Prof. Dr. Yeşim Kirazlı
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, İzmir, Türkiye Giriş
Osteoporozda gelecek ideal tedavi ajanını bulmaya odaklanmaktadır. İdeal tedavi ajanının özellikleri şu şekildedir: • Çeşitli iskelet bölgelerinde (vertebra, vertebra dışı, kalça) kırıklara karşı etkinlik
• Yüksek güvenlik sınırları (iskelet ve iskelet dışı)
• Uygulama yolu ve tedavi aralığı hastanın tedaviye uyumunu kolaylaştırmalı • Diğer medikal sorunlar için verilen ilaçlarla uyum
• Karşılanabilir maliyet
Kemik modelasyonunu ve remodelasyonunu düzenleyen intersellüler kontrol işlemlerini anlamak osteoporoz için tedavi yaklaşımlarını planlamada çok önemlidir. Tedavi Yaklaşımlarını Planlamada Kemik Remodelasyonunun Önemi
Kemik remodelasyon ünitesinde bir takım olaylar zinciri gelişir. Ortalama 3 hafta boyunca osteoklastlar kemik rezorbsiyonu yapar, rezorbsiyon kaviteleri oluşturur. Rezorbsiyonu osteoblast aktivasyonu ve osteoid formasyonu izler, 3 aylık bir süre boyunca rezorbsiyon kaviteleri doldurulur. Aktif matriks sentezi tamamlandığı zaman osteoblastlar osteoid içine gömülür ve osteosit olarak fonksiyon görürler. Bu hücreler kemik remodelasyonu sırasında kemik yüzeyi, kemik remodelasyon ünitesi ve diğer osteositlerle yaygın kanaliküler ağ ile bağlantıları sağlayarak aktif halde kalırlar. Bu ağ içinden sıvı akar ve osteositlerin mekanoreseptör olarak fonksiyon yapmasına izin veren sinyalleri oluşturduğu düşünülür. Böylece remodelasyon tamir gereken yerlere yönlendirilir (1).
Kemik remodelasyonu mikrohasar tamirine izin verir, ve hücresel fonksiyonlar için kemik depolarından kalsiyum sağlar. Bu aktif ve dinamik işlem, rezorbsiyonu sınırlayan (antirezorbtif tedavi) veya formasyonu arttıran ( anabolik tedavi) girişimlerin gerçekleşmesini sağlar.
Antirezorbtif ajanlarla tedavi sonuçta osteoblast fonksiyonlarında azalmaya neden olur. Bu tipteki tedavinin kullanımından kaynaklanan kemik kütlesindeki başlangıçtaki artış osteoklastlarca kemik rezorbsiyonu inhibisyonuna bağlı oluşur. Bu sırada osteoblastlar fonksiyon görmeye ve remodelasyon aralığını doldurmaya devam ederler. Ancak formasyon ve rezorbsiyon arasındaki bu uyumsuzluk (uncoupling) sadece kısa bir süre (ortalama 2 yıl) devam eder; sonra osteoblast fonksiyonu azalır ve kemik kütlesindeki artış yavaşlamaya başlar. Kemik kütlesindeki sonraki artışlar büyük oranda kemik döngüsündeki azalma sonucunda gerçekleşen mineralizasyon yoğunluğundaki artışla ilişkilidir. Bisfosfonatların kemikte uzun bir yarı ömrü vardır; tedavinin sonlandırılmasından sonra kemikte ilaç kalır, gelecekteki remodelasyon üniteleri aktive oldukça osteoklastları etkileyebilecek rezidüel miktarda ilaç kemikte kalır. Uzun süreli tedavi nadir olgularda düşük döngü ile sonuçlanır; mikrohasarın tamiri için yeterli olmayabilir ve adinamik kemik oluşur. Bu düşük döngü durumunun mikrokırık birikimi ile ve bunun da kırıklarla sonuçlanacağı bilinmektedir. Antirezorbtif Ajanlar
Kemik formasyonu ve rezorbsiyonu birbiriyle çok sıkı olarak bağlantılıdır (coupling). Rezorbsiyonun inhibisyonu sonunda formasyonu inhibisyonu ile sonuçlanır. Bu nedenle kemik rezorbsiyonunu inhibe eden ancak kemik formasyonunun devam etmesine izin veren bir ajan şu anda mevcut olan ajanlardan daha fazla olarak kemik kütlesi ve kalitesi üzerinde etkili olacaktır. Şu anda var olan ilaçlarınkinden farklı etki mekanizmalarına sahip yeni rezorbsiyon inhibitörleri geliştirilmektedir.
