Psikonöroimmünoloji ve Multifaktöryel
Psikodermatolojik Hastal›klar
Psychoneuroimmunology and Multifactorial Psychodermatological Diseases
‹lknur K›vanç Altunay
fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Dermatoloji Klini¤i, ‹stanbul, Türkiye
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. ‹lknur K›vanç Altunay, fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Dermatoloji Klini¤i, ‹stanbul, Türkiye E-posta: ialtunay@gmail.com
Özet
Psikonöroimmünoloji beyin, nöro-endokrin sistem ve immün sistem aras›nda nöropeptitler ve hormonlar arac›l›¤›yla kurulan di-namik iliflkileri araflt›ran yeni bir çal›flma disiplinidir. Mental ve psiflik faktörlerin immün sistemi ve sonuçta genel sa¤l›¤› ne fle-kilde etkiledi¤ini aç›klamay› hedeflemektedir. Deri immün ifllevlerin yürütülmesinde kritik bir role sahip bir organd›r; iç ve d›fl stresörlere yan›t veren ve birbiriyle son derece uyumlu çal›flan hücre topluluklar›n› içermektedir. Derideki immün sistem hücre-lerinin ve ifllevhücre-lerinin etkilenmesiyle ortaya ç›kan hastal›klarda psiflik stres beyin, sinir sistemi ve endokrin sistemi de kapsayan karmafl›k olaylar örüntüsü yaratmakta, hastal›¤›n ortaya ç›k›fl›, seyri ve tedaviye yan›t›n› ödemli ölçüde etkilemektedir. Bu ma-kalede psikojen faktörlerin deriyi nas›l etkiledi¤i ve hangi sistemleri harekete geçirdi¤i ve psiflik stresin etkiledi¤i belli bafll› der-matolojik hastal›klar›n gözden geçirilmesi amaçlanm›flt›r. (Türkderm 2010; 44 Özel Say› 1: 10-5)
Anahtar Kelimeler: Psikonöroimmünoloji, psikosomatik hastal›klar, psoriasis, vitiligo, alopesya areata
Summary
Psychoneuroimmunology is a new discipline which searches dynamic relationship between mind, neuroendocrin system and immune system that is organized via neuropeptides and hormones. It aims to investigate and explain how mental and psychic factors affect immune system and ultimately general health. The skin is an organ which has a critical immune function, and also has cell populations to respond to both intrinsic and extrinsic stressors in a coordinated manner. Psychic stress creates an array of complex events involving the brain, nervous system and immune system in cutaneous diseases in which immun system cells and their functions are affected. It has been aimed to review how psychic stress influences the skin and which systems are driven and also which main dermatologic diseases are involved in this context. (Turkderm 2010; 44 Suppl 1: 10-5)
Key Words: Psychoneuroimmunology, psychosomatic diseases, psoriasis, vitiligo, alopecia areata
Girifl
Psikolojik ve sosyal faktörler genel olarak hastal›klar›n ortaya ç›k›fl›n›, geliflmesini ve iyileflmesini genel olarak psikososyal yap›lanma ve sa¤l›kla iliflkili davran›fllar ol-mak üzere iki flekilde etkiler: Psikososyal yap›lanma mental sa¤l›k, kiflilik ve duygudurum özellikleri ile sos-yal iliflkileri kapsar; kiflinin yaflam olaylar› ve stresörleri alg›lama ve yorumlama tarz›n› flekillendirirken stresör-lere verece¤i yan›t› belirler. Sa¤l›kla ilgili davran›fllar ise egzersiz, beslenme, sigara ve alkol kullan›m› gibi davran›fllar› kapsar ve psikososyal etmenlerle birlikte
kiflinin sa¤l›¤›n› etkiler. Biyopsikososyal modele göre tüm bu etmenler bireyin genetik veya yap›sal karakte-ristikleri ile etkileflime girerek belli hastal›klara zemin haz›rlar (diyatez). Buna göre hastal›¤a uygun genetik predispozisyon stresli olayla karfl›laflana dek gizli kal›r. Biyopsikososyal model psikosomatik t›bb›n temel kav-ramlar›ndan olup bireyin psikolojisi ile beden sa¤l›¤› aras›ndaki karfl›l›kl› etkileflimi anlamada yarar sa¤la-maktad›r1-4.
Psikonöroimmünoloji sinir sistemi, endokrin sistem (hormonlar) ve immünoloji aras›ndaki karfl›l›kl› iliflkile-ri ve bu iliflkileiliflkile-rin fiziksel sa¤l›k üzeiliflkile-rindeki etkileiliflkile-rini
Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing.
araflt›ran oldukça yeni bir bilim dal›d›r4. Bu iliflkiler uzun
y›llar-d›r bilinmesine karfl›n ilk kapsaml› tan›m› 35 y›l öncesine da-yanmaktad›r. Bu yeni çal›flma alan›n› tan›mlay›c› terim ise ilk kez New York-Rochester Üniversitesi davran›flsal ve psikosos-yal t›p bilimleri baflkan› olan Robert Ader taraf›ndan 1975’te kullan›lm›flt›r. Ader kiflinin ruh hali, sa¤l›k durumu ve kendini iyilefltirme yetene¤i aras›nda bir ba¤lant› oldu¤unu ileri süre-rek bunu bir deneyle kan›tlamaya çal›flm›flt›r3. O zamandan bu
yana yap›lan çeflitli çal›flmalarda kiflinin ruhsal evreni, endokrin ve immün sistem düzenleyicileri aras›nda merkezi sinir sistemi (MSS) arac›l›¤›yla kurulmufl bir denge oldu¤u ( homeostazis) gösterilmifltir4-7 .
