Prof. Dr. Mehmet Zeki Kıralp
Günümüzde osteoartrit patofizyolojisi ‘kullanma ve yıpranma’ hipotezi ile sınırlı değildir. Osteoartrit primer olarak yaşlanma ile ilişkilendirilse de osteoartriti tetikleyen birçok faktör vardır. Bu faktörler obezite, travma, eklemin tekrarlayan kullanımı, genetik, metabolik hastalıklar, kas güçsüzlüğü, anatomik-ortopedik bozukluklar, eklem enfeksiyonu, kristal depo hastalığı, romatoid artrit öyküsü, kan pıhtılaşma bozuklukları, kemik turnover bozuluğuna sebep olan hastalıklar olarak sıralanabilir. Osteoartrit ile metabolik disfonksiyon arasında da ilişki olduğu bilinmekte ve ‘metabolik osteoartrit’ bir alt tip olarak tanımlanmaktadır. Kadınların osteoartrite yatkınlığının sebebi de henüz tam oalark anlaşılamamıştır. Çalışmalar seks hormonları, obezite ve fiziksel aktivite üzerine yoğunlaşmıştır.
Osteoartrit tüm eklemi etkileyen bir hastalık olarak kabul edilmektedir. Osteoartritte primer patolojik değişiklikler eklem kartilajı, sinovyal memran ve subkondral kemikte meydana gelmektedir. Osteoartritte eklem kartilajında dejenerasyon, düşük derecede sinovyal inflamasyon, subkondral kemik değişiklikleri üzerinde durulan patolojik değişikliklerdir. Subkondral kemikteki vasküler patolojiler ve kemik mineral yoğunluğu kaybı osteoartritin başlamasında ve progresyonunda önem arz etmektedir. Osteoartritin inflamatuvar komponentin de sinovyumda üretilen sitokin, kemokin ve proteazlar kartilaj detrüksüyonunda etkili olmaktadır. Sinovit ve anormal subkondral kemik turnoverı osteoartrit progresyonunda önemlidir ve ağrı ile de ilişkilidir.
Osteoartrit tedavisinde parasetamol, NSAİİ, opiad analjezikler yaygın olarak kullanılan ilaçlardır ve sadece semptomatik rahatlama sağlamaktadırlar. Osteoartritin etkili farmakotereapisi için hasarlanmış kartilaj yapısını ve fonksiyonunu yeniden restore edebilecek hastalığı modifiye edici ilaçlara gereksinim vardır. Subkondral kemik hastalığı modifiye edici osteoartrit ilaçları açısından ilgi çeken bir hedeftir.
Yapılan yeni çalışmalarda, bahsi geçen yapılardaki patolojik değişiklikler hedef alınarak yeni tedavi yaklaşımları geliştirilmeye çalışılmaktadır. Bu yeni tedavi yaklaşımlarını gelecekte hedeflenen farmakolojik tedaviler, biyolojik tedaviler ve gen terapisi olarak üçe ayırmak mümkündür.
1. Osteoartritte Gelecekte Hedeflenen Farmakolojik Tedaviler 1.1. Bifosfonatlar
Osteoporozda kemik daha zayıf ve daha kırılgan yapıdadır. Osteoartritin erken evrelerinde subkondral kemik rezorbsiyonu sonucu subkondral skleroz oluşmaktadır. Subkondral kemik kistleri ve kemik iliği lezyonları kartilaj hasarını ve diz replasmanı riskini arttırmaktadır. Bifosfonatlar subkondral kemik rezorbsiyonunu azaltması ve kemik kütlesini arttırması sebebiyle osteoartritte hastalığı modifiye edici ilaçlar olarak kabul edilebilir. Literatürde özellikle risedronat ile ilgili çalışamalara rastlanmaktadır. 1.2. Strosiyum Raneleat
Hem kemik yapımını stimüle eden, hem de kemik yıkımını inhibe eden çift etkili bir moleküldür. Birçok ülkede osteoporoz tedavisinde kullanılmaktadır. ABD’de kan pıhtışama bozuklukları ve SSS yan etkileri nedeniyle FDA tarafından onaylanmamıştır.
