Doç. Dr. Sibel Başaran
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anebilim Dalı, Adana, Türkiye
Osteoporoz tüm dünyada yaygın olarak görülen majör bir sağlık problemidir. Elli-84 yaş arası kadınların %21’i osteoporotiktir. Osteoporotik kırıklar önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Menapozdaki bir kadında yaşam boyu osteoporotik kırık riski %40’ın üzerindedir. Ancak frajilite kırığı olan hastaların %20’sinden daha azı kırığı takip eden yıl içerisinde tedavi almaktadır (1-3).
Daha önce frajilite kırığı geçirmiş olan hastalar için rehberler daha nettir. Ancak kırık geçirmemiş hastalar ve osteopenik hastaların tedavisinde farklılıklar olabilir. Kimlere Tedavi Verilmelidir?
1) Kalça veya vertebra kırığı (klinik veya morfometrik) olan,
2) Kalça (femur boyun veya total) veya lomber omurga T skoru ≤-2,5 olan,
3) Düşük kemik kütlesi (T skoru; -1,0 ile -2,5) ve 10 yıllık kalça kırığı riski ≥%3 veya 10 yıllık major osteoporotik kırık riski ≥%20 olan postmenopozal kadın ve 50 yaş üstü erkekler tedavi edilmelidir (2,3).
Tedavide Hangi Ajanlar Kullanılmalıdır?
Bisfosfonatlar (BP), denosumab, PTH peptidleri, raloksifen ve stronsiyum ranelat kullanılan majör farmakolojik ajanlardır. Postmenapozal kadın ve ≥50 yaş erkeklerde geniş antifraktür etkinlik ve düşük maliyet nedeniyle jenerik alendronatlar çoğunlukla ilk sıra ilaçlardır. Alendronata intoleran bireylerde veya alendronat kontrendike ise; ibandronat, risedronat, zolendronik asit, raloksifen, denosumab veya stronsiyum ranelat, özellikle vertebra kırığı için yüksek risk varsa teriparatid kullanılır. Kullanılabilen diğer farmakolojik ajanlar; kalsitonin, HRT, etidronat, kalsitriol, klodronattır. Kırık riski yüksek olan erkek hastalarda; alendronat, risedronat, zolendronik asit, stronsiyum ranelat ve teriparatid onayı olan ajanlardır (3).
Bisfosfonatlar
Osteoporozda en yaygın kullanılan ajanlar olup tüm dünyada osteoporoz hastalarının %70’i BP kullanmaktadır. Oral bioyararlanımları düşüktür (%1). Plazmadan çabuk temizlenirler. Yüzde 50’si kemikte depolanır, kalanı idrarla atılır. Kemikteki yarı ömürleri çok uzundur. Nitrojen içeren BP’lerin klinik kullanımları kemiğe bağlanma afinitesine göre farklılık gösterir. Kemiğe bağlanma afinitesi; Zolendronat>Alendronat>İbandronat>Risedronat şeklindedir. Düşük afiniteli olanların tedavi kesildiğinde etkileri daha çabuk geçer. Amino BP’ler ek olarak farnezil pirofosfat sentaz basamağını da inhibe ederler. FPPS enzim inhibisyonu potansiyeli ise Zolendronat>Risedronat>Ibandronat> Alendronat şeklindedir (1,4).
Bisfosfonat Kullanımı ile Gelişebilecek Yan Etkiler
BP’ların güvenlik profili genel olarak iyidir. Gastrointestinal intolerans (ösefajit, ösefagial ve gastrik erozyon, ülserasyon), geçici akut faz reaksiyonu, inflamatuar okuler reaksiyon, renal toksisite, hipokalsemi, hepatotoksisite, atrial fibrilasyon, atipik femur kırıkları, çene osteonekrozu ve ösefagial kanser BP kullanımı ile ilişkilendirilebilen yan etkilerdir. BP kullanımı ile mortalite ve kanser riskinde azalma arasındaki ilişki de ayrıntılı inceleme gerektirir (1,5).