Merkezi sinir sistemi tüm vücutta sempatik ve parasempatik sistemleri de içine alan genifl bir iletiflim a¤›na sahiptir. Bu ile-tiflim a¤› beynin tüm vücuda “ haberci maddeler” ad› verilen kimyasallar yoluyla bilgilerin iletilmesini sa¤lamakta ve vücu-dun çeflitli çevresel uyar›lara gerekli yan›tlar› oluflturmas›n› sa¤lamaktad›r. Aç›kças› beyin vücudun savunma mekanizmala-r›n› kontrol etmektedir. Baflka bir deyiflle her düflünce, her duy-gu veya inanç nörokimyasal bir ifllemin oluflmas›na zemin ha-z›rlamaktad›r.
Nöropeptit (NP) ad› verilen bu kimyasal ileticilerin hem MSS hem de immün sistemdeki hücrelerin duvarlar›nda var olmas› duygular ve sa¤l›¤›n birbiriyle son derece yak›n bir iliflki içinde oldu¤unu göstermektedir. Endokrin sistem ise hormon sal-g›layan organlar› ile vücudun ifllevlerini ve dengesini sa¤lama-ya sa¤lama-yard›mc›d›r. Di¤er organlar›n ifllevlerini düzenleyen bafll›ca hormonlar hipofiz, tiroid ve adrenal glandlardan salg›lanmak-tad›r. Haberci maddeler ve al›c›lar aras›nda kurulan bu iletiflim a¤› organizmay› sürekli olarak dengede tutmaya yönelik bir uyum içinde çal›fl›rken immün sistemin hatas›z çal›flmas› gerek-mektedir. Araflt›rmalar duygular, endokrin ve immün sistem düzenleyicileri aras›ndaki MSS arac›l›¤›yla oluflmufl karmafl›k iliflkiler oldu¤unu göstermifltir. Emosyonel stres karfl›s›nda or-ganizma uygun ve istenilen yan›tlar› oluflturup uyum sürecine
girerse denge sa¤lanm›fl olur (Cannon ve Selye’nin stres çal›fl-malar›7; dö¤üfl ve kaç sendromu) ; ancak stres afl›r› ise ya da
stres yan›t›na karfl› afl›r› haberci madde ve salg›lar oluflursa bir kimyasal karmafla do¤ar ve bunun pratik sonucu immün sis-temde zay›flama ve artm›fl hastal›k potansiyelidir5,8,9.
Bugüne dek 50’den fazla NP tan›mlanm›flt›r ve bunlar›n ço¤u davran›fl ve duygudurum de¤ifliklikleri yaratma etkisine sahip-tir. Bunlar›n bafll›calar› P maddesi (SP), kalsitonin gen iliflkili peptid (CGRP), vazoaktif intestinal peptid (VIP), nöropeptid Y (NPY), nörokinin A (NKA), nörokinin B (NKB), α, γ melanosit stimulan hormon (MSH) gibi propiomelanocortin (POMC) pep-tidleri β-endorfin ve somatostatin ‘dir. Deri NP’lerin önemli kaynaklar›ndan biridir (Tablo 1). Derideki NP’ler miyelinli A delta fibrilleri ile sensitif ve otonomik lifleri de kapsayan mye-linsiz C fibrillerinde depo edilir. Meissner ve Paccini cisimcikle-ri ile alg›lanan stres (a¤r›, bas›nç, ›s› vb duyusal alg›lar) bu sinir-ler kanal›yla serebral korteksteki hipotalamusa iletilir. Bu sis-tem derinin afferent sinir yolu olarak bilinir. Deride hem affe-rent sinir yollar› hem de kolinerjik ve sempatik sinirler bulun-maktad›r. Strese yan›t tüm bu sinir yollar›n›n iflleme girmesiyle oluflur. Stresin türü ne olursa olsun nöroendokrin sistem hipo-talamik-pitüiter-adrenal (HPA axis) yolla aktifleflir. Önce korti-kotropin serbestlefltirici hormon (CRH) ve ek olarak vazopresin, daha sonra da adrenokortikotropik hormon (ACTH) salg›lana-rak dolafl›ma geçer. Bu yol klasik geribildirim mekanizmas›d›r ve ACTH, CRH ve vazopresini bask›lay›c›d›r. Ayn› zamanda oto-nom sinir sistemi de aktifleflir; spinal gangliyon ve adrenal me-dulla arac›l›¤›yla noradrenalin ve NP sal›n›m›n› tetiklenir2,5,8,9,10
(Resim 1).
Derinin NP kaynaklar› duyusal sinirlerin d›fl›nda keratinositler, melanositler, endotel hücreleri ve immün sisteme ait hücreler taraf›ndan oluflturulur. Monositler ve makrofajlar gibi immün sistem hücreleri derinin yerleflik hücreleri olarak ifllev görürken enflamasyon durumlar›nda göçle gelen hücreler de (lökosit, nötrofil, eozinofil) NP salg›layabilir. Birbiriyle iliflkili tüm
olay-Tablo 1. Derideki nöropeptitler ve ifllevleri
Nöropeptit Kaynak Hedef Hücre / ‹fllev
Substans P Duyusal sinirler Deride ödem, eritem, pruritus;
Keratinosit ve endotel hücrelerinde adhezyon Molekül ekspresyonu, IL -8,TNF ·, histamin Lökotrien B4, prostoglandin D2 liberasyonu, Sebase gland regülasyonu
VIP Duyusal sinirler Ter sekresyonu, vazodilatasyon, keratinosit
Merkel hücreleri proliferayon ve migrasyonu, mast hücrelerinden histamin salg›lanmas›
CGRP Duyusal sinirler Keratinosit ve endotel hücre proliferasyonu,
Sitokin üretimini uyarma,atopik dermatit Ve numuler ekzemada sinirlerde art›fl Nörokinin A Duyusal sinirler Keratinositlerde NGF reseptörlerinde art›fl
POMC Melanosit, mast h, Proinflamatuar sitokin antagonizmas›
Keratinosit,endotel IL 10 art›fl›
H, monosit, Langerhans H, fibroblast
lar ve hücreler aras› etkileflimler doku enflamasyonundan (nö-rojenik enflamasyon) sorumlu bafll›ca mekanizmay› kurar. Böylece deri iç ve d›fl kaynakl› stresörlere organize edilmifl ilifl-kiler toplam›yla yan›t verebilecek çok say›da hücre toplulu¤u-nu bar›nd›ran, immünitede önemli bir ifllevselli¤e sahip bir or-gand›r. Derinin nöroendokrin ve immünolojik sistemlerle ilifl-kisi nöro -immüno-kutanöz--endokrin sistem yani N‹KE olarak adland›r›lmaktad›r8-10.
