Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve
Kardiyovasküler Hastal›klar
Dr. Ahmet Ursavafl, Dr. Ercüment Ege
Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Gö¤üs Hastal›klar› ve Tüberküloz Anabilim Dal›, Bursa
Girifl
Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS); uyku s›-ras›nda tekrarlayan üst solunum yolu obstrüksiyonu epizodlar› ve s›kl›kla arteriyel oksijen saturasyonunda azalma ile karakterize bir sendromdur (1). Toplumda prevalans› %1-5 aras›nda de¤iflmektedir. Eriflkinler-de, ast›m ve diyabetes mellitusdan daha s›k görülen bir hastal›k oldu¤u bildirilmifltir (2, 3).
Uykuda Fizyolojik De¤ifliklikler
‹nsanlar›n uyku uyan›kl›k siklusu; uyan›kl›k, non-REM ve non-REM (“Rapid Eye Movement”, H›zl› Göz Ha-reketi) olarak üç bölümden oluflur. Uykunun non-REM ve non-REM dönemlerinde farkl› fizyolojik de¤ifliklik-ler ortaya ç›kar. Uykudaki fizyolojik de¤ifliklikde¤ifliklik-ler, so-matik ve otonom sinir sistemlerini etkileyerek; solu-num, kardiyovasküler, gastrointestinal, endokrin, re-nal, seksüel ve termoregülasyon sistemlerinin fonksi-yonlar›nda de¤iflikliklere neden olmaktad›r. Tablo-1’de uykunun çeflitli sistemler üzerine fizyolojik etki-leri görülmektedir (4).
Uyku s›ras›nda, solunum sistemi ve kardiyovas-küler sistemde oluflan fizyolojik de¤ifliklikler, otonom
sinir sisteminde sempatik-parasempatik dengelerin de¤iflmesine ba¤l›d›r. Uykuda parasempatik aktivas-yon art›fl› ile kalp h›z›, kan bas›nc›, kardiyak debi ve periferik damar direnci, non-REM ve REM fazlar›nda azal›r. Ancak REM faz›nda aral›klarda oluflan, vagal inhibisyon ve sempatik aktivasyonlar nedeniyle, kan bas›nc› ve kalp h›z› de¤iflkenlik gösterir. Derin uyku veya yavafl dalga uykusu olarak isimlendirilen Non-REM evre 3 ve 4’de kan bas›nc› %10-15, kalp h›z› ise %5-10 oran›nda düfler. REM döneminde ise Non-REM dönemine k›yasla kan bas›nc› %5 daha yüksek olmas›na ra¤men, genellikle uyan›kl›k dönemindeki kan bas›nc›n›n alt›ndad›r (4-7). REM döneminde, sempatik aktivasyon ve hemodinamideki tüm bu de-¤ifliklikler ve trombosit agregasyonunda artma nede-niyle, miyokard infarktüsü, ventriküler aritmiler ve ani kardiyak ölümler s›kl›kla uykunun REM faz›nda görülmektedir (4-7).
