Já o terceiro grupo de pacientes foi composto por mulheres não-grávidas, portadoras de diabetes tipo 1, em idade reprodutiva, com ciclos menstruais normais, em controle em nosso Ambulatório para atingir controle metabólico ideal (glicohemoglobina < 7%) para engravidar. Nenhuma dessas mulheres era portadora de micro ou macroangiopatias detectáveis pelo exame clínico, fundoscopia ou depuração de creatinina e proteinúria em urina de 24 horas e nenhuma encontrava-se em uso de contraceptivos orais.
Através de dosagem das angiotensinas circulantes e da ARP, neste estudo percebeu- se elevação significativa da ANG I e da ARP nesse grupo de pacientes, mas não da ANG II e da ANG-(1-7) em relação às mulheres normais do grupo I.
Essas pacientes possuíam controle metabólico satisfatório, atestado pelos níveis de glicohemoglobina 7,5 ± 0,3% e glicemia realizada no momento da coleta ≤ 100mg% em sangue capilar, uma vez que esses parâmetros podem sabidamente alterar de
forma significativa o SRA, tanto tecidual quanto periférico. Desta forma, como não havia hiperglicemia no momento da coleta das angiotensinas, como explicar níveis tão altos de ARP? Em estudo de BJÖRCK (1990) sobre hiperglicemia e um estado de hiperfiltração em pacientes diabéticos, descreveu-se que ocorre não aumento no ritmo de filtração glomerular durante a hiperglicemia, mas uma redução no fluxo sangüíneo renal com manutenção do ritmo de filtração glomerular. Isto poderia ser explicado pela duração do estímulo e justificaria o aumento na secreção de renina observada 12 horas após um pico hiperglicêmico. Como nessas mulheres não se dispõe de glicemias realizadas durante a madrugada, ou seja, cerca de 12 horas antes da coleta das angiotensinas e ARP, não é possível saber se houve, nesse período, algum pico hiperglicêmico responsável pela elevação tardia da ARP.
Baseado em estudos do DCCT (1993), sabe-se que a hiperglicemia é um importante fator implicado no desenvolvimento da nefropatia diabética em pacientes com diabetes tipo 1 e que a manutenção da euglicemia pode prevenir ou retardar a progressão da doença renal. Ativação do SRA e subseqüente geração de ANG II também exercem papel importante na progressão da nefropatia diabética (LEWIS et al., 1993). Em estudos de MILLER (1999), demonstrou-se que hiperglicemia moderada sem glicosúria pode exercer efeitos hemodinâmicos e humorais como aumento na ARP, nos níveis pressóricos e na resistência vascular renal. Também O’HARE et al. (1982) sugeriram essa relação entre hiperglicemia e ativação do SRA.
Em estudo com diabéticos normotensos, avaliaram-se a ARP e os níveis de pressão arterial antes e após a indução de hiperglicemia (WOODS; HALL; MIZELLE,
1987). Houve inicialmente elevação nos dois parâmetros e a seguir redução com a restauração dos níveis glicêmicos. Desta forma, episódios pontuais de hiperglicemia podem ser responsáveis por profundas e fugazes alterações no SRA, sem implicar elevação significativa na glicohemoglobina (DERR et al, 2003).
Há, atualmente, inúmeras evidências de que a ativação do sistema tanto em nível periférico quanto tecidual realmente contribua para as complicações renais hemodinâmicas e celulares do diabetes (DANSER et al., 1989; COOPER, 1998; BREWSTER e PERAZELLA, 2004). Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina parecem influenciar a prevenção das complicações micro e macrovasculares do diabetes, que sugerem ser independentes dos seus efeitos anti- hipertensivos (DZAU et al., 2000). Investigações sobre o SRA em pacientes diabéticos podem gerar esclarecimentos quanto aos mecanismos envolvidos nas complicações micro e macrovasculares e aos efeitos benéficos dos inibidores da ECA (VALABHJY J, 2003).
Entretanto, o estado do SRA no diabetes é controverso, com diferentes grupos descrevendo ativação, inativação ou um sistema inalterado (BJÖRCK,1990; MILLER et al., 1996; ÜSTÜNDA; CAY; NAZIROGLU, 1999). As inconsistências nesses estudos provavelmente advêm das diferenças na população estudada, no volume extracelular e nos níveis de glicemia. O’HARE et al. (1982); ÜSTÜNDA; CAY; NAZIROGLU (1999) estudaram pacientes diabéticos normotensos antes e após um intervalo de melhora no controle glicêmico e descreveram um declínio significante na pressão arterial em paralelo com os níveis glicêmicos. Ainda nesses
trabalhos, os níveis de ANG II estiveram marcadamente elevados durante o período de pior controle glicêmico, mas normalizaram após o controle agudo da glicemia. Em um estudo de MILLER et al. (1996) em indivíduos normais, elevações agudas na insulina e glicose após sobrecarga de glicose foram acompanhadas por redução nos níveis de cortisol e aldosterona e elevações na ARP. Em algumas situações, é possível deduzir que a elevação resulte de diurese osmótica por redução do volume extracelular, com ativação da ARP. Entretanto, o estudo de PRICE et al. (1999), não detectou depleção de volume durante o período de hiperglicemia e elevação da ARP, tornando essa hipótese menos provável. No estudo em questão as pacientes não apresentavam hiperglicemia no momento da coleta e a média glicêmica era adequada, assim como não apresentavam glicosúria no momento da coleta.