SP nörojenik yang›n›n temel elemanlar›ndan biridir. Monosit-ler, keratinositMonosit-ler, fibroblastlar,endotel hücreleri ve T hücrele-ri üzehücrele-rinde hem aktivite uyar›c› hem de hücre ço¤almas›n› art-t›r›c› rol oynamaktad›r. Derinin mast hücrelerini uyararak his-tamin ve TNF α sal›nmas›n› ve böylece klasik üçlü yan›t denilen ödem, pruritus ve eritem fleklindeki tepkimeyi oluflturur. Ayr›-ca monositleri ve keratinositleri uyararak proenflamatuar ve kemotaktik interlökinlerden IL-1, IL-6, ve IL-8’in sal›n›m›n›, dermal fibroblastlar›n migrasyonunu ve proliferasyonunu, en-dotel hücreleri kanal›yla neovaskülarizasyonu artt›r›r. CGRP derideki serbest sinir uçlar›nda ve vasküler düz kaslarla iliflkili duyu sinirlerinde depolanm›flt›r. CGRP’nin immün reak-tivasyonu keratinositler, Langerhans hücreleri, melanositler, mast hücreleri ve Merkel hücreleri üzerinde ortaya ç›kabil-mektedir. Emosyonel streste ve psoriatik plaklarda yüksek dü-zeylerde bulunmufltur. SP’ye benzer flekilde mast hücrelerini uyararak histamin ve TNF α serbestleflnmesini sa¤lar. Neovas-külarizasyonda uyar›c›, vazodilatatör ve endotel hücrelerinden IL-8 salg›lat›c› etkilere sahiptir. Polimorf lökositler için kemo-taktik, melanosit ve keratinositler için mitojeniktir7-10.
VIP dermal damarlar, adneksler ve Merkel hücreleri ile ba¤lan-t›da olan sinir lifleri taraf›ndan salg›lan›r. Keratinositler, ekrin gland epiteli ve immün hücrelerde VIP reseptörleri saptanm›fl-t›r. Bu NP de ödem, eritem ve pruritus fleklindeki üçlü yan›t› oluflturabilmektedir. Ayr›ca keratinositler için mitojeniktir ve psoriatik plaklarda artm›fl miktarlarda tespit edilmifltir7-10.
Somatostatin‹n derideki etkileri genel olarak uyar›c›d›r. Mast hücrelerinden histamin sal›n›m›n› ve monositlerin yang› bölge-sine göçünü sa¤lar. α, β ve γ MSH , ACTH ve endorfin biyoaktif peptidlerdir ve büyük bir prekürsör peptit olan propiomelano-kortin’i (POMC) olufltururlar. POMC peptidlerinin kontakt
du-yarl›k reaksiyonlar›n› bozdu¤u gösterilmifltir. ACTH ve α MSH makrofajlar›n IL-10 salg›lamas›na neden olarak daha çok inhibi-tör bir etki yarat›r ve immün sistemi düzenleyicidir.7-10
K›saca, tüm NP’ler strese yan›t olarak derideki lokal nöroim-mün reaksiyonlar› düzenlerler. Emosyonel stresle alevlenen bir k›s›m yang›sal deri hastal›klar›nda altta yatan fizyopato-lojik mekanizmalar olaya kat›lan hücrelerin türüne ve oluflan biyolojik tepkimelere göre çeflitlilik göstermektedir.
Stresle Tetiklenen Multifaktöryel Deri Hastal›klar›
Bu hastal›klar poligenetik bir kal›t›msal zeminde çok say›daki iç ve d›fl etmenlerle ortaya ç›kabilen ya da klinik seyirlerinde de¤iflik faktörlerle alevlenen, genellikle kronik ve yineleyici hastal›klar grubudur. Emosyonel stres bu tetikleyici faktörler aras›nda önemli bir yere sahiptir. Bu nedenle bu grup hastal›k-lar klasik ohastal›k-larak psikosomatik deri hastal›khastal›k-lar› ohastal›k-larak an›l›rhastal›k-lar ise de otoimmüniter zemin, de¤iflik etiyolojk faktörlerin varl›¤› ve karmafl›k etkileflimler gözard› edilmemelidir. Deri, emosyo-nel stresten baflka organlara göre çok daha fazla etkilenmek-tedir. Psoriasis, atopik dermatit ve ürtiker gibi baz› deri hasta-l›klar›nda stresörlere uygunsuz glukokortikoid sal›n›m› ile ya-n›t veren hipotalamik ifllev bozuklu¤unun genetik bir yatk›nl›k ile ortaya ç›kt›¤› ileri sürülmektedir (Diyatez-Stres Modeli ). Bu-na göre stresle deri hastal›¤› ç›kan ya da alevlenen bir birey ka-l›t›msal olarak deri hastal›¤›na duyarl›d›r10,11. Psiflik stresle
olu-flan ya da alevlenen hastal›klar›n patogenetik aç›klamalar›n› psikonöroimmünolojik mekanizmalarla yapmak mümkündür. Etyopatogenezlerinde NP’lerin önemli rol oynad›¤› gösteril-mifl bulunan ve en fazla çal›fl›lan hastal›klar psoriasis, atopik dermatit, akne vulgaris, ürtiker, vitiligo, alopesi areata, viral deri hastal›klar›ndan herpetik enfeksiyonlar fleklinde s›rala-nabilir.
