Arzu AKPINAR1, Hatice YANGIN1,
1Akdeniz Üniversitesi Hemşirelik Fakültesi,
Epigenetik, DNA diziliminde değişiklik olmaksızın gen ifadesinde oluşan değişiklikler olarak tanımlanır ve bu değişiklikler genetik olarak aktarılabilir (Esteller, 2009; Tollefsbol, 2011). Epigenetik düzenlemede DNA metilasyonu ve histon modifikasyonu gibi moleküler düzeyde süreçler rol almaktadır (İzmirli, 2013; Can & Aslan, 2016; Güler & Peynircioğlu, 2016). Beslenme, radyasyon, toksik ajanlar ve çevresel etkenler gibi çeşitli faktörler DNA metilasyonu gibi süreçleri tetikleyerek epigenetik olaylar üzerinde etkili olabilir (Verma, 2011).
Yaşamın erken döneminde beslenme ve emzirmenin epigenetik etkileri son yıllarda sıkça üzerinde durulmaya başlanan bir konudur (Verma, 2011; Verduci et al. 2014). Hartwig ve arkadaşları (2017)’nın emzirmenin bebek üzerindeki DNA metilasyonu etkilerini inceleyen çalışmaları derledikleri sistematik incelemede konuyla ilgili ikisi hayvan çalışması olmak üzere yedi çalışmaya ulaşılmıştır. Bu yedi çalışmadan bir kısmı emzirme ve DNA metilasyonu arasında güçlü bir ilişki ortaya koyarken; genel anlamıyla sonuçların genellenmesine ilişkin çalışma sınırlılıklarının olduğu ve konuyla ilgili daha çok çalışma yapılması gerekliliği vurgulanmaktadır. Oosterink ve arkadaşları (2015)’nın yapmış olduğu çalışmada ise farelerde DNA metilasyonu için dışarıdan alınması gereken bazı maddelerin anne sütü aracılığıyla yavrulara geçtiği saptanmıştır. Bu çalışma sonuçları, anne sütünün içeriğiyle epigenetik mekanizmalar üzerinde rol oynadığını göstermektedir. Emzirmenin çeşitli epigenetik mekanizmalarla yenidoğanda Neonatal Nekrotizan Enterokolit gelişimini önlediği (Mulligan et al. 2006; Quigley et al. 2007; Chen et al. 2014), Otitis Media riskini azalttığı (Patel et al.), inflamatuar bağırsak hastalığı ve çölyak hastalığına karşı koruyucu etkisi olduğu (Weng & Walker, 2013) ve obezite ve ilişkili hastalıklara karşı koruduğu (Sharma & Staels, 2007; Verier et al. 2010) bildirilmektedir. Bunların yanında emzirmenin anne üzerinde de epigenetik etkileri mevcuttur. dos Santos ve arkadaşları (2015)’nın fareler üzerinde yapmış oldukları çalışmada, önceden doğum yapmış ve laktasyon dönemini yaşamış olan farelerde meme bezlerinin sonraki hamileliğe daha güçlü tepki verdiği belirlenmiştir. Bu çalışma, epigenetik bir emzirme hafızası oluşturulduğunu göstermektedir. Ayrıca anneyi meme kanserine karşı koruyucu mekanizmaların epigenetik düzenlemelerle ilişkili olduğu belirtilmektedir (Jernström et al. 2004).
Emzirme, çeşitli epigenetik etkileriyle bebek ve anne için birçok yarar sağlamaktadır. Bu epigenetik mekanizmalarla ilgili bilinmeyen yönleri ortaya çıkarmak adına emzirme konusuyla ilgili sağlık personelinin, hücresel ve moleküler düzeyde çalışmaları destekleyebilecek bilim insanlarıyla multidisipliner ortak çalışmalar planlanması ve yapılması; ayrıca bu çalışma sonuçlarının alana aktarılmasının sağlanması, dolayısıyla emzirmenin desteklenmesi önerilebilir.