Odanasatib-Bir selektif katepsin K İnhibitörü
On bir adet değişik katepsin içinde kemik için en önemli olan katepsin K’dır. Aktif olarak rezorbsiyon yapan osteoklastlar içinde eksprese olur, lizozomal veziküller hücre membranı ile birleştiğinde ekstrasellüler aralığa salınır. Rezorbsiyon lakünü asidik ortamında kollajeni degrade ederek NTx ve CTx oluşumuna neden olur. Katepsin K‘dan yoksun hayvan ve insan modellerinde kemik rezorbsiyonunun inhibisyonu bu enzimi osteoporoz tedavi ajanı olarak kullanılabilecek küçük moleküllerce girişim için uygun bir hedef olarak belirlemiştir. Katepsin K’nın hedef olmasıyla amaç hücre formasyonunu ve yaşamını etkilemeden osteoklastlarca matriks degradasyonunun doğrudan inhibisyonuydu. Odanasatib (ODN) katepsin K için yüksek güçlü non- lizozomotropik nitril- temelli bir moleküldür. Katepsin K (-) farelerde veya ODN ile tedavi edilmiş insan osteoklast progenitörlerinde katepsin K’nın kaybı tedavi edilmemiş osteoklastların tersine küçük ve dar rezorbsiyon lakünleri oluşturur. Rezorbsiyon etkinliği azalırken, bununla birlikte ODN ile tedavi edilmiş osteoklastlar yaşayabilir osteoklastlardan elde edilen osteojenik faktörleri salgılamaya devam ederler. İlginç bir konu da rezorbsiyon olmayan katepsin K (-) farelerdeki kemik formasyonunun hem trabeküler, hem de kortikal kemikte yüksek oranda olmasıdır. Overiektomize tavşanlarda ODN’nin kemik formasyonunu inhibe etmeden, rezorbsiyonun etkili bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir (2). Kemikteki osteoklast sayıları artmış, ancak onların rezorbsiyon kapasitesi dar rezorbsiyon kaviteleriyle birlikte engellenmişti. Maymun tedavi çalışmaları ODN’nin doza bağımlı, etkin bir rezorbsiyon inhibitörü olduğunu gösterir. Konvansiyonel antirezorbtiflerin tersine, ODN kompartmana özgü bir kemik formasyonu artışı yaptı, periostal kemik formasyonu ve kortikal kalınlık arttı, trabeküler kemik oluşumu azaldı, kemik rezorbsiyonu da azaldı. Maymun çalışmasındaki artmış periostal kemik formasyonun bugün için bir açıklaması bulunamamaktadır (2).
Odanasatib ile Yapılmış Klinik Çalışmalar
Faz 1 çalışmalarda ODN’nin güvenilir olduğu ve günlük dozun haftalık doza göre üstünlüğü olmadığı gösterildi. Üç yüz otuz dokuz hastayı içeren randomize kontrollü bir çalışmada haftada bir kez verilen 50 mg ODN plasebo ile karşılaştırılmıştır (3). Hem lomber bölge, hem de kalçada daha fazla KMY artışı gözlenmiştir (sırasıyla %5,5’a karşın %-0,2 ve %3,2’ye karşın %-0,9 şeklinde). Bu artış belirgindir ve bisfosfonatlarla elde edilenden daha fazladır. İlginç olarak ta kemik rezorbsiyonu ve formasyonunun birbiriyle bağlantılı olduğu bisfosfonat tedavilerinin tersine, ODN ile tedavide rezorbsiyon ve formasyon arasında bir bağlantı gözlenmemektedir (Şekil 2). Antirezorbtif ilaçlara benzer şekilde ODN ile tedavide serum CTX azalsa da, kemik formasyon belirleyicileri sadece başlangıçta azaldı, sonra yavaş yavaş başlangıç değerlerine döndü. Bu bulgu ODN’nin rezorbsiyon formasyon arasındaki bağlantıyı ayırdığını gösterir. ODN osteoklast sayısını azaltmadan rezorbsiyonu azaltır (4). Yeni olarak, katepsin K’nın inhibe edilmesinin kemik formasyonunu stimüle eden osteoklast kökenli sfingozin kinazın oluşumunu arttırarak invivo kemik formasyonunu arttırdığı gösterilmiştir. ODN çalışmalarının meta-analizi ilacın iyi tolere edildiğini, total advers olay, total ciddi advers olay ve deri advers olayları açısından plasebodan farklı olmadığını göstermiştir.