Bisfosfonat Kullanımı ile İlgili Yaygın Olarak Tartışılan Güvenlik Konuları
Atrial fibrilasyon: BP kullanımı ile atrial fibrilasyon gelişmesi arasında net bir ilişki gösterilememiştir. İlk olarak 2007’de IV Zolendronat (HORIZON) çalışması ile gündeme gelen bu konuda yapılan metaanalizlerde sonuçlar karmaşıktır (1). Mevcut kanıtlar OP tedavisi ile ilgili kararda AF endişesi olmaması yönündedir (5,6). Ancak kardiyologlar tarafından yayınlanan yeni bir metaanalizde oral ve IV BP’lerle atrial fibrilasyon riskinin arttığı ve IV formlarda riskin daha fazla olduğu sonucuna varılmıştır7.
Atipik femur kırıkları: Patogenezi kemik turnoverının uzun süreli supresyonu ile ilişkilendirilebilir. BP tedavi süresi uzadıkça (>5 yıl) risk artmaktadır. Uyluk ağrısı ve femurda stres fraktür bulgusu olan hastalarda şüphelenilmeli ve bilateral tutulum riskinin yüksek olması nedeniyle karşı taraf femur da incelenmelidir. İnsidansı 2,3/10000 hasta yılıdır. Subtorakanterik bölge veya diafiz boyunca görülebilir. Minimal travma olabilir veya travma olmaksızın gelişebilir. Tipik radyolojik özellikleri vardır (lateral korteksten başlar, transvers/hafif oblik olabilir, parçalı değildir, komplet fraktür medial çıkıntı ile birlikte her iki korteksi içerir). Romatoid artrit, diabet, vitamin D eksikliği gibi komorbid durumlar ve kortikosteroid, proton pompa inhibitörü, diğer anti-rezorptif ajanların kullanımı eşlik edebilir (5,8-10).
Tedavisinde; antirezorptif ajanın kesilmesi, kalsiyum ve vitamin D takviyesi yapılması önerilir. Ağrı ile birlikte kortikal radyolusen görünümün eşlik ettiği inkomplet kırıklarda profilaktik fiksasyon önerilebilir. Hastanın ağrısı hafifse konservatif tedavi (sınırlı yük verme, baston/yürüteç kullanımı) önerilir. Ancak 2-3 ay sonra semptomatik veya radyografik düzelme yoksa komplet kırık gelişimini önlemek için profilaktik fiksasyon düşünülür. Ağrısı olmayan inkomplet kırıklı veya periosteal kalınlaşması olup kortikal radyolusen görünümü olmayan hastalarda sınırlı yük vermeye devam edilebilir ve ağır aktivitelerden kaçınması önerilir. Konservatif tedavi ile iyileşmenin olmadığı durumlarda teriparatid kullanımı ile kırıkta iyileşme bildirilmiştir (8).
Çene osteonekrozu: BP kullanımı ile ilişkili çene osteonekrozu (BRONJ) gelişimi riski tedavi süresi ile (>5 yıl) ve kümülatif dozla orantılıdır. Metastatik kemik hastalığı nedeniyle >3 yıl, yüksek doz IV BP alan kanser hastalarında insidansı %1-%12 iken, osteoporoz tedavisi için düşük doz kullanımda insidansı 1/100000 hasta yılıdır. İnvaziv dental prosedürler, oral hijyenin kötü olması, alkol ve sigara kullanımı, kortikosteroid ve kemoterapötik ajanların kullanımı risk faktörleridir. Riskin değerlendirmesi için serum CTX seviyelerinin kullanımı düşünülmüş, ancak yararlı bulunmamıştır. İnvaziv dental girişim uygulanacak hastalarda BP’nin kesilmesinin dental iyileşme üzerine olumlu etkisi gösterilmemiştir. Tedaviye 3 ay ara verilmesi görüşü yaygın olsa da dental sonuç üzerine en iyi koruyucu önlem oral hijyenin korunmasıdır. BRONJ gelişmişse; BP tedavisi kesilmelidir. Teriparatidle osteonekrozda iyileşme bildirilmiştir (5).
American Dental Association tarafından BP’lerin kesilmesi kararının BRONJ gelişebilme riskine göre değil, kırık ve düşük kemik kütlesi gibi iskeletle ilişkili risklere göre verilmesi gerektiği belirtilmiş, riski belirlemede CTX kullanımı uygun bulunmamıştır (11).