‘’1.Uluslararası,3.Ulusal Doğuma Hazırlık Eğitimi ve Eğiticiliği Kongresi"
EPIGENETIC EFFECTS OF BREASTFEEDINGEpigenetics are defined as changes that occur in the expression of a gene without altering the DNA sequence, and these changes can be inherited (Esteller, 2009; Tollefsbol, 2011). Epigenetic regulation involves molecular processes such as DNA methylation and histone modification (İzmirli, 2013, Can & Aslan, 2016, Güler & Peynircioğlu, 2016). Several factors may affect epigenetic events and nutrition plays an important role in epigenetic regulation (Verma, 2011).
In early-life, epigenetic effects of nutrition and breastfeeding have been frequently discussed recently (Verma, 2011; Verduci et al. 2014). In their systematic review of breast milk studies that examine the effects of DNA methylation on the baby, Hartwig et al. (2017) have reached seven studies. While some of these seven studies showed a strong relationship between breastfeeding and DNA methylation; it is emphasized that there are limitations of the studies and more studies on this area are needed. In a study of Oosterink et al. (2015), it has been determined that some essential micronutrients which need to be taken from outside for the DNA methylation are transferred to the offspring through maternal milk. The results of this study show that maternal milk plays a role in epigenetic mechanisms. It has been reported that with various epigenetic mechanisms breastfeeding prevents neonatal necrotizing enterocolitis development in the newborn (Mulligan et al. 2006; Quigley et al. 2007; Chen et al. 2014), reduces otitis media risk (Patel et al.), protects against inflammatory bowel disease and celiac disease (Weng & Walker, 2013), and protects against obesity and related diseases (Sharma & Staels, 2007; Verier et al. 2010). In addition, there are also epigenetic effects on breastfeeding mother. dos Santos et al. (2015) find that mammary glands from parous mouses react more robustly to a subsequent pregnancy. This study shows that an epigenetic memory of breastfeeding has been established. It is also stated that maternal protective mechanisms against breast cancer are related to epigenetic regulation (Jernström et al. 2004).
As a result, it is suggested that multidisciplinary studies on breastfeeding should be planned in order to reveal unknown aspects of epigenetic mechanisms and breastfeeding should be encouraged.
Key words: Breastfeeding, epigenetic, multidisciplinary approach, breastfeeding memory
GİRİŞ Epigenetik
Epigenetik, DNA diziliminde değişiklik olmaksızın gen fonksiyonunda oluşan değişiklikler olarak tanımlanabilir. Bu değişiklikler mitoz veya mayoz bölünmeyle kalıtılabilir. Epigenetik olayların, özellikle yüksek organizasyonlu canlıların yaşam döngülerinde önemli etkileri vardır. Canlıların embriyodan yetişkin bireye doğru ilerleyen gelişim sürecinde gözlemlenen, hücre farklılaşmaları sırasında ortaya çıkan gen ifadesindeki değişikliklerde rol oynamaktadır (Esteller, 2009; Tollefsbol, 2011). Hücrelerin ve organların normal fonksiyon görmelerinde epigenetik düzenlemeler gereklidir ancak bir hastalık durumunda bu düzenlemeler engellenebilir ya da negatif sonuçlar doğurabilir. Vücutta genom “donanım” olarak kabul edilirse, epigenom da “yazılım” olarak görülebilir. Genetik bilgi statikken epigenetik bilgi dinamik ve değişkendir (Murrell, Rakyan & Beck, 2005; Verma, 2011).
