak azalm›flt›r. Genel olarak nikotinin tütün içiminin temel nedeni oldu¤u kabul edil-mekte, t›bbi nikotin preperatlar› sigara b›rakma tedavisinde yayg›n olarak kullan›lmaktad›r. Buna ra¤men bir çok medikal nikotin pre-perat› sigara yoksunlu¤undaki içicilerde nikotinin yerini yeterli de-recede alamamaktad›r. Bir çok sigara içicisinin k›sa bir süre içinde tekrar bafllamas› nedeniyle etkinli¤i hayal k›r›c›d›r. Sürekli sal›n›ml› bupropion sigara b›rakmakta onaylanm›fl ilk nikotin d›fl› farmako-lojik tedavidir.
Anahtar sözcükler: Nikotin, sigaray› b›rakma, antidepresanlar
Summary
Smoking is the most frequent and preventable cause of prema-ture death. Smoking causes a wide range of disorders, including chronic obstructive pulmonary disease, coronary heart disease, stroke, peripheral vascular disease, peptic ulcer disease and many types of cancer. Worldwide, 3 million people die annualy due to smoking related disorders. Over the last decade, smoking rates have decreased consistently in the general population. It is now widely accepted that nicotine is the principal cause of tobacco consumption, and nicotine preparations are extensively used as aids during smoking cessation. However many of the medical nicotine preperation do not provide to the abstinent smoker an adequate susbstitute for nicotine inhaled in tobacco smoke. As many smokers relapse within a relatively short time, its effective-ness is disappointing. Sustained–release bupropion is the first non-nicotine pharmacological treatment approved for smoking cessation.
Key words:Nicotine, smoking cessation, antidepressants
THE ROLE OF ANTIDEPRESSANTS IN SMOKING CESSATION
Yusuf Hakan Do¤an
Sigaray› B›rakmada Antidepresanlar›n Rolü
1) Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dal›, ‹zmir; Aile Hekimli¤i Uzman›, Araflt›rma Görevlisi.
D
ünya Sa¤l›k Örgütü’nün verilerine göre dünya-m›zda 15 yafl›n üzerindeki yaklafl›k 1.1 milyar ki-fli sigara içmekte ve her y›l yaklafl›k 3 milyon kiki-fli tütün kullan›m›na ba¤l› nedenlerle ölmektedir.1Ülkemizde yap›lan yerel bir çal›flmaya göre düzenli sigara içme oran› %60.3’t›r.2Sigara içimi bir çok hastal›¤›n nedeni ya da ko-laylaflt›rc›s›d›r. Bunlar aras›nda akci¤er, yemek borusu, mesane, böbrek, mide, pankreas kanserlerini, kronik obst-rüktif akci¤er hastal›¤›, koroner kalp hastal›¤›, inme, peri-ferik vasküler hastal›klar ve peptik ülseri saymak mümkün-dür. Gebelik s›ras›nda içilen sigara da birçok soruna neden olur. Tütün kullan›m›na ba¤l› hastal›klar ço¤u geliflmifl ül-kede önlenebilir ölüm nedenlerinin ilk s›ralar›ndad›r: Bu ülkelerde erkek ölümlerinin %24’ünden, ve kad›nölümle-rinin ise %7’sinden tütün kullan›m› sorumlu tutulmaktad›r. Tütün kullan›m› ortalama olarak yaflam› 8 y›l k›saltmakta iken, tütünle iliflkisi oldu¤u kan›tlanan bir hastal›k nedeni ile ölenlerde yaflam süresindeki bu k›salma 16 y›ld›r. Gelifl-mekte olan ülkeler için ise kesin rakamlar vermek pek mümkün de¤ildir.3
Tüm tütün ürünleri nikotin içerir. Nikotin, sigara içimi sonras› akci¤er alveolleri yoluyla h›zla dolafl›ma kar›fl›r ve kan beyin bariyerini inhalasyondan 10-20 saniye sonra ge-çer.4Ba¤›ml›l›k yap›c› bir madde olarak nikotinin, ödüllen-dirici ve pekifltirici özelli¤i vard›r.5Bu nedenle sigara içen-lerin baz›lar›nda kompulsif sigara arama davran›fl›, sigara burakmay› takiben fliddetli içme iste¤i ve yoksunluk semp-tomlar› ortaya ç›kar.6,7
Türk Aile Hek Derg 2005; 9(1): 32-36
Nikotin ba¤›ml›l›¤›; bir kaç hafta süreyle günde 10-40 adet sigara içimi, bulant› gibi yan etkilere tolerans geliflme-si, sigara b›rak›ld›¤›nda disfori, anksiyete, iritabilite, kalp h›z›n›n azalmas›, uykusuzluk, ifltah artmas› ve sigaray› flid-detle arzulama gibi nikotin yoksunlu¤u bulgular›n›n ortaya ç›kmas›yla belirlenir.