Oral Kalsitonin
İntranazal ve enjektabl salmon kalsitonin postmenopozal osteoporoz tedavisinde onay almış ilaçlardır. Kalsitonin ve prostat kanseri arasında olası bir bağlantıyı gösterir güvenlik sinyalinden sonra EMEA ve FDA 18 çalışmayı gözden geçirdi ve bunların 15 tanesinde malignite oranı kalsitonin grubunda daha yüksek bulundu. Aslında bu çalışmalar yeni kanser olgularını değerlendirmede kötü kaliteli metodlara sahipti (5).
2012 yılında yayınlanan ORACAL çalışmasında postmenopozal kadınlarda KMY’yi arttırmada ve kemik döngüsünü azaltmada oral rekombinan kalsitoninin nazal kalsitonin ve plasebodan üstün olduğu belirtilmişti (6). 2014 yılında yayınlanan yeni bir çalışmada düşük kemik kütleli ve artmış kırık riskli kadınlarda oral rekombinan kalsitoninin etkinlik ve güvenirliliği değerlendirilmiş ve hastalar için ek bir seçenek olabileceği üzerinde durulmuştur (7).
Anabolik Tedavi
Yeni kemik oluşumunu sağlayacak yöntemler artık mevcuttur ve kemik biyolojisindeki yeni keşifler anabolik tedaviler için yeni moleküler hedeflerin mümkün olabileceğini göstermektedir. Anabolik tedaviler içinde anti-sklerostin antikorlar yer almaktadır. Anti-sklerostin Antikorlar
Kemikte osteositlerce oluşturulan bir protein olan sklerostin, anabolik Wnt sinyal sistemini antagonize ederek kemik üzerinde anti-anabolik etki gösterir (Şekil 3). Osteoblast hücre membranı üzerinde bulunan LRP5/6 ko-reseptörüne Wnt proteinlerinin bağlanması intrasellüler değişikliklere yol açar; bunun sonucunda gen transkripsiyonu düzenlenir ve böylece osteoblastik kemik formasyonu gerçekleşir. Wnt sinyal yolunun anabolik etkisinin osteoblastik kemik formasyonunu arttırabileceği kavramına dayanarak monoklonal antikorlar şeklinde sklerostin inhibitörleri geliştirilmiştir (Şekil 4).
Birçok çalışmada yüksek sklerostin seviyeleri saptanan kişilerde kırık riskinin yüksek olduğu bulunmuştur. Gene çalışmalarda postmenapozal kadınlarda premenapozal olanlara göre, yatağa bağımlı, immobilize olanlarda, spinal kord yaralanmalılarda sklerostin seviyeleri yüksektir. Tip 2 DM, Paget hastalığı, kemik metastazlı prostat kanseri gibi bazı hastalarda da hem sklerostin seviyeleri yüksek, hem de kırık riski artmıştır (8).
Sklerostin kemik formasyonunun bir inhibitörü olmasına rağmen bazı çalışmalarda ise serum sklerostininin lomber bölge kemik mineral dansitesi ve kemik formasyonu biyokimyasal belirleyicileri ile pozitif korele olduğu gözlenmiştir. Sklerostinin kemik geometri ve kemik gücü ölçümleri ile ilişkisi olup olmadığını araştıran bir çalışmada periferal kantitatif kompüterize tomografi (pQCT) kullanılmış ve volümetrik KMY ölçülmüştür. Sklerostin seviyeleri yüksek olan grupta pQCT güç parametreleri de daha yüksek değerlerde bulunmuş; diğer bir deyişle sklerostin seviyeleri, kemik büyüklüğü ve gücü arasında paradoksal bir ilişki mevcut olduğu saptanmıştır (8).