‘’1.Uluslararası,3.Ulusal Doğuma Hazırlık Eğitimi ve Eğiticiliği Kongresi"
Çeşitli faktörler epigenetik olaylar üzerinde etkili olabilir. Bu faktörler tek başına ya da çeşitli kombinasyonlar halinde etki edebilirler. Epigenetik düzenlemede etkili olabilecek faktörler (Verma, 2011);
• Beslenme • Çevresel etkenler • Radyasyon • Enfeksiyöz ajanlar • İmmünolojik faktörler • Genetik faktörler • Toksik ajanlar • Mutajenler
Epigenetik mekanizmasının komponentleri; DNA metilasyonu, histon modifikasyonu (asetilasyon/deasetilasyonu), mikroRNA profili ve kromatin sıkılaşması ya da gevşemesidir. Hücreler, epigenetik mekanizmasının kontrolünü sağlayabilmek için DNA’larını globüler histon protein oktamerleri etrafına sararak oluşturdukları nükleozom yapılarını kullanırlar (Verma, 2011). Kromatin, epigenetikte anahtar yapıdır. Kromatinin temel birimi, bir histon oktameri çekirdeği etrafında paketlenmiş yaklaşık 147 DNA baz çifti içeren nükleozomdur. Nükleozom, H2A, H2B, H3 ve H4 olmak üzere dört çekirdek histon proteinli bir oktamerin etrafında paketlenmiştir (Can & Aslan, 2016). DNA ve histon proteinlerinden oluşan bu nükleozomlar kromatin olarak organize edilirler. Kromatin yapısındaki değişikler gen ifadesini kontrol eder: kromatin yapı sıkılaşıp yoğunlaştığında genler inaktive olur, kromatin yapısı gevşeyerek açıldığında ise genler aktive olarak ifade edilir. Kromatin yapısındaki bu dinamik durum ise, geri dönüştürülebilir olan ve DNA metilasyonu ya da histon modifikasyonları ile sağlanan epigenetik paternler ile gerçekleştirilir (Murrell, Rakyan & Beck, 2005; Verma, 2011).
DNA Metilasyonu
DNA metilasyonu, DNA sentezlendikten sonra DNA bazlarına metil gruplarının (-CH3) bağlanmasıdır. DNA metilasyonu, genel kural olarak, DNA metil transferazlar (DNMT) tarafından CpG adacıklarında ve sitozinin 5 numaralı karbonunda meydana getirilir. DNA’nın C-G baz çiftlerinin %70’ten fazlası metillenmiş durumdadır. Bu metillenmenin canlıdan canlıya ve dokudan dokuya göre değiştiği bilinmektedir. Metilasyon ile gen ifadesi arasında bir ilişki vardır. Gen ifadesinin düzenlenmesinde, özellikle genlerin promotor bölgelerindeki metillenme, transkripsiyon faktörlerinin tanıma bölgelerinde değişiklikler meydana getirerek bu faktörlerin bağlanmasını engellemekte ve bu şekilde gen ifadesinin baskılanmasında rol oynamaktadır (Verma, 2011; Can & Aslan, 2016; Güler & Peynircioğlu, 2016).
Histon Modifikasyonu (Asetilasyon/Deasetilasyon)
Histonlar, ökaryotik kromatinde ilk düzeyde DNA paketlenmesinden sorumludurlar. Histon proteinleri, yüksek oranda artı yüklü amino asit (lizin ve arjinin) içerir. Bu amino asitler eksi yüklü DNA’ya sıkıca bağlanır. Histonlar, DNA’dan yalnızca DNA replikasyonu sırasında geçici olarak ayrılır ve transkripsiyon sırasında DNA ile birlikte kalırlar. Histon asetilasyonu: Histon asetliasyonu, gen transkripsiyonunun düzenlenmesinde doğrudan rol oynamaktadır.
‘’1.Uluslararası,3.Ulusal Doğuma Hazırlık Eğitimi ve Eğiticiliği Kongresi"
Histon asetilasyonu, histon proteinlerinin belirli bazı amino asitlerine asetil gruplarının (-COCH3) bağlanması olayıdır. Deasetilasyon da, asetil gruplarının uzaklaştırılmasıdır. Nükleozomların histonları asetillendiği durumda, histonların DNA’ya daha az sıkıca bağlanması için biçim değiştirdikleri bilinmektedir. Sonuçta, transkripsiyon proteinleri, asetillenmiş bölgedeki genlere daha kolay girebilirler (İzmirli, 2013; Can & Aslan, 2016).