Nikotin beyin, otonomik gangliyonlar ve nöromusküler kavflakta kolinerjik nikotin reseptörlerine ba¤lan›r, ancak santral nöronal reseptörler nikotinin davran›flsal etkileriyle daha çok iliflkilidir.5Nikotinik reseptörlerin uyar›lmas› ase-tilkolin (Ach), noradrenalin (NA), dopamin (DA), serotonin (5-HT), beta-endorfin, gama-amino-butirik asid (GABA) gibi baz› nörotransmitterlerin sal›n›m›na neden olur. Dopa-min, dopaminerjik mezolimbik sistem üzerinden nikotinin davran›flsal pekifltirici etkisini ortaya ç›kar›r.8Kronik ya da tekrarlayan nikotin uygulamalar› dopamin salg›lat›c› etkiye duyarl›l›k gelifltirir.9Bundan ba¤›ms›z olarak, sürekli niko-tine maruz kalmak nikotinik reseptörün duyars›zlaflmas›na ve psikofarmakolojik etkilere tolerans geliflmesine neden olur.10Bir gecelik yoksunluk sonras›nda nikotinik asetilko-lin reseptörleri (nAChR) tekrar duyarl› hale gelir ve d›flar-dan bir agoniste tam olarak yan›t verebilir: Bu da, neden en çok keyfi ilk sabah sigaras›n›n verdi¤ini aç›klayabilir.11
Geçmifle göre daha fazla kad›n sigara içmekte, sigara b›-rakma denemelerinde erkeklere göre daha fazla nikotin yoksunluk bulgular› ve çökkün duygudurumu göstermekte-dirler.12Kad›nlar, nikotin replasman terapisi (NRT) ile siga-ra b›siga-rakmada daha baflar›s›zd›rlar.13
Sigara içenlere ilaçla t›bbi yard›m ilk kez 1930‘lar›n bafllar›nda uygulanm›flt›. Kontrolsüz gözlemler, fizyolojik etkileri nikotinle ayn› olan lobelin’in, tütün iste¤ini azalta-bilece¤ini düflündürüyordu.14Lobelin ve ayn› dönemde de-nenmifl olan bir çok ilaç (meprobomat, dexamfetamin, efed-rin) araflt›rmac›lar› nikotin replasman tedavisine yöneltti. Yoksunluk semptomlar›n› azaltan NRT‘sinin buna karfl›n baflar›s›s›z kalmas›, ve tütün ba¤›ml›l›¤›n›n nörobiyolojik temellerinin daha iyi anlafl›lmaya bafllamas› ilgiyi tekrar ni-kotin d›fl›ndaki tedavilere yönlendirdi.
Sigara b›rakma k›lavuzlar›, tütün ba¤›ml›l›¤›nda ilk te-davi olarak sürekli sal›n›ml› bupropion (bupropion SR) ve NRT önerir.15Depresyon öyküsü olanlar›n sigaray› daha zor b›rakmalar›,16 tedavide antidepresan kullan›m›n›n temelini oluflturdu.