Obstrüktif Apne S›ras›nda Oluflan
Akut Hemodinamik De¤ifliklikler
Obstrüktif apnelerin kardiyovasküler sistem üzeri-ne etkileri kompleksdir. Bu etki 3 fazda incelenmek-tedir. Faz I’de normal oksijen düzeyi veya hafif hipok-si olup kalp h›z› normaldir. Faz II apnenin geç döne-midir. Burada hipoksi belirginleflir, kalp h›z›, sistolik ve diyastolik kan bas›nçlar› artar, kardiyak debi ise azal›r. Faz III’de apne sonlan›r. Bu fazda “arousal” (uyku s›ras›nda daha hafif uyku evresine veya uyan›k-l›k durumuna ani geçifl) geliflimi ile solunum tekrar
Özet: Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS), uyku boyunca tekrarlayan apne ve hipopne epizodlar› ile ka-rakterize bir hastal›kt›r. Apne ve hipopneler, oksijen desaturasyonu, “arousal”lar ve sempatik aktivasyon ile kan bas›nc›nda geçici veya günboyu yükselmelere yol açabilirler Bir çok çal›flma uyku apne sendromunda kardiyo-vasküler mortalite ve morbiditenin artt›¤›n› göstermifltir. Bu derlemede; uyku s›ras›nda oluflan normal hemodi-namik de¤ifliklikleri, obstrüktif apnelere ba¤l› akut hemodihemodi-namik olaylar› tart›fl›lm›fl ve son olarak uyku apne ile kardiyovasküler hastal›klar›n nedensel iliflkileri gözden geçirilmifltir. (Anadolu Kardiyol Derg, 2003; 3: 150-155) Anahtar Kelimeler: Uyku apne sendromu, kardiyovasküler hastal›k
Yaz›flma Adresi: Uzm.Dr. Ahmet Ursavafl Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Gö¤üs Hastal›klar› ve
bafllar, oksijen satürasyonu yükselir, kalp h›z› ve kan bas›nc› ise en yüksek seviyesine ulafl›r. Apne REM uy-kusu s›ras›nda ortaya ç›karsa bu de¤ifliklikler daha da belirginleflir (7,8). Tablo 2’de obstrüktif apnelerin faz-lar› özetlenmifltir.
Obstrüktif apne s›ras›nda ortaya ç›kan, hemodi-namik de¤iflikliklerden sorumlu tutulan üç temel me-kanizma vard›r.
1) ‹ntratorasik negatif bas›nç art›fl›: Obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda muhtemelen üst so-lunum yolu dilatör kas aktivitesini sa¤layan motor nö-ronlar›n santral yolla uyar›lmas›ndaki azalma sonucu, küçük ve kollabe olmaya meyilli farenkslerinin daral-mas› ile apneler ortaya ç›kmaktad›r. Obstrüktif apne-ler s›ras›nda kapal› olan üst havayoluna karfl› inspiras-yon yap›lmas› intratorasik negatif bas›nc› daha da ne-gatiflefltirir. Apneler s›ras›nda intratorasik negatif ba-s›nc›n –80 cm H2O’nun alt›na düflebilece¤i bildirilmifl-tir (9).
Negatif intratorasik bas›nç; *Katekolamin sal›n›m›n› art›r›r
*Kalbe venöz dönüflü art›rarak ve interventriküler septumu sola kayd›rarak, sol ventrikül kompliyans›n› azalt›r, ayr›ca sol ventrikül diyastol sonu volümü azal›r. *Torasik aortadan kan›n geçiflini güçlefltirerek sol ventrikül ardyükünü art›r›r.
Apne s›ras›nda oluflan negatif intratorasik bas›nç hipertansiyon ve di¤er kardiyak komplikasyonlar›n oluflumunda önemli rol oynamaktad›r (8-10).
2) Hipoksemi: Hipoksemi karotid kemoreseptör-lerini uyararak, yayg›n vazokonstriksiyon ve katekola-min sal›n›m›nda art›fla neden olurlar. Apneler s›ras›n-da oksijen saturasyonu %65’in alt›na düfltü¤ünde, hi-poksiye ba¤l› sistemik vazokonstriksiyonun daha be-lirgin oldu¤u bildirilmifltir (11). Obstrüktif uyku apne sendromu olan hastalarda; alveolar hipoksiye ba¤l› pulmoner vazokonstriksiyon ile pulmoner hipertansi-yon da oluflabilmektedir. Uyku boyunca tekrarlayan
Uyan›kl›k Non-REM uyku REM uyku
Parasempatik aktivite ++ +++ ++++
Sempatik aktivite ++ + ++ veya azal›r
Kalp h›z› N Bradikardi Bradi-tafliaritmi
Kan bas›nc› N Azal›r De¤iflkendir
Kardiyak debi N Azal›r Azal›r
Periferik damar direnci N N veya azal›r Azal›r
Solunum say›s› N Azal›r De¤iflkendir
Alveolar ventilasyon N Azal›r Azal›r
Üst havayolu kas tonusu ++ + Azal›r veya
-Üst havayolu direnci ++ +++ ++++
Hipoksik-hiperkapnik ventilatuar yan›t Normal Azal›r Azal›r
Serebral kan ak›m› ++ ++ veya +++ ++++
Termoregülasyon ++ +
-Gastrik asit sekresyonu N De¤iflken De¤iflken
Gastrik motilite N Azal›r Azal›r
‹ntestinal motor aktivite N Azal›r Azal›r
Penil tümesans Normal Normal Artar
N:Normal, +:Hafif, ++:Orta derecede, +++:Belirgin, ++++:Çok belirgin, -:Yok (* 4. kaynaktan uyarlanm›flt›r.)