Psoriasis
Y›llard›r süregelen hekim gözlemleri ve hasta izlenimleri stres-li yaflam olaylar› ve psikososyal etmenlerin hastal›¤› ortaya ç›-kar›c› ve/veya alevlendirici rol oynad›¤›n› göstermifl ve yak›n zamanlara dek yap›lan büyük ölçekli çal›flmalarla bu gözlemler do¤rulanm›flt›r12-16. Stres etkisinin hastal›¤›n ilk ortaya ç›k›fl›nda
%44, alevlenme dönemlerinde ise %80’ e kadar etkili olabildi-¤i gösterilmifl, 40 yafl öncesinde ortaya ç›kan erken dönem pso-riazislilerde strese duyarl›l›¤›n daha fazla oldu¤u, daha ciddi deri ve eklem tutulumlar› bildirilmifltir14,15.
Psoriasiste interferon α ve TNF α’n›n etkileri artm›fl iken Th2 si-tokinleri ve IL-4 ile IL-10’ un aktiviteleri görece düflüktür. Böy-lece T1 lenfositleri esas rolü oynamakta ve hastal›k hücresel otoimmüniteden etkileniyor görünmektedir. Bununla birlikte bir k›s›m araflt›r›c›lar T hücre merkezli immünolojik olaylar›n hastal›¤›n en çarp›c› say›labilecek özelliklerinden Köbner feno-meninin varl›¤›n›, simetrik da¤›l›m›, lezyonlarda sinir hücrelerinin ve nöropeptit yo¤unlu¤unun artmas› gibi özellik-lerini tek bafl›na aç›klamakta yetersiz kald›¤›n› ileri sürmüfller-dir16-19. Psoriatik hastalarda lezyonlu ve lezyonsuz deride
pato-genetik sürecin erken bir evresinde “nerve growth factor” NGF -Sinir büyüme faktörü ‘nün artt›¤›n› gösteren bulgular
mevcut-Resim 1. Psikolojik ve çevresel stresörlerin uyar›s›yla olulflan beyin-deri iliflkisi. K›saltmalar: CRH: Corticotropin Releasing Hormone, ACTH: Adrenocorticotropic Hormone, PRL: Prolactine, SP: Substans P, CGRP: Calcitonin-gene-related factor, NGF. Nerve Growth Factor, NK-1: Neurokinin 1, GC: Glucocorticoid,IL: Interleukin (Kaynak 56’dan uyarlanm›flt›r)
Psikolojik stres Psikolojik stres Çevresel stres faktörleri
Merkezi sinir
sistemi stres yan›t› Deri stres yan›t›
Histamine NGF IL-1 IL-6 CRH-R NK1 ↑CRH ↑ACTH ↑GC ↑PRL ↑SP ↑CGRP Çevresel stres faktörleri Enfeksiyon UV Toksik ajanlar Radikaller S›cak/so¤uk Mekanik hasar Ozon Mast cell
tur. NGF psikososyal strese yan›t olarak giderek artan miktarlar-da üretilir ve mast hücrelerinin migrasyon ve degranülasyonu-nu sa¤layarak nörojenik enflamasyonda anahtar rol oynar. Ay-r›ca direkt olarak keratinositlere mitojen etki göstererek bu hücrelerin proliferasyonuna yol açar ve T hücre aktivitelerinin de modülasyonunu sa¤lar. Stres etkisiyle salg›lanan NGF ve be-raberindeki di¤er nöropeptitler (SP, VIP ve CGRP) psoriatik plaklardaki epidermal hiperplazi, dilate damarlar, ödem olufl-mas›ndan sorumludur18-21.
Atopik Dermatit
Hastal›¤›n etyolojisi tam olarak bilinmemekte, çeflitli patoge-netik aç›klamalar olsa bile bunlar›n hiçbiri tek bafl›na yeterli görünmemektedir Patogenezin. halihaz›rda çok faktörlü oldu-¤u düflünülmektedir.
Stresli yaflam olaylar›n› takiben ortaya ç›kan atopik dermatit (AD) hastalar›n %70’inden fazlas›nda bildirilmifltir22.
Alevlen-meleri bafllatan stres mekanizmalar› hastal›¤›n do¤al patofiz-yolojisi kadar karmafl›kt›r. Bununla birlikte stres glukokortiko-idleri bu karmafl›k olaylar dizisinde merkezi bir rol üstlenmek-te, sitokin profili Th1 hücrelerden Th2 hücrelere kaymaktad›r. AD’li hastalarda emosyonel stres sa¤l›kl› kontrollerden farkl› olarak CD8+ T lenfositlerini, eozinofilleri ve IgE düzeylerini art-t›rmaktad›r23. Atopik dermatitin Th2 hastal›k mekanizmas›n›n
tipik bir örne¤i oldu¤u söylenebilir. Atopik bireylerin periferik lökositleri üzerindeki glukokortikoid reseptörleri stres kortizo-lüne afl›r› reaksiyon gösterecek potansiyele sahiptir ve böylece Th2 yönündeki kay›fl klinikte stres sonucu alevlenen dermatitin akut dönemi ile uyumlu karakteristik bulgular› sergiler24. Ek
olarak stres glukokortikoidleri deri bariyerini de bozarak ev tozlar›, virüs, bakteri gibi çeflitli allerjenlerin ve patolojik uyar›-lar›n deriye girmesine ve dermatiti bafllatmas›na neden olur. Sempatik kateflolaminler, nöropeptitler (SP,CGRP,VIP) ve nö-rotrofinlerin bölgesel ve lokal etkilerinin kat›l›m›yla emosyonel strese yan›t olarak geliflen kafl›nt› ve akut dermatit tablosu ger-çekleflir23-27.