Emzirmenin Epigenetik Etkileri
Beslenme yalnızca enerji elde etmek ya da organizmanın büyüyüp gelişmesini sağlamak için yapılan bir eylem olarak görülmemelidir. Artık alınan besin maddelerinin direkt olarak ya da hormonlar aracılığıyla genlerin ifadesinde etkili olduğu bilinmektedir (Mead, 2007).
Yaşamın erken döneminde beslenme ve emzirmenin epigenetik etkileri son yıllarda sıkça üzerinde durulmaya başlanan bir konu olup; insanlar ya da fareler üzerinde ortaya çıkan belli hastalık grupları ya da belli genetik özelliklere dair fenotipler üzerinden değerlendirme yapılarak ya da anne sütünün içeriğinin incelenmesiyle ortaya konmaya çalışılmaktadır. Oosterink ve arkadaşları (2015)’nın yapmış olduğu çalışmada farelerde anne sütünün ve yavruların plazma ve beyin dokusunun; DNA metilasyonunda koenzim görevi yapan Metiyonin ve Homosistein ile süreçte kofaktör görevi yapan Folat, Vitamin B12 ve Vitamin B6 içeriği incelenmiş ve dışarıdan alınması gereken bu maddelerin anne sütü aracılığıyla yavrulara geçtiği saptanmıştır. Bu çalışma sonuçları da anne sütünün, içeriğiyle epigenetik mekanizmalar üzerinde rol oynadığını göstermektedir.
Emzirmenin Bebekteki Epigenetik Etkileri
Emzirme sayesinde yenidoğan bebeği ileriki yaşamına daha sağlıklı hazırlayan ve bazı hastalıklara karşı yatkınlığı azaltan ya da önleyici etkisi olan birtakım epigenetik mekanizmalar vardır. Bazı durumlar için emzirmeyle ilişkili epigenetik mekanizmalar ise şu şekildedir;
Neonatal Nekrotizan Enterokolit
Neonatal Nekrotizan Enterokolit, yenidoğanda görülen çok ciddi bir inflamatuar bağırsak hastalığıdır. Patogenezi net bir şekilde ortaya konamasa da NNK’in, doğuştan uygunsuz bağışıklık veya immatür bağırsağın aşırı inflamatuar yanıtı ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. NNK, formül mama ile beslenen bebeklerde anne sütüyle beslenen beneklere göre çok daha fazla oranda görülmektedir (Quigley et al. 2007; American Academy of Pediatrics, 2012). Bunun nedeni olarak anne sütü ile geçen IgA ve anne sütüyle IgA’nın sekresyonunun uyarılması (Chen et al. 2014) ya da yenidoğanın bağırsak mikrobiyotasının oluşmasında anne sütünün etkisi (Fanaro et al. 2003) gösterilebilir. Bağırsak mikrobiyotasındaki yararlı bakteri türleri, aktive B hücrelerinin (NF-κB) nükleer faktör kappa-hafif zincir güçlendiricisini inhibe ederek inflamatuar cevabı azaltabilir. Ancak konunun epigenetik bazı temelleri de bulunmaktadır. Yapılan in vitro çalışmada insan anne sütü NF-κB'nin aktivasyonunu inhibe ederek insan bağırsak hücrelerinde IL-8 gen promotörünün interlökin (IL) 1-β-indüklü aktivasyonunu baskılamaktadır (Chen et al. 2014). Anne sütündeki Laktoferrin’in de gen ifadesinde ve anne sütünün antiinflamatuar cevabında etkisi vardır. Laktoferrin, hücre dışı kompartmanda proinflamatuar bakteriyel DNA
‘’1.Uluslararası,3.Ulusal Doğuma Hazırlık Eğitimi ve Eğiticiliği Kongresi"
dizisini (CpG adacıkları) bağlayabilmektedir ve bu bağlanma, B hücrelerinde IL-8 ve IL-12 gibi NF-κB düzenlenmiş genlerin CpG adacıkları ile indüklenen aktivasyonunu inhibe etmektedir. Lamina propriada ve Peyer’in dokularında enteropatojenlerin parçalanması nedeniyle bakteri DNA'sı CpG adacıkları bulunabilir ve anne sütü proteini olan Laktoferrin, bebek bağırsağının lenfoid folikülleri ile ilgili immün yanıtları düzenleyebilir (Mulligan et al. 2006).