Tablo 1: Uykudaki fizyolojik de¤ifliklikler*
Apne Fazlar› Arteryel Oksijen Kalp H›z› Kan bas›nc›
I Normal veya ↓ Normal Normal
II ↓ ↑ ↑
III Normal ↑↑ ↑↑
hipoksi ataklar› pulmoner arter bas›nc›nda akut yük-selmelere neden olabilmektedir (12).
3) Katekolamin sal›n›m›: Apne s›ras›nda oluflan intratorasik negatif bas›nç art›fl›, hipoksemi ve apne-yi sonland›ran “arousal” yan›t›n›n oluflturdu¤u sem-patik aktivasyon, katekolaminlerin sal›n›m›na neden olmaktad›r. Obstrüktif uyku apne sendromu olan hastalarda; kan ve idrarda katekolamin düzeylerinin yüksek oldu¤u ve baflar›l› bir Sürekli Pozitif Havayolu Bas›nc› (SPHB) tedavisi sonras› kontrollerde katekola-min düzeylerinin düfltü¤ü gösterilmifltir (13). fiekil-1’de OUAS’da kardiyovasküler komplikasyonlar›n fiz-yopatolojisi özetlenmifltir.
Obstrüktif Uyku Apne Sendromu Olan
Hastalarda Kardiyovasküler
Komplikasyonlar›n Klinik Özellikleri
Obstrüktif uyku apne sendromunda görülen bafl-l›ca kardiyovasküler komplikasyonlar; hipertansiyon, koroner arter hastal›¤›, aritmiler, sol kalp yetersizli¤i, pulmoner hipertansiyon ve sa¤ kalp yetersizli¤idir.
Hipertansiyon: Obstrüktif uyku apne sendro-munda en s›k görülen kardiyovasküler komplikasyon-dur. Obstrüktif uyku apne sendromu ile hipertansi-yon aras›ndaki iliflki çok say›da genifl serili toplum ta-rama çal›flmas› ile gösterilmifltir. Obstrüktif uyku ap-ne sendromu olan hastalar›n %30-50’de sistemik hi-pertansiyon saptan›r (14). Lindberg ve ark. (15) n›n prospektif çal›flmalar›nda 30-69 yafllar› aras›nda 2668 erkek olguyu; horlama, gündüz uykululuk ve kardiyo-vasküler komplikasyonlar aç›s›ndan 10 y›l süreyle iz-lenmifller, habitüel horlamas› olanlar›n %12.5’de ve olmayanlar›n %7.4’de hipertansiyon saptam›fllard›r. Bu çal›flmada habitüel horlaman›n, hipertansiyon için yafl, beden kitle indeksi, sigara, alkol kullan›m› ve fi-zik aktiviteden ba¤›ms›z bir risk faktörü oldu¤u ista-tistiksel olarak anlaml› düzeyde gösterilmifltir.