Alopesi Areata
Otoimün oldu¤u düflünülen hastal›¤›n ortaya ç›k›fl›, geliflimi ve tedavisinde psikolojik faktörlerin önemi iyi belgelendirilmifl, nöroendokrin ve immün sistemler aras›nda önemli etkileflimler oldu¤u bildirilmifltir. Deneysel çal›flmalar akut ve tekrarlayan stres sonucu de¤iflmifl immün yan›ta ikincil olarak HPA döngü-sünde artm›fl aktivite ve azalm›fl ACTH yan›t› göstermifltir. Bafl-ka çal›flmalarda ise artm›fl ACTH ve MSH α düzeyleri saptan›r-ken aktif nörojenik sistem, artm›fl lokal HPA aks aktivitesi ve TNF α aras›nda pozitif bir iliflki oldu¤u gösterilmifltir28. Akut
emosyonel stres, olas›l›kla k›l folikülleri etraf›nda yerleflmifl olan Tip 2 β kortikotropin serbestlefltirici hormon reseptörleri-ni aktive ederek yo¤un lokal enflamasyona ve saç dökülmesi-ne yol açmaktad›r28. Ayr›ca alopesi areata (AA) alan›ndaki k›l
folikülleri etraf›nda Substans P (SP)’nin belirgin olarak artt›¤› ve bunun strese yan›t olarak periferik sinir uçlar›ndan salg›lan-d›¤› bildirilmektedir28-29. Bu moleküler araflt›rmalar AA’l›
hasta-larda stres hormonlar›n›n enflamasyon üzerinde etkili oldu¤u-nu düflündürürken baz› araflt›rmac›lar stresin o denli etkin
ol-mad›¤›n› ileri sürmektedir. Tan ve ark. 132 AA hastas›n›n sade-ce % 9.6’s›nda stres tan›mlarken van der Steen ve ark. AA pa-togenezinin stresle iliflkili olmad›¤›n› düflünmektedir30,31.
Vitiligo
Vitiligoda stresin rolü ile ilgili farkl› görüfller vard›r. T›pk› alo-pesi areatada oldu¤u gibi vitiligoda da stresin hastal›¤› belirle-yici bir rolü olmad›¤›n› gösteren çal›flmalar bulunurken az say›-daki çal›flmada vitiligolu hastalar›n kontrollere göre çok daha fazla say›da stresli yaflam olay›n› deneyimledikleri gösterilmifl ve psikolojik stresin bafllat›c› etkisi vurgulanm›flt›r28. Stresin
viti-ligoyu bafllatmas› birkaç mekanizma üzerinden iflleyebilir: 1- immün ifllevlerde de¤iflme, 2- β-endorfin, α-MSH ve meten-kefalin gibi opioid peptidlerin üretiminde artma, 3- kateflola-minlerin sentezinde artma, 4- di¤er hormon yollar›n›n etkilen-mesi. Hastal›¤›n oluflmas› NP kaynakl› stres, genetik yatk›nl›k ve karakteristik kiflilik yap›s› üzerine oturtulmaktad›r . Ayr›ca hastal›¤›n yol açt›¤› görüntü anksiyete, özgüven duyusu kayb› ve psikiyatrik morbidite art›fl›na yol açmaktad›r32. Stresin
vitili-goyu nöropeptit mekanizmalar› üzerinden tetikledi¤i netlik kazan›rsa sorumlu NP’leri antagonize eden ilaçlar›n kullan›m› gündeme gelebilir. Örne¤in β-endorfinlerin kiflilik bozuklukla-r› ve kendini yaralama davran›fllabozuklukla-r› ile ilgili bozukluklarda art-m›fl oldu¤u bilinmektedir ve β-endorfin antagonistleri zaten kullan›lmaktad›r32.
Ürtiker
Enfeksiyon, alerji, kollajen hastal›klar, endokrin sistem anor-mallikleri, malinite gibi çoklu etyolojiye sahip bir dermatolojik hastal›k olan kronik ürtikerde hastalar›n büyük bir k›sm›nda neden saptanamaz. Hastal›kta stresin etkilerini gösteren kon-trollü çal›flma say›s› fazla de¤ildir. Bir çal›flmada emosyonel fak-törlerin kronik ürtikerli vakalar›n %41’inde ve dermografik hastalar›n da %42’sinde etkili oldu¤u gösterilirken kolinerjik ürtikerli hastalarda %80 oran›nda ataklar› tetikledi¤i tespit edilmifltir33.
Baz› kronik idiyopatik hatta fizik ürtikerlerde psikolojik ya da emosyonel stres hipotalamik-vasküler eksen arac›l›¤›yla reaksi-yonu bafllat›c› etkene k›smen kat›labilir ya da reaksiyon baflla-d›ktan sonra artt›r›c› rol oynayabilir. Emosyonel stres SP, VIP ve CGRP gibi hipotalamik nöropeptitler yoluyla sitokin/histamin dengesini bozar ve deri mast hücrelerini uyararak degranülas-yona ve vazoaktif-yang›sal maddelerin serbestleflmesine ne-den olur. Böylece psikolojik faktörler ve stres psikosomatik ür-tikerde hem tetikleyici hem de var olan ürtikeri artt›r›c› bir rol üstlenir35,36. Gerçekte stresin majör rol oynad›¤› durumlarda
gerçek bir alerjiden çok emosyonel ya da psiflik bir alerjiden söz etmek mümkündür10. Bireysel ve grup terapileri, gevfleme
amaçl› stres yönetimi ve hipnoz bu hastalarda yararl› olabilir.