Romosozumab
Bir monoklonal antikor olan romosozumab sklerostine bağlanır ve kemik formasyonunu arttırır (9). Romosozumabın etkinlik ve tolerabilitesi 55-85 yaşları arasında (ortalama yaş 67) olan 419 postmenapozal kadını içeren bir faz 2 randomize, plasebo kontrollü çalışmada araştırılmıştır (10). Primer son nokta olarak 12. aydaki lomber bölge kemik mineral dansitesindeki yüzde değişiklik alınmıştır. Sekonder son nokta olarak da diğer bölgelerdeki kemik mineral dansite ve kemik döngüsü biyokimyasal belirleyicilerindeki yüzde değişiklik alınmıştır.
Hastalar random olarak subkutan ayda bir veya 3 ayda bir değişik dozlarda romosozumab, plasebo veya açık etiket alendronat veya teriparatid aldılar (Şekil 5). Kemik mineral dansitesindeki artış en fazla olarak romozozumab 210 mg/ay dozuyla elde edilmiş. On iki ayda lomber bölgede %11,3, total kalçada %4,1, femur boynunda %3,1 düzeyinde artış olmuş. Aynı sürede alendronatla lomber bölgede KMY %4,1, teriparatidle %7,1 artmış. KMY’deki artış romozozumabla 3. ayda hızlı bir şekilde olmuş.
Romosozumab kemik formasyon belirleyicilerinde büyük ölçüde artışa ve kemik rezorbsiyon belirleyicisinde ise azalmaya neden olmuştur. Romosozumabla kemik döngüsündeki değişiklik kemik formasyonunda hızlı, belirgin, geçici bir artışı, kemik rezorbsiyonunda ise orta dereceli ama daha devamlı bir azalmayı desteklemektedir (kısa süreli anabolik stimülasyon-kronik kemik rezorbsiyonu supresyonu). Bu sonuçlar faz 1 klinik çalışmadaki sonuçlarla uyumludur. Bu sonuçlar bisfosfonat ve nükleer faktör-β ligand inhibitör reseptör aktivatörü ile elde edilenin tersinedir. Bu ajanlar hem rezorbsiyon, hem formasyon belirleyicilerini azaltırlar. Paratiroid hormonuyla elde edilen yanıt da romozozumabla elde edilenden farklıdır, PTH tedavisiyle başlangıçta formasyon belirleyicisi artar, bunu rezorbsiyon belirleyicisindeki artış izler. Böylece teriparatidle açılmış olan anabolik pencere rezorbsiyon üzerindeki bu etkiyle prematür olarak kapanmış olur. Romozozumabla kemik döngüsü üzerindeki bu farklı etkilerin sonucunda kemik döngüsü üzerinde çok kuvvetli pozitif denge oluşur ve böylece kemik mineral dansitesinde hızlı ve büyük artışlar olur. Kemik rezorbsiyon belileyicisi hızla artar, ama sürekli kullanıma rağmen başlangıç değerlere döner; bu geçici etkinin nedeni açık değildir. Kemik rezorbsiyon belirleyicisindeki azalma 12 ay boyunca korunmuştur. Romosozumab antikorları ve etkinlik ölçütleri arasında bir ilişki saptanamamıştır. Kemik formasyonu üzerindeki uyarının geçici doğası daha fazla çalışma ile değerlendirilmeyi gerektirecektir. Romosozumabla kemik rezorbsiyonundaki gözlenen azalmadan sorumlu spesifik mekanizma anlaşılamamıştır. Yaşam boyu homozigot veya heterozigot sklerostin genetik yetmezliği olan hastalar sklerostin sinyal yolu inhibisyonunun neden güvenli olacağını anlamamızı sağlar. Homozigot kişilerde özellikle kafatası ve yüzde kemiklerde büyüme ve iskelet deformitesi
Şekil 1. Kemik rezorbsiyonunu inhibe eden, ancak formasyonun devam etmesine
izin veren bir ajan mevcut olan ajanlardan daha fazla olarak kemik kütlesi ve kalitesi üzerinde etkili olacaktır
Şekil 2. Antirezorbtif ajanların etki mekanizmaları (‘uncoupling’: kemik
rezorbsiyonu ve formasyonunun birbiriyle bağlantılı olmadığı durum)
görülür, bunlar özellikle büyüme döneminde gözlenir ve 7. ile 8. Kranial sinirlerde kompresyona neden olur (Şekil 6).