Lavie ve ark.(16) populasyon tarama çal›flmas›nda OUAS flüphesi ile uyku klini¤ine sevk edilen 2677 olgu-dan, 1426’s›nda OUAS saptanm›fl ve bu olgular›n %45.3’nün hipertansif oldu¤u belirlenmifltir. Obstrük-tif uyku apne sendromu olmayan 1249 olguda ise %22.8 hipertansiyon saptanm›flt›r. Nieto ve ark. (17) yapt›¤› çal›flmada 6132 olguya evde polisomnografi uygulanm›fl, OUAS tan›s› konulan 2943 olguda %62.6 hipertansiyon saptanm›flt›r. Peker ve ark. (18) ise ya-k›n zamanda yay›nlanan çal›flmalar›nda 30-69 yafllar› aras›nda, hipertansiyonu veya baflka bir kardiyolojik hastal›¤› olmayan, 60’› OUAS’lu, 122’i normal sa¤l›kl›, toplam 182 orta yafll› erkek olguyu prospektif olarak 7 y›l izlemifller; OUAS’lu olgular›n %36.7’sinde, OUAS’lu olmayanlar›n ise %6.6’s›nda 7 y›l içinde kardiyovaskü-ler bir hastal›k ortaya ç›km›flt›r. Obstrüktif uyku apne sendromu olan 62 olgudan tedaviyi etkin flekilde kulla-namayan 37 olgunun %56.8’de kardiyovasküler komplikasyon görülürken, tedavinin etkin flekilde uy-guland›¤› 15 olguda kardiyovasküler komplikasyon oran› %6.7 olarak saptanm›flt›r. Bu çal›flmalar OU-AS’nun, hipertansiyon için di¤er risk faktörlerinden ba-¤›ms›z, bir risk faktörü oldu¤unu göstermektedir.
‹diyopatik hipertansiyon tan›s› alan olgular›n da %22-30’unun gerçekte OUAS’l› oldu¤u bildirilmifltir. Hipertansiyonlu hastalara rastgele polisomnografi ya-p›lan bir çal›flmada olgular›n %30’unda apne-hipopne indeksi (AH‹, uykuda görülen apne ve hipopne say›la-r› toplam›n›n saat olarak uyku süresine bölünmesi ile elde edilir) 10’un üzerinde saptanm›flt›r (19). Obstürktif uyku apne sendromlu olgularda di¤er hi-pertansif hastalardan farkl› olarak gece ve sabah kan bas›nc› de¤erleri günün di¤er saatlerinden daha yük-sektir. Baz› OUAS’lu olgular ise hastal›¤›n›n a¤›rl›¤›na ba¤l› olarak yaln›zca nokturnal hipertansiyona sahip olabilir. Özellikle tedaviye dirençli esansiyel hipertansi-yon olgular›n›n OUAS aç›s›ndan sorgulanmas› ve flüp-heli olgulara polisomnografi yap›lmas› önerilmektedir.
fiekil-1:Kardiyovasküler komplikasyonlar›n fizyopatolojisi
Obstrüktif Apne “Arousal”
Hipoksemi ‹ntratorasik (-) bas›nç art›fl›
Sempatik otonom sinir sistemi aktivasyonu
Katekolamin sal›n›m
Koroner arter hastal›¤›: ‹skemik kalp hastal›¤› ile OUAS aras›nda da iliflki oldu¤unu ileri süren çal›fl-malar mevcuttur. Uyku s›ras›nda apneik epizodlara ba¤l› hipoksemi, sistemik hipertansiyon ve artm›fl sempatik aktivitenin kombine etkisinin ateroskleroz geliflimine yol açt›¤› düflünülmektedir. Birçok retros-pektif çal›flmada uykuya ba¤l› solunum bozukluklar›-n›n koroner arter hastal›¤› için ciddi bir risk faktörü ol-du¤u gösterilmifltir (20-23).