Akne Vulgaris
Emosyonel stresin, k›zg›nl›k, anksiyete gibi duygular›n olumsuz etkisi akneli hastalarda gözlenebilir ataklara ya da alevlenme-lere yol açabilir. Emosyonel stres ile aknenin alevlenmesinin al-t›nda yatan mekanizma tam olarak bilinmese de bununla ilgi-li birçok hipotez ileri sürülmüfltür. Kuramsal olarak, psikolojik stresle birlikte salg›lanan glukokortikoidler ve adrenal andro-jenler patogenetik zeminde hipotalamik-pitüiter-adrenal aks yoluyla aknenin patogenetik sürecine katk›da bulunmaktad›r.
Bu yolla sebum, substans P gibi nöroaktif nöropeptitler ve hu-moral yang›sal mediyatörler de artarak aknedeki foliküler ke-ratinizasyon ve enflamasyon fleklindeki anahtar patolojiyi des-teklemektedir. Periferik sinirlerden salg›lanan SP’nin sebase glandlar›n proliferasyonunu stimüle etti¤i ve sebase hücreler-de lipit sentezini artt›rd›¤› son zamanlarda gösterilmifltir. SP
d›-fl›nda β-endorfin, VIP, NPY, CGRP’nin ve opioidlerden MSH
α’n›n sebositlerdeki yang›sal sitokinleri, hücre ço¤almas›n›, farkl›laflmas›n›, lipogenez ve androjen metabolizmas›n› düzen-ledi¤i ileri sürülmüfltür37-39.
1960’l› y›llardan itibaren strese ba¤l› klinik alevlenmeler baz› otörler taraf›ndan gözlenmeye bafllanm›flt›r40,41. Yak›n
geçmifl-te Chiu ve ark Leeds Akne Skalas› ve Alg›lanan Stres Skalas›n› kullanarak akneli üniversite gençlerinde akne ve stresin s›nav zamanlar›nda belirgin olarak artt›rd›¤›n› görmüfllerdir40. ‹ki yüz
on befl ö¤renciyi kapsayan bir baflka çal›flmada t›p ö¤rencileri-nin %67’siö¤rencileri-nin akne alevlenmelerinde stresin etkisine inand›k-lar› gösterilmifltir.41 Benzer bir çal›flma 33 akne hastas›n› kap-sam›fl, hastalar›n %67’si stresli olay›n ortaya ç›kmas› ile akne-nin fliddetlenmesi aras›nda pozitif bir iliflki sunmufltur42.
Emos-yonel stres-akne iliflkisi tedavi odakl› ele al›nd›¤›nda stresin azalt›lmas›na yönelik giriflimlerin genel anlamda akneyi de azaltaca¤›n› düflünmek gerekir.
Herpes ve Human Papilloma Virüs Enfeksiyonlar›
Yineleyen herpes simplex virüs (HSV) enfeksiyonlar›, herpes zoster ve human papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonlar›nda emosyonel stresin bafllat›c› ve tetikleyici rolü üzerindeki veriler giderek artmaktad›r43-46. Bir çal›flmada deneysel oluflturulmufl
stres herpes simpleks reaktivasyonuna yol açarken baflka bir çal›flmada da CD4 helper hücrelerinin stres art›fl›yla azald›¤› ve nükslerin ortaya ç›kt›¤› gösterilmifltir. Ayr›ca stres nedeniyle serbestleflen immünomodülan sinyal moleküllerinin (kateflola-min, sitokin, glukokortikoid) hücresel immün yan›t› bozarak vi-rüslerin aktivasyonuna katk›da bulundu¤u bilinmektedir. Bu-nunla birlikte baz› çal›flmalar bu sonuçlar› desteklememekte-dir. Bir çal›flmada nükslerde hasta kiflili¤inin ve stresle bafla ç›k-ma mekanizç›k-malar›n›n stresin kendisinden daha önemli oldu¤u bildirilmifltir. Günlük stresin genital herpes nükslerinde etkisi-nin olmad›¤›, gözde yerleflen HSV ataklar›n›n da stresle iliflkili olmad›¤› gösterilmifltir47-48.
Telojen Effluvium ve Androgenetik Alopesi
Stresin saç dökülmesine olan etkileri uzun süre tart›fl›lm›flt›r. Akut ya da kronik emosyonel stresin tetikleyici etkilerine de¤i-flik araflt›r›c›lar taraf›ndan dikkat çekilmifltir49-50. Her ne kadar
kli-nik ve epidemiyolojik çal›flmalar emosyonel stresle saç büyüme de¤ifliklikleri aras›nda kesin bir nedensel ba¤ kurmakta baflar›-s›z olduysa da deneysel hayvan çal›flmalar›nda stresin farelerde saç büyümesi üzerinde önemli ve çoklu etkileri oldu¤u bulun-mufltur. Stres farelerde k›l folikülündeki keratinosit proliferas-yonunu engellemekte, erken apopitozla saç folikülünü katajen evreye sokmakta ve mast hücresi arac›l›kl› nörojenik yang›y› te-tiklemektedir. Son bir çal›flmada foliküldeki yang›sal süreçteki anahtar rolün SP ‘ye ba¤l› oldu¤u ortaya ç›kar›lm›flt›r51.
Di¤er taraftan her iki olayda da görüntünün yaratt›¤› utanç, k›zg›nl›k, ac›, depresyon gibi olumsuz duygular nedeniyle
kifli-lerin yaflam kalitesinde belirgin düflüfl vard›r. Stres hem bir bafl-lat›c› hem de olay›n devam›nda geliflen bir olumsuz etmendir ve k›s›r döngü yaratarak saç kayb›n› artt›r›c› rol oynamaktad›r.