Özellikle 2 gr/gün dozunda, diz osteoartritinin progresyonunu yavaşlattığı, osteoartrite bağlı ağrıyı azalttığı, fonksiyonel açıdan fayda sağladığı ve radyolojik olarak belirlenen kartilaj kaybını azalttığına dair yayınlar mevcuttur.
1.3. RANK ligand ve Osteoprotegerin
Bu moleküller kemik rezorbsiyonu ile ilgilidirler. RANK ligand aşırı yapımı ve osteoprotegerinin azlığı kemik rezorbsiyonuna neden olur. Bu moleküller osteoporoz tedavisinde hedefte olan molekülllerdir. Osteoporoz ile ilgili verilerin ışığında osteoartrit tedavisinde de kullanımına yönelik çalışmalar yapılabilecektir. Donesumab osteoporoz tedavisinde RANK ligand inhibitörü olarak piyasaya sunulmuş yeni bir moleküldür.
1.4. İNOS (Inducible Nitric Oxide Synthase) İNHİBİTÖRLERİ
Osteoartritte sinovyum tarafından katabolik-proinflamatuvar sitokinler, NO, PGE2 ve nöropeptidler üretilir. Nitrik oksitin (NO) kartilaj inflamasyonu, katabolizması ve osteoartrit ağrısı ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Nitrik oksit sentetaz (NOS) enzimi aracılığı ile L-arginin’den sentez edilir. Osteoartritte özellikle iNOS sitokinler tarafından(IL-1β, IFN-γ, TNF-α) stimüle edilir ve NO oluşur. Oluşan NO’da inflamasyonu arttırır.
NO ve NO’nun redoks türevlerinin eklemi koruyucu etkilerinin de olabileceği bildirilmektedir. Örneğin kültüre edilmiş kondrositlere eksojen NO ilavesinin proinflamatuvar aktivasyonu NF-KB üzerinden inhibe ettiği bildirilmiştir. NO’nun kültüre rat fibroblastlarında ve insan tendon hücrelerinde kollajen sentezini arttırdığı bildirilmiştir. Bunun tersine NO’nun redoks derivesi olan peroksinitritin de yine NF-KB üzerinden kondrositlerin inflamatuvar cevabını arttırdığı bildirilmiştir. Bu sebepleden ötürü NO ve İNOS osteoartrit tedavisinde potansiyel terapötik hedefler olarak görülmektedir.
Diaserein IL-1β inhibisyonu ve IL-1β’in indüklenen ve kondrositler tarafından üretilen NO inhibisyonu ile etkilidir. Osteoartrit ağrısında küçük ama kalıcı iyilik hali sağladığı belirtilmektedir.
1.5. Metabolik Hedefler: Mitokondri
İlerleyen yaşla birlikte bozulan mitokondrial disfonksiyonun osteoartrit ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Yapılan bir çalışmada osteoartritli eklemden alınan kondrositlerde mitokondriyal fonksiyonun bozulduğu gösterilmiştir.
Mitokondrial DNA’nın bütünlüğü, kondrositlerin NO, IL-1β, TNF-α’ya karşı korunmasında potansiyel bir belirteç olabileceği bildirilmiştir. Mitokondriyal DNA’daki polimorfizmlerin osteoartritinin diagnoz ve prognozunda biomarker olarak kullanılabileceği belirtilmiştir.
Proinflamatuar sitokinlere bağlı (özellikle IL-1β, TNF-α) kondrositlerdeki mitokondriyal aktivitenin NO’nun vesilesiyle bozulduğu bildirilmektedir. Buradan hareketle tedavide NO ve İNOS’un hedeflenmesi kondrositlerdeki mitokondrial fonksiyonları da koruyucu olabilir.