Tütün kullan›m› nikotin ba¤›ml›l›¤› ile devam etti¤ine göre, nikotin replasman›n›n sigara içimini azaltaca¤› düflü-nüldü. Baz›lar› piyasada olan sak›z, bant, inhaler, burun spreyi, pastil ve tablet fleklinde nikotin preparatlar› vard›r. Sigara b›rakma tedavisinde, NRT tek bafl›na de¤il, yoksun-luk belirtilerini önlemede k›sa süreli (8-24 hafta) kullan›l-mal›d›r. Uzun süren NRT, yoksunluk bulgular›n› sürdürür.17
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Gö¤üs Hastal›klar› Bölü-mü’nde yap›lan bir araflt›rmaya göre, bir y›ll›k baflar› oran› NRT de verilen grupta (%55.2) ile, yaln›zca motivasyon deste¤i verilenlerden (%40) daha yüksektir.18‹stanbul Üni-versitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Gö¤üs Hastal›klar› Siga-ra B›Siga-rakma Poliklini¤i’nde NRT (tSiga-ransdermal nikotin bant›) uygulanan 297 (%46.8) olguda sigara b›rakma oran› 15. günde %46.8, 1. y›l sonunda %33.6 iken; bafllang›çta yal-n›zca k›sa e¤itim verilen olgularda 15. günde %11.8, 1. y›l sonunda %10.9 olmufltur.19Karadeniz Teknik Üniversitesi T›p Fakültesi Sigara B›rakma Poliklini¤i’ne baflvuran kifli-lerde bir y›l›n sonunda sigaras›z kalma baflar›s› %43.4 bu-lunmufl, bafllama yafl›, içme süresi, günlük sigara say›s›, ni-kotin ba¤›ml›l›k düzeyi ve e¤itim seviyesinin sigaray› b›-rakmada etkin olmad›¤› tespit edilmifltir.20
Sigara içenlerin büyük bir ço¤unlu¤u t›bbi nikotin kul-lanabilir. Ancak küçük bir grupta alerjik nedenlere ba¤l› olarak kullan›m› mümkün olmaz. Yap›lan çal›flmalarda transdermal nikotin replasman›n›n bilinen koroner arter hastal›¤› (KAH) olanlarda ölüm, ölümcül olmayan miyo-kard enfarktüsü, kalp durmas›, angina, kalp yetersizli¤i, aritmi riskini art›rmad›¤› gözlenmifltir.21Bilinen KAH olan ve talyum-201 tek foton emisyon tomografisi ile egzersizde miyokard iskemisi saptananlarda, sigaray› b›rak›rken uygu-lanan NRT’de total ve egzersiz sonras› perfüzyon defektin-de azalma gözlenmifltir.22NRT’nin gebelerde, plazma niko-tin konsantrasyonunu daha yavafl art›raca¤›, karbon monok-sid ve di¤er zararl› maddeleri içermedi¤inden sigara içmek-ten daha az zararl› olaca¤› belirtilmektedir.23
Bupropion (Amfebutamon) SR
Bupropion SR, nikotin ba¤›ml›l›¤›nda rol oynayan nöro-lojik yolaklar› etkiledi¤i düflünülen nikotin d›fl› bir tedavi yöntemidir.24 Bupropion NA ve DA geri al›m inhibitörü-dür.25Ayn› zamanda yüksek afiniteli bir nAChR antagonis-tidir.26
Nikotin ve di¤er ba¤›ml›l›k yap›c› maddeler, beyin sa-p›ndan nükleus akkumbens’e uzanan ödül döngüsünde rol alan DA salg›layan nöronlar› aktive eder. Bupropionun, bu nöronlar›n DA salg›s›n› azaltarak ödül döngüsünü bask›la-d›¤› ve sigara içme arzusunu azaltt›¤› gösterilmifltir.27,28 No-radrenerjik yola¤›n ilaç yoksunlu¤unda ortaya ç›kan baz› yanetkilerden sorumlu oldu¤u düflünülür.29Nikotin ve di¤er ba¤›ml›l›k yapan maddelerin yoksunlu¤u, beyin sap›ndaki locus cereleus’tan, ön beyne uzanan NA salg›layan lar›n aktivitesini art›r›r. Bupropionun NA salg›layan nöron-lar›n aktivitesini azaltt›¤› hayvanlarda gösterilmifltir.25 ‹n-sanda, bupropion plazma NA düzeyini de¤ifltirmeksizin,
tüm vücuttaki NA döngüsünü azalt›r.30NA ve DA geri al›m inhibisyonunun yan›s›ra bupropionun nAChR’nün non-kompetetif fonksiyonel inhibitörü oldu¤u in vitro olarak gösterilmifltir.26Bupropionun bu anti-nikotinik etkisi niko-tin ba¤›ml›l›¤›n›n tedavisine katk›da bulunabilir.