Ösefagial kanser: BP kullanımı ile ösefagial kanser gelişimi arasında kesin bir ilişki bulunamamıştır. Ösefagial boşalması gecikmiş olanlarda (yutma güçlüğü varsa) oral BP’lerden kaçınılmalıdır. Pre-malign durumlarda (Barrett ösefagusu) risk/yarar oranı gözetilerek tedavi verilebilir. Parenteral tedaviler tercih edilir. FDA tarafından BP kullananlarda ösefagial kanser riskinin arttığı sonucuna varılamamıştır (5).
Özel Hasta Gruplarında Bisfosfonat Tedavisi
Böbrek yetmezliği: BP’lerin %50’si iskelet tarafından alınır, kalanı değişmeden böbreklerden atılır. Böbrek yetmezliğinde BP birikimi olur. Renal osteodistrofide (adinamik kemik) kemik turnoverında azalma vardır, BP’ler yararsızdır. IV yüksek doz, hızlı verildiğinde renal yetmezlik gelişebilir. Altta yatan renal hastalık, dehidratasyon, ileri yaş, diüretik tedavisi ve nefrotoksik ilaç kullanımı riski arttırır (5).
Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda kreatin klirensi değerlerine göre BP kullanımı detaylı olarak belirtilmiştir. Tüm BP’ler renal fonksiyonları etkiler ve Cr Cl<30 ml/ dk ise BP verilmez (Aln ve Zol için <35 ml/dk). Cr Cl=15-29 ml/dk değerleri arasında ve kırık nedeni osteoporoz ise (renal osteodistrofi değil) risedronat yarı dozunda (2,5 mg/gün veya 35 mg /2 hf) 3 yıla kadar verilebilir (5).
Doğurganlık dönemi: BP’ler plasentayı geçerler. İskelet yarı ömürleri çok uzundur. Tedavi kesildikten sonra bile fetus BP’ye maruz kalabilir. Muhtemel teratojendirler. Annede ve yenidoğanda hipokalsemi riski vardır. Hayvan çalışmalarında iskelet gelişiminde gecikme, uzamış eylem, fetal gelişme geriliği bildirilmiştir. Gebelik öncesi ve sırasında BP kullanan ve normal gebelik bildiren birçok rapor yanısıra abortus, düşük doğum ağırlığı, geçici hipokalsemi ve konjenital malformasyon (VSD, renal ve kardiak malformasyon) bildirilen olgular da bulunmaktadır (5).
Aln tedavi kesildikten sonra 19 aya kadar, risedronat ise 5 aya kadar idrarda tespit edilmiştir. Bu nedenle doğurganlık çağında BP kullanılacaksa risedronat tercih edilmeli ve konsepsiyondan 6-12 ay önce kesilmelidir (5).
Osteoporoz Tedavisinde Kullanılan Diğer Ajanlar
Raloxifen: Vertebral kırık riskini %30-%50 azaltır. Non-vertebral kırık riskinde azalma gösterilmemiştir. Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda invaziv meme kanseri riskini azaltır. Kardiyovaskuler ölüm, koroner kalp hastalığı ve stroke insidansını etkilemez. DVT riskini arttırır. Sıcak basması, bacak krampları görülebilir (1,12). Stronsiyum ranelat: Vertebral ve non-vertebral kırık riskini azaltır. Etki mekanizması net değildir. Dual etkilidir: 1) Kalsiyuma duyarlı reseptörleri stimule ederek preOB’nin OB’ye diferensiasyonunu arttırır, 2) OB’lerden osteoprotegerin sentezini arttırarak OC inhibisyonuna neden olur. Kırık etkinliği ile ilgili bir çalışmada; BMD’de artış, vertebral ve non-vertebral kırık riskinde azalma bildirilmiştir (%35 vs %38). Hafif renal yetmezlikte (Cr Cl 30-70 ml/dk) veya yaşa göre doz değişikliği gerekmez. Cr Cl <30 ml/dk ise önerilmez (1,13).