Mitokondrial disfonksiyon sitokinlerin oluşturuduğu inflamasyonu stimüle eder ve COX-2 ekspresyonu artar. İlaveten oksidatif stres, kondrosit apopitozu, matrix katabolizması artar, kondrokalsinozis oluşur. Mitokondrial disfonksiyonun artışı spesifik DNA haplotipleri ile ilgilidir ve kişiye özeldir ve mitokondrial mutasyonlarla kazanılır.
Kondrositler katalaz, süperoksit dismutaz ve peroksidazlar gibi serbest oksijen radikallerinin düzeyini kontrol eden mitokondiyal enzimleri kullanırlar. Bazı yayınlarda osteoartritin progresyonunda ve son dönem osteoartritte süperoksit dismutaz down regülasyonu olduğu belirtilmişitr.
Resveratrol molekülünün mitokondrial repolarizasyon ve ATP üretimi üzerine olan etkileri ile kondrositleri oksidatif hasar ve apopitozise karşı koruyucu olduğu gösterilmiştir.
1.6. Anti-MMP (Matriks metalloproteinaz) Tedavisi
MMP kollajenin enzimatik yıkımından sorumlu ekstraselüler bir proteinazdır. Osteoartrtitte kıkırdak yıkımından en çok MMP-1, MMP-8, MMP-13, MMP-14 sorumlu tutulmaktadır. MMP-13 kıkırdak dokuda en fazla bulunan tip II kollajene spesifik bir proteazdır.
Osteokondral anjiogenezisin artmasıyla perivasküler sinir büyümesi de artmaktadır ve bunun sonucunda osteoartrite bağlı ağrı da artmaktadır. MMP inhibisyonunun osteokondral vaskülariteyi de azalttığı bildirilmektedir. MMP inhibitörlerinin bu mekanizmayı engelleyerek ağrıyı da azaltabileceği bildirilmiştir.
1.7. Licofelone
Lökotrien B4 aktivitesi özellikle IL-1β’nın artmasına neden olmaktadır. Bu molekül hem lipooksijenaz hem de siklooksijenaz yollarını bloke ederek optimal antiinflamasyon sağlamaktadır. Anti-inflamatuvar etkisini yanında analjezik ve anti-piretik etkisi de bulunmaktadır.
1.8. Doksisiklin
Kollajenaz ve jelatinaz aktivitesini inhibe ederek hastalık progresyonunu engellediği bildirilmiştir. 1.9. Katepsin inhibitörleri
Katepsinler papain ailesinden insan sistein proteazlalarıdırlar. Katepsin K ve Katepsin S inflamatuvar ve destrüktif eklem hastalıklarından sorumlu tutulan enzimlerdendir. Bu enzimlerin inhibisyonunun biyolojik tedavilere göre daha az yan etkiye sebep olacağı tahmin edilmektedir. Mevcut veriler katepsin inhibitörlerinin osteoartrit tedavisinde yeni hastalık modifiye edici ilaçlar olarak başarılı olabileceğini göstermektedir.
Bütün bu geliştirilmekte olan tedavi yaklaşımlarının yanısıra kateşinler, yeşil çay, kuşburnu, kurkumin, resveratrol gibi çeşitli fitokimyasallar ve flavonoidler de araştırılmaktadır. Bu tür ilaçların NF-KB üzerinden de etkisinin olduğu belirtilmektedir.
2. Gelecekte Osteoartrit Tedavisinde Gelişmekte Olan Biyolojik Tedavi Yöntemleri
Biyolojik tedavi yöntemleri özellikle romatizmal hastalıklarda gelişmekte olan bir alandır ve tedavide sıklıkla kullanılmaktadır. OA bir aşırı kullanım hastalığı olarak bilinse de düşük derece inflamasyon ve subkondral kemikten kartilaja doğru kan damarları ve sinirlerin büyümesinin tespit edilmesi ile biyolojik tedavi teorileri ortaya çıkmıştır.