Enfeksiyon Hastalıkları ve Otitis Media
Emzirmek, mide-bağırsak enfeksiyonları ve akut otitis media riskinde azalma ile ilişkilidir. Son zamanlarda, TNF-a ve İnterlökin-6 gen polimorfizmleri (TNF-a-308 ve IL-6−174) gibi proinflamatuar sitokin gen polimorfizmleri, otitis media (OM) duyarlılığı için artmış risk ile ilişkili bulunmuştur. Bebekler TNF-α-308 ve IL- 6−174 polimorfizmlerinin taşıyıcıları olsalar bile, anne sütü ile beslenmenin, genetik olarak duyarlı kişilerde hastalıkların oluşumunu azaltmaya yardımcı olabileceği ortaya konmuştur (Patel et al. 2006).
Anne sütü, immün fenotipin düzenlenmesinde etkili olduğu için NNK’de etkili olduğu gibi diğer inflamatuar bağırsak hastalıkları ve çölyak hastalığı üzerinde de proinflamatuar sitokin genlerin düzenlenmesiyle etkili olabilmektedir (Weng & Walker, 2013).
Obezite ve Obezite ile İlişkili Hastalıklar
Emzirme, formül beslenme ile karşılaştırıldığında, daha düşük obez olma riski, daha düşük tip-2 diyabet geliştirme riski, daha düşük total kolesterol ve daha düşük arteriyel kan basıncı ile ilişkili bulunmuştur (American Academy of Pediatrics, 2012). Obezite geliştirme riski, genotip ve bireysel yaşam tarzları arasındaki etkileşime ve ayrıca fetal yaşam boyunca ve yaşamın erken dönemlerinde çevre ve beslenmeye bağlıdır. Spesifik genlerin epigenetik düzenlemesi de obezite için bireysel riskin belirlenmesinde önemli olabilir. Peroksizom proliferatör aktive reseptör-P (PPARy2) transkripsiyon faktörü primer olarak adipositlerden salınır. Nükleer hormon reseptör ailesinin bir üyesidir, üç ana metabolik yolla tüm vücut enerji homeostazını etkilemektedir: adiposit farklılaşması, insülin duyarlılığı ve lipoprotein metabolizması. PPAR2 geninde tanımlanan çeşitli varyantlardan en yaygın olanı kodon 12'deki Pro12Ala yerine geçmesidir. Bu polimorfizmin, duyarlı promoterlerin transaktivasyon yeteneğinin azalması ve yetişkinlerde daha yüksek VKİ, bel çevresi ve obezite riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (Sharma & Staels, 2007; Verduci et al. 2014). Verier ve arkadaşları (2010)’nın çalışmasında, PPARy Ala12 alleli, anne sütü almamış olan ergenlerde daha yüksek adipozite indeksleri (VKİ, bel çevresi ve cilt yüzeylerinin toplamı) ile ilişkiliydi. Ancak, bu ilişki (kısa bir süre için bile) anne sütü ile beslenen Ala 12 taşıyıcılarında görülmedi. Bu sonuç, anne sütünün obezite ile ilişkili gen ifadelerinde epigenetik etkisinin olduğunu göstermektedir.