Ancak, SOST mutasyonu heterozigot taşıyıcılarında kemik dansitesi artmıştır, formasyon belirleyicileri orta dereceli yükselmiştir. Ama bu kişilerde kemik büyümesi bulguları yoktur. Bu nedenle, kemik büyümesine bağlı olası komplikasyonların erişkinlerde sınırlı süre sklerostin farmakolojik inhibisyonuyla oluşması beklenmez. Ancak gene de, kemik büyümesinin potansiyel sonuçlarını daha ileri derecede değerlendirmek için romozozumabla yapılmış büyük çaplı çalışmalara gereksinim vardır.
İlaçların güvenliği küçük tedavi gruplarını içeren çalışmalarda yeterli derecede değerlendirilemez. Bu faz 2 çalışmada yan etkilerin genel insidansı tüm gruplar arasında dengeli dağılmıştı, romosozumab grubunda sadece enjeksiyon bölgesi reaksiyonu daha fazlaydı. Romosozumabla yapılan bu faz 2 çalışma NEJM‘de Ocak 2014’te yayınlandıktan sonra Becker tarafından aynı dergide bu çalışmaya yönelik bir mektup yayınlanmıştır (11). Bu mektupta romosozumabla ilgili şu soruları gündeme getirmiştir:
1) KMY’deki değişiklikler kırıklara karşı güçlü bir etkinlik yaratacak mıdır? 2) Zaman içinde güvenilir olacak mıdır?
3) Uzun süreli tedavi (>1 yıl) kranial sinir felci ve spinal stenoz gibi kemiksel komplikasyonlara neden olacak mıdır?
4) En çok yanıtı alma ile ilişkili tedavi süresi nedir? 5) El bileğinde niye KMY artmamıştır?
Nisan 2014’te gene aynı dergide konuyla ilgili başka bir mektup yayınlamıştır (12). Evenepoel ve ark. bu yazıda romosozumabla yapılan faz 2 çalışmada plasebo grubunda ciddi yan etkilerin plasebo grubunda %14 dolayında, en yüksek romozozumab grubunda ise %10 olarak bildirildiğini ifade etmişlerdir. Faz 2 çalışmayı gerçekleştiren McClung ve ark. romosozumabla iskelet dışı etki riskinin düşük olduğunu, çünkü sklerostin (SOST) kodlayan gen ekspresyonunun sadece iskelet dokusuyla sınırlı olduğunu ifade etmişlerdir. Evenpoel ise yazdığı mektupta yazarın bu fikriyle uyuşmadığını, çünkü Wnt sinyal yolunun vasküler patofizyolojide giderek artan derecelerde etkili olduğunu söyler. Hem deneysel, hem de klinik verilerin SOST protein ekspresyonunun kalsifiye vasküler dokularda olduğunu ifade ederler. Ancak vasküler yapılardaki sklerostinin kemikte gözlendiği şekilde parakrin antimineralizasyon yapıp yapmadığı gösterilmelidir. Dolaşımdaki sklerostin seviyeleriyle diyalize giren hastalardaki mortalite arasında ters ilişki gösteren yeni klinik veriler sklerostini hedefleyen ilaçların kardiyovasküler güvenliği açısından endişeleri daha da ateşlemektedir. Bu nedenle, Evenpoel ve ark. özellikle yüksek riskli kişilerde uzun süreli romosozumab tedavisinin kardiyovasküler sağlık üzerine etkisinin değerlendirilmesinin mutlaka gerekli olduğunu ifade ederler. Faz 2 çalışmayı gerçekleştiren McClung ve ark. ise buna karşılık olarak sklerostinin vasküler kalsifikasyon patogenezindeki spesifik rolünün henüz bilinmediğini belirtirler. Bir çok çalışmada yüksek sklerostin seviyelerinin renal yetmezliği olan veya olmayan hastalarda vasküler ve aortik kalsifikasyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Sklerostin vasküler kalsifikasyonu doğrudan mı etkiler, yoksa indirekt bir belirleyicisi midir, bu henüz belli değildir. Sklerostin genetik yetmezliği olan hastaların kardiyovasküler hastalık açısından artmış riske maruz kaldığı gösterilmemiştir. Sost geni inaktive edilmiş farelerde vasküler kalsifikasyon gösterilmemiştir. Sklerostinin vasküler kalsifikasyonundaki rolü üzerindeki bu belirsizlik nedeniyle, McClung anti-sklerostin tedavinin kardiyovasküler sağlık üzerindeki etkilerinin dikkatli değerlendirilmesi gerektiğini ve bu sorunun devam eden çok daha geniş kapsamlı bir faz 3 çalışmayla yanıtlanacağını ifade ederler.