Biyolojik tedavilerde pro-inflamatuvar mediatörler, anjiogenik faktörler, artiküler kartilajdaki sitokinler, subkondral kemik ve sinovyum hedeflenen bölgelerdir. Etanercept, infliksimab, adalimumab, certolizumab anti-TNF α inhibisyonu ile etki eden monoklonal antikorlardır. Rituksimab anti-CD20 pozitif B hücre inhibisyonu yapan bir molekül iken, Tocilizumab anti-IL-6 reseptör antikorudur.
Biyolojik tedavilerin OA’da kullanımı halen tartışmalı bir konudur ve OA’nın tüm tipleri için uygun olmadığı bildirilmiştir.
OA’da kartilaj ve subkondral kemik tek bir fonksiyonel ünite olarak değerlendirilir. Daha önce de belirtildiği gibi yeni osteoartrit tedavi hedeflerinde subkondral kemik primer hedefler arasındadır. Subkondral kemikteki vasküler patolojiler ve kemik mineral yoğunluğu kaybı, OA başlangıcında ve progresyonunda önem arz etmektedir. Bu sebepten subkondral kemik hastalığı modifiye edebilecek ilaçlar ve biyolojik tedaviler açısından cazip bir bölge olarak değerlendirilmektedir.
2.1. Kalsitonin
Kemik rezorbsiyonunu inhibe eder ve yeni kemik yapımını stimüle eder. Esasen osteoporoz tedavisinde kullanılan bir moleküldür. Somon balığından elde edilir. İnvitro, ex-vivo ve invivo çalışmalar Kalsitonin’in osteoartrit gibi dejeneratif eklem hastalıklarına karşı koruyucu ve tedavi edici olabileceğini göstermiştir. Başka bir çalışmada Kalsitonin tedavisi sonrası dolaşımdaki MMP-13 ve üriner CTX-II (C telopeptid of type II collagen) düzeylerinin azaldığı gösterilmiş.
Başka bir çalışmada farelerde intraartiküler salmon kalsitonin + hyaluronik asit kombinasyonu tedavisinin inflamatuvar artritte eklem inflamasyonunu azalttığı gösterilmiş.
Kalsitonin subkondral kemik üzerine olumlu etkileriyle dolaylı yoldan kondroprotektif etkiye sahiptir.
Henüz ispatlanmamış olsa da kalsitoninin kondrositlere doğrudan etki ile de kondroprotektif özelliklerinin olabileceği bildirilmektedir. İspatlanamamasının sebebi kondrositlerin kalsitonin reseptörlerinin gösterilememiş olmasıdır (CGRP reseptörleri).
Başka bir çalışmada Kalsitonin inhalasyon tedavisinin diz osteoartritli hastalarda ağrıyı azalttığı bildirilmiştir. Aynı çalışmada 200 IU nazal kalsitoninin IL-1B ve MMP-13 seviyelerini değiştirmediği gözlenmiştir. Kalsitoninin tüm bu etkilerine ilaveten β endofinler üzerinden ve ağrı algısının santral modülasyonu yoluyla analjezik özellikleri de bulunmaktadır.
2.2. Yeni Antikor Temelli Tedavi
Yapılan invitro çalışmalarda osteoartritli eklemlerden elde edilmiş hücreler kültüre edilmiş ve bu ortama anti-TNF antikorları eklenerek bu yolla spontan proinflamatuvar sitokin üretiminin inhibe edildiği gösterilmiştir.
IL-1β, TNF-α’ya ek olarak IL-6, IL-8, IL-17 gibi sitokinlerin de OA ile ilgili olabileceği bildirilmiştir. Özellikle IL-1β’nın osteoartritte inflamasyondan primer sorumlu sitokin olduğu bilinmektedir. Bu konuda rekombinan insan IL-1 reseptör antagonisti Anakinra’nın eklem içi uygulamasının osteoartrit tedavisinde faydalı olabileceğine dair hipotezler mevcuttur. Yine bu konuyla ilgili IL-1β’nın aktif formuna dönüşümünde görevli IL-1 converting enzimin (ICE) inhibisyonu da yeni bir tedavi seçeneği olabilir. IL-1β’ye göre osteoartritte daha az sorumlu tutulan TNF-α’nın inhibisyonu da bir tedavi yöntemi olabilir. Bu konuda yeterli çalışma bulunmamaktadır.