Yan etkiler: Tedavi başlangıcında görülebilen bulantı, kusma, nedensel bir ilişki gösterilememiş olmakla birlikte venöz tromboemboli (tromboflebit öyküsü olanlarda kontrendikedir, uzun süreli immobilizasyon gibi venöz tromboemboli için yüksek risk durumlarında tedavi kesilmelidir), ilaç reaksiyonu (eozinofili ve sistemik semptom sendromu, tedavi sonrası 2 ay içerisinde gelişen şüpheli cilt hastalıklarında tedavi hemen kesilmelidir). Avrupa ilaç ajansı (EMA) tarafından kullanımına kısıtlama getirilmiştir. Sadece kırık riski yüksek hastalarda kullanılabilir. İskemik kalp hastalığı, periferal arter hastalığı, serebrovasküler hastalık veya kontrol edilemeyen hipertansiyonu olanlarda kontrendikedir. Kullanım sırasında bunlar gelişirse tedavi kesilmelidir (1,13).
PTH-Teriparatid: PTH (1-84) ve Teriparatid (1-34). Teriparatid’in eşdeğer dozu PTH’nin %25’i kadardır (20 μg teriparatid vs 100 μg PTH/gün, sc). Her iki ajan vertebral kırıklarda etkili iken, teriparatid non-vertebral kırıklarda da etkilidir. Tedavi süresi 18-24 aydır. Etkisi tedavi kesildikten sonra 30 aya kadar sürmektedir (1).
Yan etkiler: Bulantı, sersemlik, baş ağrısı, bacaklarda ağrı, hiperkalsemi (geçici, hafif), hiperkalsiuri (ürolithiasisi olanlarda dikkat ediilmelidir), transient ortostatik hipotansiyon. Aşırı artmış kemik turnoverı olan durumlarda (hiperkalsemi, hiperparatiroidism ve Paget hastalığı gibi metabolik kemik hastalıkları, açıklanamayan ALP yüksekliği, radyoterapi, kemik malignitesi ve metastazları, ciddi böbrek yetmezliği) kontrendikedir (1).
Denosumab: RANKL’ye karşı geliştirilen insan monoklonal antikorudur. RANKL’ye yüksek afiniteyle bağlanarak RANK ile etkileşimini engeller, OC öncüllerinin diferansiasyon ve fonksiyonunu inhibe eder. Altı ayda bir 60 mg sc enjeksiyon şeklinde uygulanır. FREEDOM çalışmasında yeni vertebral kırık oluşumunu %68, kalça kırığı oluşumunu %40 oranında azaltmıştır. Kırık riski yüksek ve daha önce diğer tedavilere yanıt vermemiş kadın ve erkekler ile aromataz inh’ü alan meme kanserli kadınlarda ve GnRH alan prostat kanserli erkeklerde kullanılır. Etki 6 ay sürmesine rağmen bir sonraki enjeksiyon yapılmayınca KMY azalır. Tedavi kesilmesinin ardından kemik kaybı hızlıdır, alternatif ajanlarla devam edilmelidir (1,14).
Yan etkiler: Hipokalsemi (tedavi öncesi mutlaka düzeltilmelidir), cilt enfeksiyonları (selülit) ve cilt döküntüleri, çene osteonekrozu, atipik femur kırıklarıdır (1,14). Avantajları: Kemik mineraline bağlanmaması ve etkisinin geri dönüşümlü olması atipik femur fraktürleri ve çene osteonekrozu için bir avantaj sağlamaktadır. Yılda iki enjeksiyon olarak uygulandığından tedavi uyumu iyidir. Böbrekten elimine olmaz, kreatin klirensi düşük olanlarda (<35 ml/dk) ve renal bozuklukta tercih edilebilir. Ancak immun baskılanması olan hastalarda enfeksiyonlar açısından güvenilirliği çalışılmalıdır (1,14).