Emzirmenin Annedeki Epigenetik Etkileri Emzirme Hafızası/Tekrar Emzirme
dos Santos ve arkadaşları (2015)’nın fareler üzerinde yapmış oldukları çalışmada, daha önce doğum yapmış olan farelerde meme bezlerinin sonraki hamileliğe daha güçlü tepki verdiği belirlenmiştir. Çalışmada süt üretimi, hücre çoğalması ve apoptoz ile ilgili farelerin meme bezlerindeki spesifik genlere bakılmıştır. Her ne kadar süt üretimi luminal hücrelerle ilişkili bulunsa da hem bazal hem de luminal hücreler bu süreçlere dahil oldukları için çalışılmıştır. Epigenetik değişiklikleri saptamak için daha önce bir ya da iki kez tam gebelik döngüsünü
‘’1.Uluslararası,3.Ulusal Doğuma Hazırlık Eğitimi ve Eğiticiliği Kongresi"
tamamlamış (gebelik, doğum, emzirme, sütten kesme ve involusyon) ve hiç gebe kalmamış fareler karşılaştırılmış ve alınan dokularda DNA metilasyonuna bakılmıştır. Bazal hücrelerde de birkaç farklılık olmasının yanında, paröz ve nulliparöz fareler arasındaki luminal hücrelerde 800’ün üzerinde farklılık görülmüştür. Bu fenotip, ilk gebelik döngüsü sırasında kurulan DNA metilasyonu ile ilişkilidir; bunun varlığı, spesifik genlerin gen ekspresyonunda hızlı bir artışla ilişkilidir. Bu durum, geçirilmiş gebeliklerle ilgili bir emzirme hafızası bulunduğunu göstermektedir. Diğer taraftan, meme hücrelerinde gebelik ve emzirme sonrası görülen bu gen ifadesindeki değişimin, sonraki dönemde anneyi meme kanseri gibi bazı durumlardan koruyan mekanizmalarla da ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Kanser
Emzirme süresi ve meme kanseri arasında ters orantılı bir ilişki olduğu bilinmektedir. Bununla ilgili olarak yapılan bir vaka-kontrol çalışmasında (Jernström et al. 2004) BRCA1 veya BRCA2 geninde mutasyonlar taşıyan kadınlar arasında emzirme ve meme kanseri riski arasındaki ilişki incelenmiştir. Araştırma sonucunda, BRCA1 mutasyonu olan kadınlardan çocuğunu bir yıldan fazla emzirenlerde meme kanseri riskinin hiç emzirmeyenlere oranla anlamlı olarak düştüğü belirlenmiştir. Emzirme direkt olarak epigenetik etkilerle ya da ovulasyonu baskılayarak hormonal ortamı değiştirmesiyle bu etkileri sağlıyor olabilir.
SONUÇ
Emzirme, çeşitli epigenetik etkileriyle hem bebek hem de anne için birçok yarar sağlamaktadır. Bu epigenetik mekanizmalarla ilgili bilinmeyen yönleri de ortaya çıkarmak adına emzirme konusuyla ilgili sağlık personelinin biyologlar ya da histologlar gibi hücresel ve moleküler düzeyde çalışmaları destekleyebilecek bilim insanlarıyla multidisipliner ortak çalışmalar planlanması ve yapılması; ayrıca bu çalışma sonuçlarının alana aktarılmasının sağlanması, emzirmenin desteklenmesi önerilebilir.
KAYNAKLAR
American Academy of Pediatrics. (2012). Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics, 29, e827–e841.
Can, M.İ. & Aslan, A. (2016). Epigenetik Mekanizmalar ve Bazı Güncel Çalışmalar. Karaelmas Fen ve Mühendislik Dergisi, 6(2): 445-452.
Chen, A.C., Chung, M.Y., Chang, J.H., Lin, H.C. (2014). Pathogenesis implication for necrotizing enterocolitis prevention in preterm very-low-birth-weight infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 58, 7–11.
dos Santos, C.O., Dolzhenko, E., Hodges, E., Smith, A.D., and Hannon, G.J. (2015). An Epigenetic Memory of Pregnancy in the Mouse Mammary Gland. Cell Reports, 11, 1102–1109.
Esteller, M. (2009). An Introduction to Epigenetics. Epigenetics in Biology and Medicine. (Ed: Manel Esteller). Boca Raton: CRC Press, Taylor & Francis Group.
Fanaro, S., Chierici, R., Guerrini, P., and Vigi, V. (2003). Intestinal microflora in early infancy: Composition and development. Acta. Paediatr. Suppl., 91, 48–55.