Lichen Ruber Planus: Hastal›¤›n stresle olan iliflkisi uzun
y›llar-dan beri bilinmektedir52. Psikolojik faktörlerle adrenerjik
sis-tem aktivasyonu aras›nda iliflki oldu¤u gösterilmifltir53. NP’lerle
hastal›k iliflkisini gösteren baz› çal›flmalar nörojenik enflamas-yonun patogenezdeki rolüne dikkat çekmektedir54.
Pruritus/ Prurigo: Özellikle hiçbir somatik nedenin
buluna-mad›¤› kronik pruritus’ta (>6 ay) MSS ve deride strese duyarl› karmafl›k nöronal ba¤lant›lar ve nörobiyolojik mekanizmalar oldu¤u ileri sürülmekte, patogenezde NGF, SP and NK1 gibi NP’ler suçlanmaktad›r. NGF‘nin t›pk› atopik dermatitte oldu¤u gibi prurigo nodular›ste nörohiperplaziye yol açt›¤› bildiril-mektedir. Gelecekte NP reseptörlerini hedef alan terapötik ajanlar›n gelifltirilmesi ile kronik kafl›nt›lar›n önlenebilece¤i telkin edilmektedir52,55,56.
Kaynaklar
1. Ader N, Kohen N, Felten D: Psychoneuroimmunology:interactions between the nervous system and the immun system .Lancet 1995;345:99-103.
2. O'Connor MF, Irwin MR: Links between behavioral factors and inflammation. Clin Pharmacol Ther 2010;87:479-82.
3. Fava, GA, Sonino N: The Biopsychosocial Model Thirty Years Later. Psychother Psychosom 2008;77:1-2.
4. Urpe M, Buggiani G, Lotti T: Stress and psychneuroimmunologic factors in dermatology. Dermatol Clin 2005,23:609-17.
5. Miller AH, Norin AJ: Neural-immune interactions. Depressive di-sorders and immunity. Ed. Miller AH. Washington, DC, American Psychiatric Press, Inc, 1989;25-49.
6. Kiecolt-Glaser JK, McGuire L, Robles TF, Glaser R: Psychoneuroim-munology and psychosomatic medicine: back to the future. Psychosom Med 2002;6:15-28.
7. Webber MA: Psychoneuroimmunological outcomes and quality of life. Transfus Apher Sci 2010;42:157-61.
8. Millard L: Psychoneuroimmunology. Psychodermatology: psycho-logic impact of skin diseases. Ed.Walker C, Papadopoulos L. Cam-bridge, Cambridge University Press, 2005;15-28.
9. Zane LT: Psychoneuroendocrinimmunodermatology. Psychocuta-nous medicine. Ed. Koo J, Lee CS. New York-Basel, Marcel Dekker Inc, 2003;65-95.
10. Panconesi E, Hautmann C: Pathophysiology of stress in dermato-logy. Dermatol Clin 1996;14:319-41.
11. Hart W, Gieler U, Kusnir D, Tausk FA: Clinical management in psychodermatology. Berlin, Springer-Verlag, 2009;196-208. 12. Fortune DG, Richards HL, Griffiths CE, Main CJ: Psychological
stress, distress and disability in patients with psoriasis: consensus and variation in the contribution of illness perceptions, coping and alexythymia. Br J Clin Psychol 2002; 2:157-74.
13. Rucoviç I, Bariic Druko V, Vladimira D: Stressful life events as trig-ger among psoriatics. 12. Congress of the Europen Society for Dermatology and Psychiatry, Wroclaw 2007. Dermatology Clinicz-na Suppl : 45
14. Griffiths CE, Richards HL: Psychological influences in psoriasis.Clin Exp Dermatol 2001;26:338-42.
15. Al'Abadie MS, Kent GG, Gawkrodger DJ: The relationship betwe-en stress and the onset and exacerbation of psoriasis and other skin conditions. Br J Dermatol 1994;130:199-203.
16. Farber EM, Nickoloff BJ, Recht B, Fraki JE: Stress, symmetry and psoriasis: a T cell disease ? Exp Dermatol 2000;9:359-75.
17. Raychaudhuri SP, Farber EM: Are sensory nerves essential for the development of psoriatric lesions.? J Am Acad Dermatol 1993;28: 488-89.
18. Raychaudhuri SP, Jiang WY, Farber EM: Psoriartic keratinocytes express high levels of nerve growth factor. Acta Dermato Venereol 1998;78:84-6.
19. Raychaudhuri SP, Jiang WY, Smoller BR, Farber EM: Nerve growth factor and its receptor system in psoriasis Br J Dermatol 2000;143: 198-200.
20. Cirulli F, Alleva E: The NGF saga: from animal models of psy-chosocial stres to stres related psychopathology. Front Neuroendocrinol 2009;30:379-95.
21. Aloe E, Alleva E, Fiore M: Stress and nevre growth factor: Findings in animal models and humans. Pharmacol Biochem Behav 2002;73:159-166.
22. Jafferany M: Psychodermatology: a guide to understanding com-mon psychocutaneous disorders. J Clin Psychiatry 2001;9:203-13. 23. Raap U, Kapp A: Neuroimmunologic factors in allergic skin
disea-ses. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5:419-24.
24. Rupprecht M, Rupprecht R, Kornhuber J, Wodarz N, Koch HU, Ri-ederer P, Hornstein P: Elevated glucocorticoid receptor concen-trations before and after glucocorticoid therapy in peripheral mo-nonuclear leucocytes of patients with atopic dermatitis. Dermato-logica 1991;183:100-5.
25. Kang H, Byun DG, Kim JW: Effects of substance P and vasoactive intestinal peptide on interferon gamma and interleukin-4 pro-duction in severe atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2000;85:225-39.
26. Toyoda M, Nakamura M, Makino T, Hino T, Kagoura M, Morohas-hi M: Nerve growth factor and substance P are useful plasma mar-kers of disease activity in atopic dermatitis. Br J Dermatol 2002; 147:71-9.