Mooe ve ark. (20,21) çal›flmas›nda anjiyografi ile koroner arter hastal›¤› tespit edilen olgularda polisom-nografi ile erkeklerin %37’sinde, kad›nlar›n %30’unda OUAS (AH‹ > 10) saptam›fllard›r. Polisomnografi s›ra-s›nda koroner arter hastal›¤› öyküsü olmayan OUAS’l›-larda bile EKG’de iskemik de¤iflikliklere rastlanabil-mektedir. Klinik önemi olan OUAS’l›lar›n %50’sinde koroner arter hastal›¤›na rastland›¤› bildirilmifltir(22) . Koroner arter hastal›¤› ve OUAS birlikteli¤i olan olgu-lar›n %30 kadar›nda ise uykunun özellikle REM döminde miyokardiyal iskemi geliflmektedir (23). Bu ne-denle koroner arter hastal›¤› tan›s› konulan hastalar›n, OUAS aç›s›ndan de¤erlendirilmesi gereklidir.
Kardiyak aritmiler: Obstrüktif uyku apne send-romlu hastalarda nokturnal aritmilere oldukça s›k rastlanmaktad›r. OUAS’l›larda; apne s›ras›nda, kapal› havayoluna karfl› yap›lan zorlu inspirasyona ba¤l› int-ratorasik negatif bas›nç art›fl›n›n N.vagusu ve hipok-seminin de karotis cisimci¤ini uyarmas› ile bradiarit-miler oluflmaktad›r. “Arousal” oluflumu ile apnenin sonlanmas› vagal stimulasyonu azaltmakta, böylece apneleri takiben tafliaritmiler oluflabilmektedir. Efllik eden koroner arter hastal›¤› aritmi oluflumuna katk›-da bulunabilmektedir (24). Obstrüktif uyku apne sendromu olan hastalarda oksijen desatürasyonu ile aritmilerin iliflkisini araflt›ran çal›flmalarda, supravent-riküler bradi- ve tafliaritmilerin daha çok otonom sinir sistemi aktivasyonuna, ventriküler aritmilerin ise hi-poksemiye ba¤l› oldu¤u gösterilmifltir. Oksijen satü-rasyonu %60’›n alt›na indi¤inde ventriküler aritmi s›k-l›¤›nda belirgin art›fl izlenmektedir (25,26).
Bradiaritmiler s›kl›kla fazik REM uykusunda geliflir. Hastalar›n %10-30 atriyoventriküler blok, sinüzal bra-dikardi ve sinüzal arrest görülebilir. Guilleminault ve ark.n›n (27) 400 olguluk genifl serisinde; %7 sinüzal bradikardi, %11 sinüzal arrest, %8-20 AV blok sap-tanm›flt›r. En s›k saptanan tafliaritmi ise erken ventri-küler vurulard›r. Bunun d›fl›nda sinüzal taflikardi ve ventriküler taflikardilere de rastlanmaktad›r. Nadiren apneler s›ras›nda ciddi ritim bozukluklar› ve ani ölüm-ler görülebilir.
Sa¤ ve sol kalp yetersizli¤i: Obstrüktif uyku apne sendromlu hastalar›n yar›s›ndan ço¤unda sol ve/veya sa¤ kalp yetersizli¤i rastlanmaktad›r. Apneler
s›ras›nda –80 cmH2O’un alt›na düflen intratorasik ne-gatif bas›nç; sa¤ kalbe venöz dönüflü art›rarak, inter-ventriküler septumda sola kayma, sol ventrikül komp-liyans›nda azalma ve sol ventrikül diyastol sonu volü-münde azalmaya neden olur. Di¤er yandan yine ne-gatif intratorasik bas›nç etkisi ile torasik aortadan ka-n›n geçiflinin güçleflmesi, sol ventrikül ardyükünü ar-t›r›r. Tüm bunlar at›m volümünde azalmaya ve azal-m›fl at›m volümle, apne s›ras›nda oluflan bradikardi ise kardiyak debide düflmeye neden olur. Apneler s›-ras›nda oluflan intratorasik negatif bas›nç d›fl›nda, efl-lik edebilecek hipertansiyon ve koroner arter hastal›-¤› da, OUAS’da kalp yetersizli¤i nedenleri aras›nda say›lmaktad›r (24,25).