‘’1.Uluslararası,3.Ulusal Doğuma Hazırlık Eğitimi ve Eğiticiliği Kongresi"
Güler, C. & Peynircioğlu, B.B. (2016). DNA Metilasyonu ve Hastalıklarla İlişkisi. ACU Sağlık Bil Derg, (2): 61- 68.
İzmirli, M. (2013). Epigenetik Mekanizmalar ve Kanser Tedavisinde Epigenetik Yaklaşımlar. Van Tıp Dergisi, 20(1): 48-51.
Jernström, H., Lubinski, J., Lynch, H.T., Ghadirian, P., Neuhausen, S., Isaacs, C., Weber, B.L., Horsman, D., Rosen, B., Foulkes, W.D., et al. (2004). Breastfeeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J. Natl. Cancer Inst., 96, 1094–1098.
Mead, M.N. (2007). Nutrigenomics: The genome food-interface. Environmental Health Perspectives, 115(12): A582-A589.
Mulligan, P., White, R.J.N., Monteleone, G., Wang, P., Wilson, W.J., Ohtsuka, Y., Sanderson, R.I. (2006). Breast Milk Lactoferrin Regulates Gene Expression by Binding Bacterial DNA CpG Motifs but Not Genomic DNA Promoters in Model Intestinal Cells. Pediatr. Res., 59, 656–661.
Murrell, A., Rakyan, V.K., and Beck, S. (2005). From genome to epigenome. Human Molecular Genetics, 14(Review Issue 1): R3-R10.
Oosterink, J.E., Naninck, E.F.G., Korosi, A., Lucassen, P.J., van Goudoever, J.B. and Schierbeek, H. (2015). Accurate measurement of the essential micronutrients methionine, homocysteine, vitamins B6, B12, B9 and their metabolites in plasma, brain and maternal milk of mice using LC/MS ion trap analysis. Journal of Chromatography B, 998-999: 106–113.
Patel, J.A., Nair, S., Revai, K., Grady, J., Saeed, K., Matalon, R., Block, S., Chonmaitree, T. (2006). Association of Proinflammatory Cytokines Gene Polymorphisms with Susceptibility to Otitis Media. Pediatrics, 118, 2273– 2279.
Quigley, M.A., Henderson, G., Anthony, M.Y., and McGuire, W. (2007). Formula milk versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst. Rev., doi:10.1002/14651858.CD002971.pub2.
Sharma, A.M., Staels, B. (2007). Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and adipose tissue— Understanding obesity-related changes in regulation of lipid and glucose metabolism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 92, 386–395.
Tollefsbol, T. (2011). Epigenetics: The New Science of Genetics. Handbook of Epigenetics: The New Molecular and Medical Genetics. (Ed: Trygve Tollefsbol). London: Academic Press, Elsevier.
Verduci, E., Banderali, G., Barberi, S., Radaelli, G., Lops, A., Betti, F., Riva, E., and Giovannini, M. (2014). Epigenetic Effects of Human Breast Milk. Nutrients, 6, 1711-1724.
Verier, C., Meirhaeghe, A., Bokor, S., Breidenassel, C., Manios, Y., Molnár, D., Artero, E.G., Nova, E., de Henauw, S., Moreno, L.A., et al. (2010). Breast-feeding modulates the influence of the peroxisome proliferator-
‘’1.Uluslararası,3.Ulusal Doğuma Hazırlık Eğitimi ve Eğiticiliği Kongresi"
activated receptor-gamma (PPARG2) Pro12Ala polymorphism on adiposity in adolescents: The Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence (HELENA) cross-sectional study. Diabetes Care, 33, 190–196.
Verma, M. (2011). Nutritional Epigenetics and disease Prevention: Are We There Yet? Nutrition, Epigenetic Mechanisms, and Human Disease. (Edited by Nilanjana Maulik and Gautam Maulik). Boca Raton: CRC Press, Taylor & Francis Group.
Weng, M., Walker, W.A. (2013). The role of gut microbiota in programming the immue phenotype. J. Dev. Orig. Health Dis., 4, doi:10.1017/S2040174412000712.