Blosozumab
Bir antisklerostin antikorudur. Kemik formasyon belirleyicilerinde belirgin bir artış gösterilmiştir (13). Lomber vertebra KMY’de tek bir dozla %3,4, multipl dozda ise %7,7 artış sağlamaktadır. İlaç subkutan olarak kullanılmaktadır. Blosozumab grubunda enjeksiyon yerinde reaksiyon dışında plaseboyla karşılaştırıldığında advers olaylar açısından fark gözlenmemektedir.
Sonuç
Yeni potansiyel gelişmeler antirezorbtif ajanlar içinde bir selektif katepsin K inhibitörü olan odanasatibi ve anabolik ajanlar içinde ise sklerostine karşı monoklonal antikorları içermektedir. Bunlar yeni etki mekanizmalarıyla ümit veren yeni ilaçlardır; çünkü kemik rezorbsiyonu ve formasyonu arasındaki bunları birbirine bağlayıcı mekanizmayı ortadan kaldırırlar (14). Önümüzdeki yıllarda uygun klinik çalışmalarla etkin, güvenilir ve uygun fiyatta yeni tedavilerin ortaya çıkacağına inanılmaktadır. Şekil 4. Wnt sinyal yolunun anabolik etkisi
Şekil 6. SOST homozigot mutasyonu Şekil 5. 12 aylık çalışma şeması
Kaynaklar
1. Ng KW, Martin TJ. New therapeutics for osteoporosis. Current Opinion in Pharmacology 2014;16:58-63.
2. Zhuo Y, Gauthier JY, Balck WC, Percival MD. Inhibition of bone resorbtion by the cathepsin K inhibitör odanacatib is fully reversible. Bone 2014;67:269-80.
3. Feng S, Luo Z, Liu D. Efficacy and safety of odanacatib treatment for patients with osteoporosis: a meta-analysis. J Bone Miner Metab 2014 DOI 10.1007/s00774-014-0609- 3.
4. Duong Le T. Therapeutic inhibition of cathepsin K-reducing bone resorption while maintaining bone formation. Bonekey Rep 2012;1:67. 5. Overman RA, Borse M, Gourlay ML. Salmon calcitonin use and associated cancer risk. Ann Pharmacother 2013;47:1675-84.
6. Binkley N, Bolognese M, Sidorowicz-Bialynicka A, Vally T, Trout R, Miller C, et al. Oral Calcitonin in Postmenopausal Osteoporosis (ORACAL) Investigators. A phase 3 trial of the efficacy and safety of oral recombinant calcitonin: the Oral Calcitonin in Postmenopausal Osteoporosis (ORACAL) trial. J Bone Miner Res 2012;27:1821-9.
7. Binkley N, Bone H, Gilligan JP, Krause DS. Efficacy and safety of oral recombinant calcitonin tablets in postmenopausal women with low bone mass and increased fracture risk: a randomized, placebo-controlled trial. Osteoporos Int 2014 Jul 16. [Epub ahead of print].
8. Thorson S, Prasad T, Sheu Y, Danielson ME, Arasu A, Cummings SR, et al. Sclerostin and Bone Strength in Women in Their 10th Decade of Life . JBMR 2013;28:2008-16. 9. Tella SH, Gallagher JC. Biological agents in management of osteoporosis. Eur J Clin Pharmacol 2014 Sep 11. [Epub ahead of print].
10. McClung MR, Grauer A, Boonen S, Bolognese MA, Brown JP, Diez-Perez A, et al. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2014;370:412-20.
11. Becker CB. Sclerostin inhibition for osteoporosis-a new approach. N Engl J Med 2014;370:476-7.
12. Evenepoel P, D’Haese P, Brandenburg V. Romosozumab in postmenopausal women with osteopenia. N Engl J Med 2014;370:1664-5. 13. McColm J, Womack T, Hu L. Blososumab showed anabolic effects on bone in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2012;27:9. 14. Lems WF, Geusens P. Established and forthcoming drugs for the treatment of osteoporosis. Curr Opin Rheumatol 2014;26:245-51.