Hedner ve ark. (28) sol ventrikül hipertrofisinin, normotensif OUAS’lularda da sa¤l›kl› kontrol grubuna göre daha s›k görüldü¤ünü ve OUAS’un kalp yetersiz-li¤i için hipertansiyondan ba¤›ms›z bir risk faktörü ol-du¤unu bildirmifllerdir. Çocuklar üzerinde yap›lan bir baflka çal›flmada ise habitüel horlamas› olan 18 çocu-¤un %15’de, OUAS tan›s› olan 28 çocuçocu-¤un %39’da sol ventrikül duvar kal›nl›¤› veya kitle indeksinde anor-mallik saptanm›flt›r. ‹ki grup karfl›laflt›r›ld›¤›nda, OU-AS’lu grupta sol ventrikül duvar kal›nl›klar› istatistiksel olarak anlaml› düzeyde fazla bulunmufltur (29).
Obstrüktif uyku apne sendromu ile pulmoner hiper-tansiyon-kor-pulmonale birlikteli¤i uzun y›llard›r bilin-mektedir. Obstrüktif uyku apne sendromda uyku bo-yunca apneler s›ras›nda oluflan alveolar hipoksiye ba¤l›, pulmoner vazokonstriksiyon, pulmoner bas›nç art›fl›na neden olabilir. Ancak san›lan›n aksine, overlap sendro-mu veya obezite-hipoventilasyon sendrosendro-mu olmayan saf OUAS’l›larda sol kalp yetersizli¤i, sa¤ kalp yetersizli-¤inden daha s›k görülmektedir. OUAS’l›lar›n %20 kada-r›nda gün boyu süren pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonale ortaya ç›kt›¤› bildirilmifltir (30,31).
Obstrüktif Uyku Apne Sendromu
Tedavisinin Kardiyovasküler Etkileri
OUAS’da bafll›ca tedavi yöntemleri; genel önlem-ler, SPHB, ‹PHB (ikili pozitif hava bas›nc›, her respira-tuvar siklüs ile de¤iflen bas›nç: Nefes al›nd›¤› zaman bas›nç SHPB ile benzer; ancak nefes verildi¤i zaman bas›nç düfler ve nefes alma kolayl›¤› sa¤lan›r) tedavi-leri, a¤›z içi araçlar ve cerrahi yöntemlerdir. Uygula-nacak tedavi yöntemi; polisomnografi ile belirlenen AH‹, efllik eden hastal›klar, ek kardiyovasküler risk faktörleri, hastan›n sosyal durumu ve tedaviye uyu-mu dikkate al›narak belirlenir (32).
oldu¤u bildirilmifltir. Endikasyonu olan hastalarda uy-gulanan SPHB tedavisi ile noradrenalin sekresyonu ve sempatik sinir sistemi aktivasyonu azalmakta, bozul-mufl olan vazodilatatör yan›t düzelmekte böylece hi-pertansiyon, angina ve aritmiler kontrol alt›na al›n-makta ve kalp yetersizli¤inde de düzelme sa¤lanmak-tad›r (33). Konjestif kalp yetersizli¤i ve OUAS tan›s› olan 29 hasta üzerinde yap›lan bir çal›flmada, SPHB tedavisiyle apnelerinde düzelme olan olgular›n %55’inde daha ilk gece uygulamada ventriküler arit-milerde anlaml› düzelme sa¤land›¤› görülmüfltür (34). Duchna ve ark (35).n›n çal›flmas›nda ise OU-AS’l›larda bozulmufl olan bradikinine ba¤l› vazodilata-tör yan›t›n 60 günlük düzenli SPHB tedavisi ile norma-le döndü¤ü saptanm›flt›r.