Ardışık ve Kombinasyon Tedavileri
Ardışık tedaviler anabolik tedaviyi takiben antirezorptif ajanların kullanımı şeklindedir. Teriparatid tedavisi sonrasında antirezorptif ajanlar (BP, Denosumab, SERM) kullanılır. Vertebra ve kalça kırığı olan şiddetli osteoporotik hastalarda uygulanabilir. Önce BP kullanılmış ve kemik turnoverı çok baskılanmışsa takiben verilecek ajanların (teriparatid, denosumab, stronsiyum ranelat, BP) etkileri azalır. BP kullanırken kalça kırığı gelişen veya KMY’si çok düşük olan hastalarda teriparatid başlanması veya BP’nin zolendronik asit veya denosumaba değiştirilmesi düşünülebilir. Ciddi osteoporozu olan (vert ve kalça kırığı) naiv hastalarda ise PTH ve denosumab kombinasyonu veya PTH’u takiben potent BP veya denosumab kullanılabilir (1,15).
Kombinasyon tedavisi ve monoterapinin kırık insidansları üzerine etkisi arasındaki fark değerlendirilmemiş olup KMY üzerine etkileri ise anabolik ajanın eklendiği döneme göre değişmektedir. Denosumab ve teriparatid kombinasyonu monoterapiden ve önceki tüm tedavilerden daha fazla KMY artışı sağlamıştır. Özellikle kırık riski yüksek olan hastalarda tercih edilebilir (15-17).
Tedavi Ne Kadar Sürmelidir?
Tüm non-BP ajanların etkileri kullanıldığı sürece vardır, kesildikleri zaman etkileri azalır. BP’lerin ise kemikteki yarı ömürleri çok uzun olduğundan reziduel etkileri vardır. Kesildikten sonra birkaç yıl daha etki devam eder. Tedavi süresinin uzaması ile çene osteonekrozu ve atipik femur kırığı gibi advers etkilerin görülebilmesi BP tedavisi için optimal süre ve ilaç tatili konularını gündeme getirmiştir. Alendronat, risedronat ve ibandronatta 5 yıl, zolendronatta ise 3 yıl sonra tedavinin gözden geçirilmesi önerilmektedir. Tedavinin kesilmesinden sonra alendronatta 2-3 yıl, risedronatta ve ibandronatta 1-2 yıl, zolendronatta ise 3 yıl sonra KMY azalmakta, kemik turnoverı artmaktadır (2,5).
İleri değerlendirmeye gerek kalmadan tedaviye devam edilmesi gereken durumlar: 1) Yüksek riskli bireyler (≥75 yaş, öncesinde kalça veya vertebra kırığı olanlar, ≥7,5 mg/gün glikokortikoid kullananlar), 2) Tedavi sürecinde bir veya daha fazla minör travma ile kırık gelişenler (tedavi adheransı ve sekonder OP nedenleri dışlanmalıdır), 3) Total kalça veya femur boyun KMY T skoru ≤-2,5 olanlar. Tedaviye devam edilen bu grup hastalar 5 yılda bir değerlendirilmelidir. Tedavi kesilenler ise; yeni bir kırık geliştiğinde, yeni kırık yoksa 2 yıl sonra değerlendirilmelidir (2,5).
Tedaviye Devam Edenlerde Kırık Riski Nasıl Değerlendirilir?
OP tedavisi alan hastalarda kırık riskinin yeniden değerlendirilmesinde FRAX (femur boyun BMD) kullanılabilir. Uzun süreli tedavi monitorizasyonunda kullanılan algoritma ile tedaviye bir süre ara verilip verilemeyeceğine karar verilebilir. Kemik turnover belirteçleri artmışsa ve KMY azalmışsa tedavinin yeniden başlanması düşünülür (2,5).
İlaç Tatili Nasıl Olmalıdır?
İlaç tatili; bir süre BP kullandıktan sonra tedaviye geçici olarak ara verilmesi demektir. Tedaviye yeniden başlama kararı kırık riskine göre verilir. Kırık riskinin değerlendirmesinde BP’nin iskelet afinitesi dikkate alınır: Risedronatta 1 yıl, alendronatta 1-2 yıl, zolendronatta 2-3 yıl sonra değerlendirilir. KMY’de anlamlı kayıp veya yeni kırık varsa tedaviye yeniden başlanır. Kırık riski düşükse tedaviye gerek yoktur, hafif ise 3-5 yıl sonra tedavi kesilir. Kırık riski orta ise 5-10 yıl sonra kesilir, 3-5 yıl ilaç tatili verilir. Risk yüksek ise 10 yıl sonra kesilir, 1-2 yıl tatil verilebilir ve tatilde nonBP ajanlar (raloxifen, teriparatid) kullanılabilir (2,5,18,19).