Segundo LUIK et al. (2003), há aumento da atividade do SRA em pacientes diabéticos, porém, de sistemas teciduais, onde a ARP encontra-se muito ativada. No entanto, é a ANG II elevada que parece mediar a geração de matriz mesangial que, por sua vez, estimula a atividade do TGF- β1, levando a um aumento da síntese e diminuição na degradação das proteínas mesangiais e resultando em expansão da matriz, responsável pela gênese da nefropatia diabética (MATSUSAKA; HYMES; ICHIKAWA, 1996; SINGH et al., 1999; BURNS, 2000).
Em estudo animal, ANDERSON; JUNG; INGELFINGER (1993) apresentaram inúmeras participações do SRA, tanto tecidual quanto periférico, na gênese das complicações diabéticas. A ARP tecidual mostrou-se elevada (2,3 vezes) em ratos diabéticos mantidos hiperglicêmicos no momento da coleta, porém houve apenas
discreto ou nenhum aumento na ARP plasmática. Esse estudo apontou também uma significativa redução na ECA plasmática.
Classicamente, é sabido que mesmo a hiperglicemia moderada induz a uma ingestão aumentada de sódio, assim como a uma expansão do volume plasmático. Nesse caso, era de se esperar uma supressão nos níveis de renina plasmática, do angiotensinogênio e dos níveis de mRNA da renina teciduais. Entretanto, anormalidades nesse eixo sódio-volemia-renina foram descritas em inúmeros estudos, indicando uma desregulação desse eixo em pacientes diabéticos. O bloqueio da ANG II, tanto direto com o uso de bloqueadores AT1 quanto indireto com o uso de inibidores da ECA, melhora as respostas adaptativas renais em pacientes diabéticos, apesar de inúmeros trabalhos não demonstrarem melhora da hiperfiltração glomerular com essas drogas (MILLER et al., 2003).
Outra possibilidade para o aumento significativo da ARP circulante e, conseqüentemente, da ANG I, porém sem elevação da ANG II e/ou ANG-(1-7), seria a metabolização da ANG I em outras angiotensinas, como, por exemplo, a angiotensina 1-9, como ocorreu no estudo de MAHMOOD et al. (2002) em ratos diabéticos ou de angiotensina 1-4 (RE, 2004).
Segundo estudos de NISHIYAMA (2002), o fluido intersticial renal normal apresenta concentração 1000 vezes maior de ANG II quando comparada com os níveis circulantes da mesma. Desta forma, é importante salientar que a avaliação do SRA circulante pode representar apenas a ponta do “iceberg”, ou seja, não se sabe
com certeza o que ocorre em nível tissular, como se encontram a ECA ou outras enzimas como as quimases, endopeptidases, prolil-endopeptidases ou até mesmo as angiotensinas (RESENDE e MILL, 2002).
Além disso, inúmeras outras variáveis de confundimento podem explicar esse nível tão alto da ARP no grupo de pacientes do presente estudo. Diferenças na ingestão de sódio e proteína, assim como o desconhecimento dos níveis de microalbuminúria no grupo avaliado. Além disto, apenas a glicemia no momento da consulta era conhecida, mas não aquela de 12 ou mais horas antes da coleta. Deve–se considerar, também, erro na coleta ou realização da ARP nesse grupo, uma vez que sabidamente a dosagem da ARP apresenta grande variabilidade inter e intra-ensaio, sendo necessárias mais investigações para maior esclarecimento.
Existem, ainda, diversas possibilidades de erro e/ou variabilidade excessiva em relação às determinações da ARP não apenas em diabéticos. SEALEY e LARAGH (1976) já haviam relatado a existência de imensa variabilidade nos valores obtidos para ARP ao compararem vários “kits” utilizados no RIE para determinação da taxa de produção de ANG I, ou seja, da ARP. Esses autores verificaram que essa grande variabilidade entre os procedimentos analíticos pode ser atribuída principalmente a diferenças em sua habilidade para detectar valores baixos de ARP.