Bupropion SR’›n etkinli¤ini araflt›rmak için yap›lan plasebo kontrollü çift kör bir çal›flmada, halen depresyonu olanlar çal›flmadan d›fllanm›fl, ancak major depresyon öy-küsü olanlar çal›flmaya dahil edilmifllerdir. 7 haftal›k çal›fl-ma sonras› karbon monoksid konsantrasyonu ile onaylanan b›rakma yüzdeleri s›ras›yla; plasebo grubunda %19, 100 mg/gün bupropion alanlarda %28.8, 150 mg/gün alanlarda %38.6, 300 mg/gün alanlarda ise %44.2 olarak tespit edil-mifltir. Ancak bir y›l sonra sadece 150 mg/gün ve 300 mg/gün doz gruplar› plasebodan anlaml› fark göstermifl-tir.31
Bupropion SR ve nikotin bant›n›n ayr› ayr› ve birlikte kullan›m›n›n etkinli¤ini de¤erlendirmek üzere planlanan Ja-merson ve arkadafllar›n›n çok merkezli 52 haftal›k çal›flma-s›nda; tedavinin ilk 3 haftas›nda baflar›s›z olan hastalarda tek bafl›na bupropion SR ya da nikotin bant› ile kombinas-yonu, k›sa ve uzun dönem sigara b›rakma oran› plasebo ya da yaln›z nikotin bant› kullan›m›na göre anlaml› derecede farkl›d›r.32
Bupropion SR kullananlar›n %5’inde uykusuzluk ve a¤›z kurulu¤u görülmektedir. Tremor ve döküntü, tedaviyi erken b›rakmaya neden olan en önemli yan etkilerdir. Çok düflük oranda da olsa, epileptik nöbetlerin görülme olas›l›¤› söz konusudur.33
Trisiklik Antidepresanlar
NA ve 5-HT geri al›m›n› inhibe eden nortriptilin33-35ve doksepin36gibi baz› trisiklik antidepresanlar, sigara b›rak-mada, davran›fl tedavisi ile birlikte kullan›labilir. Ancak an-tikolinerjik toksisite ve yüksek dozlarda görülen s›k ölüm-ler trisiklik antidepresanlar›n kullan›m›n› s›n›rlamaktad›r.
18-65 yafllar› aras›nda günde 15’den fazla sigara içen, ço¤u kad›n 144 kifli üzerinde yap›lan çift kör bir çal›flmada, hastalar plasebo ya da nortriptilin almak üzere randomize edilmifl, kognitif davran›fl terapisi uygulanm›flt›r. 6 ay son-ras›nda nortriptilin alanlar›n %20.6‘s›, plasebo alanlar›n %5.3’ü sigaray› b›rakm›flt›r. Nortriptilinin, haftal›k davran›fl terapisi ile yüksek düzeyde motive edilen hastalarda sigara-y› b›rakmada yard›mc› olabilece¤i, bupropionu tolere ede-meyen ya da yarar görede-meyen hastalarda bir alternatif olarak kullan›labilece¤i belirtilmifltir.37
Bir baflka çift kör öncü çal›flmada; 19 yetiflkine yatma-dan önce 150 mg doksepin hidroklorid ya da plasebo
veril-mifl, 3 hafta sonra deneklere sigaray› b›rakmalar› ve ilaca 4 hafta daha devam etmeleri söylenmifltir. Bir hafta sonra doksepin alanlar›n tümü, 9 hafta sonra 7’si sigara içmiyor-du. Plasebo alan sadece bir kifli sigaray› b›rakt›¤›n› belirt-miflti.36Ancak bu çal›flma kabul edilen 1 y›ll›k takipten çok daha k›sa olmas› ve denek say›s›n›n azl›¤› nedeniyle yoru-ma aç›kt›r.