Sonuç olarak; osteoporoz tedavisinde BP’ler halen ilk seçenektir. Tedaviye karar vermede kırık riskinin değerlendirilmesi önemlidir. BP’lerin güvenlik profili genel olarak iyidir. Uzun dönem kullanımda yan etkiler göz önüne alınmalıdır. Tedavi süresi ve ilaç tatilinin süresi risk/yarar oranı göz önüne alınarak hastaya göre bireysel olarak planlanmalıdır. Kırık riski yüksek olan bireylerde tedavi kesilmemelidir. Çünkü kırık riskinin azaltılması uzun dönem tedavinin risklerinden ağır basar. BP’lerin 10 yıl üzerindeki güvenirlik profilleri henüz tam olarak belirlenmemiştir.
Kaynaklar
1. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY; Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation (IOF). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2013;24:23-57.
2. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, Lewiecki EM, Tanner B, Randall S, et al. Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 2014;25:2359-81. 3. Compston J, Bowring C, Cooper A, Cooper C, Davies C, Francis R, et al. Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and older men in the UK:
National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) update 2013. Maturitas 2013;75:392-6.
4. Russell R, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int 2008;19:733-59.
5. Suresh E, Pazianas M, Abrahamsen B. Safety issues with bisphosphonate therapy for osteoporosis. Rheumatology 2014;53:19-31. 6. Lewiecki EM. Safety of long-term bisphosphonate therapy for the management of osteoporosis. Drug 2011:71:791-814.
7. Sharma A, Einstein AJ, Vallakati A, Arbab-Zadeh A, Walker MD, Mukherjee D, et al. Risk of atrial fibrillation with use of oral and intravenous bisphosphonates. Am J Cardiol 2014:113:1815-21.
8. Shane E, Burr D, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD, Cheung AM, et al. Atypical Subtrochanteric and Diaphyseal Femoral Fractures: Second Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2014;29:1-24.
9. Wang Z, Bhattacharyya T. Trends in incidence of subtrochanteric fragility fractures and bisphosphonate use among the US elderly, 1996-2007. J Bone Miner Res 2011;26:553- 60.
10. Wang Z, Ward MM, Chan L, Bhattacharyya T. Adherence to oral bisphosphonates and the risk of subtrochanteric and femoral shaft fractures among female medicare beneficiaries. Osteoporos Int 2014;25:2109-16.
11. Hellstein JW, Adler RA, Edwards B, Jacobsen PL, Kalmar JR, Koka S, et al. Managing the care of patients receiving antiresorptive therapy for prevention and treatment of osteoporosis: executive summary of recommendations fron the American Dental Association Council on Scientific Affairs. J Am Dental Assoc 2011;142:1243-51. 12. Foster SA, Shi N, Curkendall S, Stock J, Chu BC, Burge R, et al. Fractures in women treated with raloxifene or alendronate: a retrospective database analysis. BMC Womens
Health 2013;13:15.
13. Reginster JY, Kaufman JM, Goemaere S, Devogelaer JP, Benhamou CL, Felsenberg D, et al. Maintenance of antifracture efficacy over 10 years with strontium ranelate in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2012;23:1115-22.
14. Scott LJ. Denosumab: a review of its use in postmenopausal women with osteoporosis. Drugs Aging 2014;31:555-76. 15. Cosman F. Combination therapy for osteoporosis: a reappraisal. Bonekey Rep 2014;3:518.
16. Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, Burnett-Bowie SA, Zhu Y, Foley K, et al. Two years of Denosumab and teriparatide administration in postmenopausal women with osteoporosis (The DATA Extension Study): a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1694-700.
17. Cosman F, Eriksen EF, Recknor C, Miller PD, Guañabens N, Kasperk C, et al. Effects of intravenous zoledronic acid plus subcutaneous teriparatide [rhPTH(1-34)] in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2011;26:503-11.
18. Diab DL, Watts NB. Use of drug holidays in women taking bisphosphonates. Menopause 2014;21:195-7.