Proinflamatuvar sitokinler, sitokinlerin hücre yüzeyi reseptörleri, NF-KB ve bunlarla ilgili yolaklar osteoartrit tedavisinde belirgin hedeflerdir. TGF-β, IGF-1, FGF-2, PDGF, CTGF gibi büyüme faktörleri de kartilaj tamiri üzerinden etki edecek yeni tedavi seçenekleri olabilir. FGF-2, FGF-18, FGF-8 kartilaj homeostazında görevli olduğu düşünülen büyüme faktörleridir.
FGF-18 matür kondrosit ve progenitörlerinde trofik bir faktördür. Hayvan modellerinde hasarlanmış eklemde kondrogenezisi ve kartilaj onarımını stimüle ettiği gösterilmiştir. Osteoartritte spur ve subkondral skleroz gibi yeni kemik formasyonunu da uyarma kapasitesi olduğu düşünülmektedir. Hem kemik formasyonunu hem de kondrogenezisi stimüle etmesi nedeniyle dual etkili bir büyüme faktörü olarak kabul edilir.
2.3. Ağrılı Diz OA Tedavisinde Tanezumab
NGF (nerve growth factor) inhibisyonu ile analjezi oluşturan diz osteoartriti ağrısında etkili insan kaynaklı monoklonal antikordur. Plasebo ile karşılaştırıldığı bir çalışmada orta-ciddi düzeyde diz osteoartriti olan hastalarda ağrı ve fonksiyonel açıdan faydası gösterilmiştir.
2.4. Angiogenez ve Nörogenezin Hedeflenmesi
Subkondral kemikten artiküler kartilaja doğru oluşan anjiogenez ve nörogenezinde eklemdeki patoloji ve ağrı ile ilişkisi olabilir. Angiogenez ve sinir büyümesi; vasküler endotelyal growth faktör (VEGF), NGF gibi proanjiogenik faktörler ve substance P, corticotropin-releasing faktör, ürokortin ve vasoaktif intestinal peptid (VİP) gibi nöropeptidlerin salınımı ile sonuçlanan çeşitli yolaklarla ilişkilidir. Bu da osteoartritte osteokondral bileşkeye neden odaklanılması gerektiğine bir başka örnektir. OA’de hem anjiogenik hem de antianjiogenik faktörler up-regüle olsa da, daha çok vasküler büyüme daha baskın görünmektedir. OA’lı artiküler kartilaj vaskülarizasyona karşı gittikçe direnç kaybetmektedir. Osteokondral angiogenezle bağlantılı olduğuna inanılan NGF ekspresyonu ve sinir büyümesinin de osteoartritin çeşitli formlarında ağrı sebebi olabileceği bildirilmiştir.
OA’lı fare modellerinde yapılan çalışmalar, subkondral kemik ve artiküler kartilajdaki vasküler değişikliklerin osteoartritin erken dönemlerinden itibaren başladığını bildirilmektedir. Ayrıca inflamasyon sonucu aktive olan makrofajlar vesilesiyle sinovyal anjiogenezis de meydana gelmektedir ve bu da eklem efüzyonuna sebep
olmaktadır. Çalışmalar OA’lı dizde menisküslerde artmış vasküler penetrasyon ve nörogenezisin potansiyel ağrı kaynağı olduğunu bildirmişlerdir. Menisküslerdeki bu durum sadece ağrı ile değil, aynı zamanda daha fazla inflamasyonla özellikle osteokondral bileşkede doku hasarına da neden olabilir.