Otake ve ark. (36) çal›flmas›nda OUAS tan›s› ko-nulan 549 olgunun tan› öncesi son 1 y›ld›r kulland›¤› ilaçlar, ayn› demografik özellikleri tafl›yan toplumdan rastgele seçilen kontrol grubunun ilaçlar› ile karfl›lafl-t›r›lm›fl, OUAS’l›lar›n %36.6’n›n ve kontrol grubunun ise %19.7’nin kardiyovasküler hastal›k nedeniyle ilaç kulland›¤› ve OUAS’l›lar›n ortalama ilaç tedavi maliye-tinin kontrol grubuna göre y›ll›k 155 dolar daha yük-sek oldu¤u bildirilmifltir. Bu çal›flmada OUAS tan›s› öncesi birçok hastan›n afl›r› kardiyak ilaç kulland›¤›n› ve gereksiz medikasyonun yan›s›ra yüksek maliyetler ortaya ç›kt›¤›n› göstermektedir.
Sonuç
Obstrüktif uyku apne sendromu olan olgularda kardiyovasküler komplikasyonlara s›k rastlanmakta-d›r. Bu nedenle OUAS’lu hastalar kardiyak aç›dan da dikkatle de¤erlendirilmelidir. Di¤er yandan hipertan-siyon, koroner arter hastal›¤›, aritmi ve kalp yetersiz-li¤i tan›s› ile izlenen tüm olgular›n, özellikle de uygu-lanan tedavilere yeterli yan›t al›namayan kardiyak hastal›¤› olan hastalar›n, OUAS aç›s›ndan de¤erlendi-rilmesi gereklidir. Obstrüktif uyku apne sendromu-nun tedavisi ile apne ve hipopnelerin kontrolü, kardi-yolojik semptomlar›n da daha kolay kontrol alt›na al›nmas›n› sa¤lamaktad›r.
Kaynaklar
1. ASDA-Diagnostic Classification Steering Committee. The International Classification of Sleep Disorders. Di-agnostic and Coding Manual. 2nd edition. Lawrence, KS: Allen Press Inc; 1997. p. 29-31.
2. Stradling JR. Obstructive sleep apnea; definition, epide-miology and natural history. Thorax 1995; 50: 683-9. 3. National commission on sleep disorders research:
Wa-ke up America: A national sleep alert. (Volume 1). Bet-hesda MD 1995.
4. Chokroverty S. Sleep disorders. In: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD, editors. Neurology in Clinical Practice. 3rd Edition. Boston: Butterworth-He-inemann; 2000. p. 1781-1826.
5. Khatri IM, Freis ED. Hemodynamic changes during sle-ep. J Appl Physiol. 1967; 22: 867-73.
6. Chokroverty S. Physiyological changes in sleep. In: Chokroverty S, editor. Sleep Disorders Medicine. Bos-ton: Butterworth-Heinemann; 1999. p.95-126. 7. Hedner J, Grote L. Cardiovascular concequences of
obst-ructive sleep apnea. Eur Respir Mon 1998; 10: 227-65. 8. Weiss JW, Launois SH, Anand A, Garpestad E.
Cardi-ovascular morbidity in obstructive sleep apnea. Prog Cardiovasc Dis 1999; 41: 367-76.
9. Shiomi T, Guilleminault C, Stoohs R, et all. Leftward shift of the interventricular septum and pulsus parado-xus in obstructive sleep apnea syndrome. Chest 1991; 100: 894-902.
10. Virolainen J, Ventila M, Turto H, et al. Influence of ne-gative intrathoracic pressure on right atrial and syste-mic venous dynasyste-mics. Eur Heart J 1995; 16: 1293-99. 11. Shepard JW.Cardiovascular concequences of
obstructi-ve sleep apnea. Mayo Clin Proc 1990; 65: 1250-9. 12. Laks L, Lehrhaft B, Grustein LL, et al. Pulmonary artery
response to hypoxia in sleep apnea. Am Respir Crit Ca-re Med. 1997; 155: 193-8.
13. Fletcher EC. Sympathetic activiry and blood pressure in the sleep apnea syndrome. Respiration 1997; 64(Suppl 1): 22-8.