27. Ostlere LS, Cowen T, Rustin MH: Neuropeptides in the skin of pa-tients with atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 1995;20:462-67. 28. Manolache L, Benea V: Stress in patients with alopecia areata and
vitiligo. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;21:921-8.
29. Gregoriou S, Papafragkaki D, Kontochristopoulos G, Rallis E, Ka-logeromitros D, Rigopoulos D: Cytokines and Other Mediators in Alopecia Areata. Mediators Inflamm 2010;1-5.
30. Tan E, Tay YK, Goh CL, Chin Giam Y: The pattern and profile of alopecia areata in Singapore-a study of 219 Asians. Int J Dermatol 2002;41:748-53.
31. van der Steen P, Boezeman J, Duller P, Happle R. Can alopecia areata be triggered by emotional stress? An uncontrolled evaluation of 178 patients with extensive hair loss. Acta Derm Venereol 1992;72:279-80.
32. Lee E, Koo JMY: Psychiatric issues in vitiligo. Psychocutaneous me-dicine. Ed. Koo JYM, Lee CS. New York-Basel, Marcel Dekker Inc., 2003;351-63.
33. Sibbald G, Cheema A, Lozinski A, Tarlo S: Chronic urticaria. Evalu-ation of the role of physical, immunological and other contribu-tory factors. Intern J Dermatol 1991;30:381-6.
34. Newman JC: The neurotransmitter hypothesis of urticaria. Medi-cal Hypothesis 1982;9:617-34.
35. Guillet G, Garcia C, Guillet MH: Urticaire et psychisme: du constat clinique aux neuropeptides. Revue Française d'Allergologie et d'Immunologie Clinique 1998;38:401-4.
36. Singh LK, Pang X, Alexacos N, Letourneau R, Theoharides TC: Acu-te immobilization stress triggers skin mast cell degranulation via corticotropin releasing hormone,neurotensine and substance P: a link to neurogenic skin disease. Brain, Behaviour and Immunity 1999;13:225-39.
37. Lee WJ, Jung HD, Lee HJ, Kim BS, Lee SJ, Kim do W: Influence of substance-P on cultured sebocytes. Arch Dermatol Res 2008;300:311-6.
38. Cunliffe WJ, Holland DB, Clark SM, Stables GI: Comedogenesis: some aetiological, clinical and therapeutic strategies. Dermato-logy 2003;206:11.
39. Yosipovitch G, Tang M, Dawn AG, Chen M, Goh CL, Huak Y, Seng LF: Study of psychological stress, sebum production and acne vul-garis in adolescents. Acta Derm Venereol 2007;87:135-9. 40. Chiu› A, Chon SY, Kimball AB. The response of skin disease to
stress: changes in the severity of acne vulgaris as affected by exa-mination stress. Arch Dermatol 2003;139:897-900.
41. Green J, Sinclair RD: Perceptions of acne vulgaris in final year me-dical student written examination answers. Australas J Dermatol 2001;42:98-101.
42. Polenghi MM, Zizak S, Molinari E: Emotions and acne. Dermato-logy and Psychosomatics 2002;3:20-5.
43. Buske-Kirschbaum A, Geiben A, Wermke C, Pirke KM, et al: Preli-minary evidence for herpes labialis recurrence following experi-mentally induced disgust. Psychother Psychosom. 2001;70:86-91. 44. Schmidt DD, Schmidt PM, Crabtree BF, Hyun J, Anderson P, Smith
C: The temporal relationship of psychosocial stress to cellular im-munity and herpes labialis recurrences. Fam Med 1991;23:594-9. 45. Sainz B, Loutsch JM, Marquart ME, Hill JM: Stress-associated
im-munomodulation and herpes simplex virus infections. Med Hypotheses 2001;56:348-56.
46. Clarke P, Ebel C, Catotti DN, Stewart S: The psychosocial impact of human papillomo-virus infection: implications for health care providers. Int J STD AIDS. 1996;7:197-200.
47. Rand KH, Hoon EF, Massey JK, Johnson JH: Daily stress and recur-rence of genital herpes simplex. Arch Intern Med 1990;150:189-93 48. Psychological stress and other potential triggers for recurrences of herpes simplex virus eyeinfections. Herpetic Eye Disease Study Group. Arch Ophthalmol 2000;118:1617-25.
49. Cash TP: The psychology of hair loss and its implications for pati-ent care. Clin Dermatol 2001;19:161-6.
50. Hadshiew IM, Foitzik K, Arck PC, Paus R: Burden of hair loss: stress and the underestimated psychosocial impact of telogen effluvium and androgenetic alopecia. J Invest Dermatol 2004;123:455-7 51. Peters EMJ, Liotiri S, Bodö E, Hagen E, Biro T, Arck PC, Paus R:
Pro-bing the effects of stress mediators on the human hair follicle. Am J of Pathol 2007;171:1872-86.
52. Hart W, Gieler U, Kusnir D, Tausk FA: Clinical management in psychodermatology. Berlin, Springer-Verlag 2009;79-121. 53. Puchalski Z (1986) Angststruktur und Parameter von
Katecholami-nen bei Patienten mit Rosazea, Alopecia areata und Lichen ruber planus. Z Hautkr 61:137-45.
54. Zalewska A, Brzeziƒska-Blaszczyk E, Omulecki A, Pietrzak A Func-tional studies of skin mast cells in lichen planus Arch Dermatol Res 1997;289:261-4.
55. Stander S, Weishaar E, Luger TA: Neurophysiological and meuroc-hemical basis of modern pruritus treatment. Exp Dermatol 2008;17:161-9.
56. Arck PC, Slominski A, Theoharides TC, Peters EMJ, Paus R: Neuroimmunology of stress:skin takes center stage. J Invest Dermatol 2006;126:1697-704.