2013 yılı başlarında FDA Osteoartit Danışma Kurulu, deneysel anti-NGF sınıfı ilaçların potansiyel faydalarının tedavi ile ilgili olabilecek risklerden daha fazla olduğunu bildirmiştir. Buna rağmen NGF blokajının yan etkileri ile ilgili ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Anjiogenezisin ve nörogenezisin hedeflenmesi osteoartritte yeni tedavi seçeneklerinin tanımlanmasına yardımcı olabilir.
Sonuç olarak, osteoartrit ile ilgili anti-sitokin tedavisine yönelik hipotezler yıllar önce tasarlanmıştır. Son 10 yılda romatid artritin biyolojik ajanlar ile tedavisi ile ilgili büyük gelişmeler olmuştur. Fakat romatid artritin biyolojik ajanlarla tedavisinin osteoartrit tedavisine uyarlanması ile ilgili bilgi akışı çok yavaş olmuştur. Bu tür ilaçlarla oluşabilecek ciddi yan etkiler de kullanımı sınırlamaktadır.
Osteartrit tedavisinde biyolojik ajan tedavisinin eklemle ilgili her 3 ana doku (kartilaj, kemik, sinovyum) ile de ilgili faydaları olabilir. Bazı osteoartritli hastalarda sistemik inflamasyon varlığının da tespit edilmesi biyolojik ajan kullanımını mantıklı kılmaktadır.
Osteoartritin kronik ve evrelerinde ileri kartilaj hasarının biyolojik tedavilerle, gerçekten geri dönüşü olup olmadığının ortaya çıkarılması da önem arz etmektedir. Bununla birlikte konvansiyonel ve tamamlayıcı yöntemlerle tedavi edilebilen erken dönem osteoartrit hastaları için biyolojik ajan tedavileri muhtemelen uygun olmayacaktır. Bu sebepten osteoartrit tedavisinde biyolojik ajanların fayda ve zararlarının anlaşılması gelecek araştırmaların önemli bir önceliği olacaktır.
Anti-NGF ve anjiogenez inhibitörü ilaçları neoplastik hastalıkların tedavisinde kanser araştırmacıları tarafından geliştirilmiştir. Fakat bu gibi ilaçlar romatoloji gibi diğer alanlarda da yer bulabilir.
Biyolojik tedavinin başka bir formu da hücre-temelli (kondrosit ve kök hücre üzerinden) araştırmalar sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu alan ilgi çekici fakat oldukça tartışmalıdır. Bu konuda en ilgi çekici molekül ‘Kartogenin’dir. Küçük bir molekül olan kartogeninin in-vitro olarak kondroprotektif etkileri gösterilmiştir. Kartogenin multi-potent mezenşimal kök hücrelerin kondrositlere selektif differasiasyonunu indükleyerek kıkırdağın yenilenmesini sağladığı bildirilmiştir.
3. Osteoartritte Gen Tedavisi
Bu tedavi prensibi ile ilgili hipotezler kıkırdak katabolizması ve kıkırdak tamiri ile ilgili genlerin ekspresyonun kontrolü ile hastalığın tedavi edilebileceği düşüncesine dayanmaktadır. Son yıllarda gen transferi ile ilgili çalışmalar üzerinde durulmaktadır. Sinovyuma yapılan gen terapisinin kıkırdağa gen transferinden daha başarılı olduğu belirtilmektedir.
Yine yapılan çalışmalarda IL-1 reseptör antikoru ile ilgili yapılan in vivo gen terapisinin osteoartritte faydalı olabileceği bildirilmiştir.
Çeşitli büyüme faktörleri ile ilgili yapılan gen transferi çalışmalarında, bu genlerin osteoartritli eklem hücrelerine transferinin kıkırdak lezyonlarının tamirinde etkili olabileceği bildirilmiştir. Fakat bazı büyüme faktörlerinin osteofit oluşumuna katkıları ve katabolik faktörlerin etkilerine engel olamamaları bu konudaki soru işaretleridir. Gen terapisi konusunda en ümit verici araştırma alanı kemik, kıkırdak, tendon, ligaman, menisküs ve intervertebral disk gibi dokuların tamiridir.
Sonuç