Serotonin Geri Al›m ‹nhibitörleri
Serotonin geri al›m inhibitörlerinin prototipi olan fluok-setin nöronal nikotin reseptörlerini bloke eder.38 Fluokseti-nin klinik etkinlik gösteren plazma konsantrasyonu doza ba¤›ml› ve non-kompetetif nikotin reseptör aktivasyonunun oluflturdu¤u membran ak›mlar›n› inhibe eder.39Bu; spesifik nörotransmitterlerle aktive edilen nikotin reseptörle-rinin/kanallar›n serotonin ve fluoksetinle modüle edilebildi-¤ini göstermektedir.40
‹nsan ve s›çanda triptofan ve yüksek karbonhidratl› di-yet gibi seroronin art›r›c› etkenler41 ve serotonin geri al›m inhibitörleri, ba¤›ml›l›¤›n göstergesi olarak düzenekteki bir pedal yard›m›yla s›çan›n kendisine nikotinin enjekte etme-sini azalt›r ve yoksunluk semptomlar›n› iyilefltirir.42,43
Sigaray› b›rakmada fluoksetinin davran›fl terapisine yar-d›mc› etkisinin de¤erlendirildi¤i bir çal›flmada, hastalar 10 hafta süreyle plasebo, 30 mg/gün ve 60 mg/gün fluoksetin alacak flekilde randomize edilerek 9 seans bireysel kognitif terapi uygulanm›flt›r. 60 mg ve 30 mg alan gruplar›n sigara-y› b›rakma oran› artm›flt›r.44
Monoamin Oksidaz ‹nhibitörleri
Tütün duman›, nikotin d›fl›nda yaklafl›k 4000 kimyasal madde içerir. Bunlardan baz›lar› psikofarmokolojik etki gösterir ve insanda nikotin ba¤›ml›l›¤›na katk›da bulunur. Tütün duman›ndaki henüz tan›mlanamam›fl bir madde de hem A hem de B tipi monoamin oksidaz› (A, MAO-B) inhibe eder. MAO-A NA ve 5-HT, MAO-B ise DA gibi monoamin nörotransmitterlerin metabolizmas›nda rol oy-nar.45,46Sigara içenlerde beyin MAO-B düzeyi içmeyenlere göre %40 daha düflüktür. MAO-B hareket, güdülenmifl dav-ran›fllar ve pekifltirmede rol alan dopaminin y›k›m›yla ilifl-kilidir. MAO-B’nin inhibisyonu DA aktivitesinin artmas›-na, reaktif oksijen radikallerinin kayna¤› hidrojen peroksit üretiminin azalmas›na neden olur.45
Geri dönüflümsüz MAO-A inhibitörleri diyetteki tiramin metabolizmas›n› inhibe ederek hipertansif krize yol açar. Kontrollü bir çal›flmada, reversibl MAO inhibitörü, antidep-resan moklobemid etkin bulunmufltur.47Parkinson ilac›, se-lektif MAO-B inhibitörü ve DA agonisti selegilin sinaptik
DA konsantrasyonunu art›r›r, sigara b›rakmada plasebodan daha etkindir.48
Sonuç
Çal›flmalar›n sonuçlar› nikotin ba¤›ml›l›¤›n›n nörobiyo-lojisinde birçok nörotransmitter sistemin rol oynad›¤›n› göstermektedir. Bu nedenle baflka endikasyonlarla kullan›-lan baz› ilaçlar›n sigaray› b›rakmada da ifle yaramas› sürpriz de¤ildir.
Kaynaklar
1. World Health Organization. Tobacco or health: a global status report.
Ge-neva, World Health Organization, 1997.
2. Ögel K, Tamar D, Özmen E ve ark. ‹stanbul Örnekleminde Sigara
Kulla-n›m Yayg›nl›¤›. Ba¤›ml›l›k 2003; 4: 105-8.
3. Peto R, Lopez AD, Boreham J, Thun M, Heath C Jr, Doll R. Mortality
from smoking worldwide. Br Med Bull 1996; 52: 12-21.
4. Henningfield JE, Stapleton JM, Benowitz NL, Grayson RF, London ED.
Higher levels of nicotine in arterial than in venous blood after cigarette smo-king. Drug Alcohol Depend 1993; 33: 23-9.