14. Schwab RJ, Goldberg AN, Pack AL. Sleep apnea syndromes. In:Fishman AP, editor. Fishman Pulmonary Diseases and Disorders. NewYork: McGraw-Hill Book Company; 1998. p.1617-37.
15. Lindberg E, Janson C, Gislason T, et al. Snoring and hypertension:a 10 year follow up. Eur Respir J 1998; 11: 884-889.
16. Lavie P, Herer P, Hoffstein V. Obstructive sleep apnea syndrome as a risk factor for hypertension: population study. BMJ 2000; 320: 479-82.
17. Nieto FJ, Young TB, Lind BK et al. Association of sleep-di-sordered breathing, sleep apnea, and hypertension in lar-ge community based study. JAMA 2000; 283: 1829-36. 18. Peker Y, Hedner J, Norum J, et al. Increased incidence of cardiovascular disease in middle-aged men with obstructive sleep apnea: A 7-year Follow-up. Am J Res-pir Crit Care Med 2002; 166: 159-65.
19. Fletcher EC, DeBenhk RD, Lovoi MS, et al. Undiagno-sed sleep apnea in patient with essential hypertensi-on. Ann Intern Med. 1985;103:190-4.
20. Mooe T, Rabben T, Wiklund U, et al. Sleep-disordered breathing in men with coronary artery disease. Chest 1996;109:659-63.
21. Mooe T, Rabben T, Wiklund U, et al. Sleep-disordered breathing in women occurrence and association with coronary disease. Am J Med. 1996; 101: 251-6. 22. Andreas S, Schulz r, Werner G, et. Prevalence of
obst-ructive sleep apnea in patients with coronary artery di-sease. Cor Art Dis 1996; 7: 541-5.
24. Köktürk O. Obstrüktif uyku apne sendromu sonuçlar›. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000; 48: 273-89. 25. Roux F, Ambrosio CD, Mohsenin V. Sleep-related
breathing disorders and cardiovascular disease. Am J Med 2000; 108: 396-402.
26. Shepard JW, Garrison MW, Grither DA, et al. Relationship of ventricular ectopy to oxyhemoglobin desaturation in patients with obstructive sleep apnea. Chest 1985; 88: 335-40.
27. Guilleminault C, Connoly SJ, Winkle RA. Cardiac arrhythmia and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea syndrome. Am J Car-diol 1983; 52: 490-4.
28. Hedner J, Ejnell H, Caidahl K. Left ventricular hypert-rophy independent of hypertension in patient with obst-ructive sleep apnea. J Hypertension 1990; 8: 941-6. 29. Amin RS, Kimball TR, Bean JA, et al. Left ventricular
hypertrophy and abnormal ventricular geometry in children and adolescents with obstructive sleep ap-nea. Am Respir Crit Care Med 2002; 165: 1395-9. 30. Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, et al. Pulmonary
heamodynamics in obstructive sleep apnea syndrome.
Results in 220 consecutive patients. Chest 1996; 109: 380-6.
31. Kessler R, Chaouat A, Weitzenblum E, et al. Pul-monary hypertension in obstructive sleep apnea syn-drome: prevalence, causes and therapeutic con-sequences. Eur Respir J 1996; 9: 787-94.
32. Sanders MH. Medical therapy for sleep apnoea. In:Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. Principles and Practice of Sleep Medicine. Philadelphia: WB Saunders Company; 1994. p.677-94.
33. Collard PH, Rodenstein DO. CPAP therapy. In: McNic-holas WT, editor. Respiratory Disorders During Sleep. Copenhagen: Munksgard Press; 1998. p.179-204. 34. Javaheri S. Effects of continious positive airway
pres-sure on sleep apnea and ventricular irritability in pati-ents with heart failure. Circulation 2000; 101: 392-7. 35. Duchna HW, Guilleminault C, Stoohs RA, et al.
Vas-cular reactivity in obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 187-91. 36. Otake K, Delaive K, Walid R, etal. Cardiovascular
med-ication use in patients undiagnosed obstructive sleep apnea. Thorax 2002; 57: 417-22.