5. Benowitz NL. Nicotine addiction. Prim Care 1999; 26: 611-31.
6. Hughes JR. Tobacco withdrawal in self-quitters. J Consult Clin Psychol
1992; 60: 689-97.
7. West RJ, Russell MA, Jarvis MJ, Pizzey T, Kadam B. Urinary adrenaline
concentrations during 10 days of smoking abstinence. Psychopharmacology 1984; 84: 141-2.
8. Corrigall WA, Franklin KB, Coen KM, Clarke PB. The mesolimbic
dopa-minergic system is implicated in the reinforcing effects of nicotine.
Psychop-harmacology1992; 107: 285-9.
9. Benwell ME, Balfour DJ. The effects of acute and repeated nicotine
treat-ment on nucleus accumbens dopamine and locomotor activity. Br J
Pharma-col 1992; 105: 849-56.
10. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatic decreases
in brain reward function during nicotine withdrawal. Nature 1998; 393: 76-9.
11. George TP, O'Malley SS. Current pharmacological treatments for nicotine
dependence. Trends Pharmacol Sci 2004; 25: 42-8.
12. Gritz ER, Nielsen IR, Brooks LA. Smoking cessation and gender: the
influ-ence of physiological, psychological, and behavioral factors. J Am Med
Wo-mens Assoc1996; 51: 35-42.
13. Perkins KA, Donny E, Caggiula AR. Sex differences in nicotine effects and
self-administration: review of human and animal evidence. Nicotine Tob Res 1999; 1: 301-15.
14. Dorsey J. Control of the tobacco habit. Ann Intern Med 1936; 10: 628-31. 15. Fiore MC. Treating tobacco use and dependence: an introduction to the US
Public Health Service Clinical Practice Guideline. Respir Care 2000; 45: 1196-9.
16. Glassman AH, Helzer JE, Covey LS ve ark. Smoking, smoking cessation,
and major depression. JAMA 1990; 264: 1546-9.
17. Hatsukami D, Huber M, Callies A, Skoog K. Physical dependence on
nico-tine gum: effect of duration of use. Psychopharmacology 1993; 111: 449-56.
18. Solak ZA, Telli CG, Erdinç E. Sigaray› B›rakma Tedavisinin Sonuçlar›.
To-raks Dergisi 2003; 4: 73-7.
19. Demir T, Tutluo¤lu T, Koç N, Bilgin L. Sigara B›rakma Polikilini¤imizin
Bir Y›ll›k Izlem Sonuçlar›. Tüberküloz ve Toraks 2004; 52: 63-8.
20. Çan G, Öztuna F, Özlü T. Karadeniz Teknik Üniversitesi T›p Fakültesi Si-gara B›rakma Poliklini¤i Sonuçlar›n›n De¤erlendirilmesi. Tüberküloz ve
To-raks 2004; 52: 69-74.
21. Joseph AM, Norman SM, Ferry LH ve ark. The safety of transdermal
ni-cotine as an aid to smoking cessation in patients with cardiac disease. N Engl
J Med 1996; 335: 1792-8.
22. Mahmarian JJ, Moye LA, Nasser GA ve ark. Nicotine patch therapy in
smoking cessation reduces the extent of exercise-induced myocardial ische-mia. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 125-30.
23. Dempsey DA, Benowitz NL. Risks and benefits of nicotine to aid smoking
cessation in pregnancy. Drug Saf 2001; 24: 277-322.
24. Balfour DJ. The pharmacology underlying pharmacotherapy for tobacco
de-pendence: a focus on bupropion. Int J Clin Pract 2001; 55: 53-7.
25. Ascher JA, Cole JO, Colin JN ve ark. Bupropion: a review of its
mecha-nism of antidepressant activity. J Clin Psychiatry 1995; 56: 395-401.
26. Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI. Bupropion is a nicotinic antagonist. J
Pharmacol Exp Ther 2000; 295: 321-7.
27. Balfour DJ, Wright AE, Benwell ME, Birrell CE. The putative role of
ext-ra-synaptic mesolimbic dopamine in the neurobiology of nicotine dependen-ce. Behav Brain Res 2000; 113: 73-83.
28. Di Chiara G. Role of dopamine in the behavioural actions of nicotine related
to addiction. Eur J Pharmacol 2000; 393: 295-314.
29. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline in the ventral
forebrain is critical for opiate withdrawal-induced aversion. Nature 2000; 403: 430-4.
30. Golden RN, Rudorfer MV, Sherer MA, Linnoila M, Potter WZ.
Bup-ropion in depression. I. Biochemical effects and clinical response. Arch Gen
Psychiatry1988; 45: 139-43.
31. Hurt RD, Sachs DP, Glover ED ve ark. A comparison of sustained-release
bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997; 337: 1195-202.
32. Jamerson BD, Nides M, Jorenby DE ve ark. Late-term smoking cessation
despite initial failure: an evaluation of bupropion sustained release, nicotine patch, combination therapy, and placebo. Clin Ther 2001; 23: 744-52.
33. Covey LS, Sullivan MA, Johnston JA, Glassman AH, Robinson MD, Adams DP. Advances in non-nicotine pharmacotherapy for smoking
ces-sation. Drugs 2000; 59: 17-31.
34. Prochazka AV, Weaver MJ, Keller RT, Fryer GE, Licari PA, Lofaso D.
A randomized trial of nortriptyline for smoking cessation. Arch Intern Med 1998; 158: 2035-9.
35. Hall SM, Reus VI, Munoz RF ve ark. Nortriptyline and
cognitive-behav-ioral therapy in the treatment of cigarette smoking. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 683-90.
36. Edwards NB, Murphy JK, Downs AD, Ackerman BJ, Rosenthal TL.
Doxepin as an adjunct to smoking cessation: a double-blind pilot study. Am J
Psychiatry1989; 146: 373-6.
37. Dickerson LM, Carek PJ. Nortriptyline effective for smoking cessation. J
Fam Pract 2002; 51: 1008.
38. Hennings EC, Kiss JP, Vizi ES. Nicotinic acetylcholine receptor
an-tagonist effect of fluoxetine in rat hippocampal slices. Brain Res 1997; 759: 292-4.
39. Garcia-Colunga J, Awad JN, Miledi R. Blockage of muscle and neuronal
nicotinic acetylcholine receptors by fluoxetine (Prozac). Proc Natl Acad Sci
USA 1997; 94: 2041-4.
40. Gambassi G, Bernabei R. Antidepressants and smoking cessation. Arch
In-tern Med 1999; 159: 1257-8.
41. Bowen DJ, Spring B, Fox E. Tryptophan and high-carbohydrate diets as
ad-juncts to smoking cessation therapy. J Behav Med 1991; 14: 97-110.
42. Amit Z, Smith BR, Gill K. Serotonin uptake inhibitors: effects on
motivat-ed consummatory behaviors. J Clin Psychiatry 1991; 52(Suppl): 55-60.
43. Levin ED, Briggs SJ, Christopher NC, Rose JE. Sertraline attenuates
hyperphagia in rats following nicotine withdrawal. Pharmacol Biochem
Behav 1993; 44: 51-61.
44. Niaura R, Spring B, Borrelli B ve ark. Multicenter trial of fluoxetine as an
adjunct to behavioral smoking cessation treatment. J Consult Clin Psychol 2002; 70: 887-96.
45. Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ ve ark. Inhibition of monoamine oxidase
B in the brains of smokers. Nature 1996; 379: 733-6.
46. Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ ve ark. Brain monoamine oxidase A
47. Berlin I, Said S, Spreux-Varoquaux O ve ark. A reversible monoamine
oxidase A inhibitor (moclobemide) facilitates smoking cessation and abs-tinence in heavy, dependent smokers. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 444-52.
48. George TP, Vessicchio JC, Termine A, Jatlow PI, Kosten TR, O'Malley SS. A preliminary placebo-controlled trial of selegiline hydrochloride for
smoking cessation. Biol Psychiatry 2003; 53: 136-43.
Gelifl tarihi: 21.10.2004 Kabul tarihi: 12.01.2005 ‹letiflim adresi:
Dr. Y. Hakan Do¤an Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal› Bornova 35100 ‹ZM‹R Tel: (0232) 388 28 68 Faks: (0232) 374 65 97 e-posta: hdogan@med.ege.edu.tr
