Harrington: Cumhuriyetçi Bir “Ütopya” Denemesi

Alguns termos técnicos são empregados para denominar os processos de aglomeração. Como apresentado em BLANDIN (2003), o termo relacionado à técnica é definido com relação à aplicação do produto a ser obtido. Quando propriedades específicas são requeridas para os sólidos finais, a técnica é denominada de aglomeração esférica; quando o interesse é de facilitar a separação sólido-líquido ou o processamento do sólido durante o processo de produção, ela é denominada de aglomeração em suspensão ou aglomeração a úmido; para a separação de um dado sólido presente em uma mistura de sólidos em suspensão, denomina-se aglomeração seletiva. Alguns autores utilizam o termo de aglomeração a óleo, quando o agente ligante é um solvente orgânico (SZYMOCHA, 2003).

A formação de aglomerados esféricos em suspensão foi inicialmente verificada por Stock, em 1952, quando observou que cristais de sulfato de bário precipitados, após serem removidos de uma suspensão em benzeno e submetidos a secagem, apresentavam alguns aglomerados de forma aproximadamente esférica, com tamanhos entre 500 e 1000 mícrons de diâmetro. O fenômeno foi atribuído à tendência do sulfato de bário em aglomerar, quando exposto ao benzeno hidrofóbico em contraste com sua característica hidrófila, considerando o fenômeno análogo à formação de gotas quando dois líquidos imiscíveis são submetidos a agitação. Esse fenômeno foi posteriormente estudado por SMITH & PUDDINGTON (1960), que verificaram que para o fenômeno ocorrer, havia a necessidade da presença de uma pequena quantidade de água no sistema, classificada como agente ligante.

A utilização de um “segundo líquido” como agente ligante foi então introduzida e FARNAND et al. (1961), em estudos de aglomeração de grafite, sulfato de zinco e carbonato de cálcio, verificaram a possibilidade de utilização de um agente ligante específico, de modo a promover a aglomeração de um único sólido na mistura, introduzindo o conceito de aglomeração seletiva. Os primeiros estudos de variáveis operacionais na aglomeração esférica em suspensão foram realizados por SIRIANI et al. (1969), onde verificaram que a forma dos aglomerados produzidos era fortemente dependente da quantidade de agente ligante, tipo de agitador, velocidade de agitação, distribuição granulométrica inicial dos sólidos, como também da capacidade do agente ligante em molhar a superfície dos sólidos suspensos (ver anexo B).

Dando seqüência aos estudos das variáveis operacionais de processo, KAWASHIMA & CAPES (1974 e 1976), em experimentos com sílica, vidro e carbonato de cálcio, estudaram a relação entre a quantidade de agente ligante em função do tamanho das partículas iniciais, concluindo que as partículas finas requeriam menor quantidade de agente ligante para aglomerar. Posteriormente KAWASHIMA et al. (1981), verificaram, para a lactose, que quanto menor o tamanho inicial dos sólidos (menor que 79 mícrons), maior era o tamanho dos aglomerados obtidos, sendo isso mais acentuado com o aumento da quantidade de agente ligante, obtendo nessas verificações, aglomerados com tamanho médios entre 600 e 2200 mícrons. Verificaram também o efeito do ângulo de contato e tensão interfacial (molhabilidade do sólido pelo agente ligante), propondo uma correlação matemática entre o diâmetro médio do aglomerado e esses parâmetros físico-químicos.

O estudo da aglomeração esférica do ácido salicílico iniciado em 1982 (KAWASHIMA, 1984-E) deu início à aplicação da técnica para produtos farmacêuticos, sendo denominada pelo autor de “cristalização esférica típica (TSA)”, caracterizada pela cristalização dos sólidos por “salting-out” e subseqüente aglomeração por adição de um agente ligante. Em 1982, KAWASHIMA et al. (1982-A), avaliaram a aglomeração de aminofilina por essa mesma técnica.

Em sistema de três líquidos (solvente e anti-solvente para o sólido e o agente ligante) o agente ligante deve “molhar” a superfície do sólido e ao mesmo tempo, ser imiscível no sistema. Isso levou à necessidade de se definir, em diagramas ternários, as faixas de concentrações de imiscibilidade como também as

pequenas regiões onde a aglomeração ocorria de forma efetiva, como exemplificado na Figura 2.1. O clorofórmio é miscível na região (M) acima da linha sólida e é imiscível no sistema abaixo da linha sólida, na região (I). A região hachurada é definida como a composição ideal para obtenção de aglomerados esféricos.

Figura 2.1 – Diagrama de miscibilidade do clorofórmio no sistema constituído por mistura de etanol e água. (KAWASHIMA et al., 1982-C.).

O agente ligante utilizado nos dois sistemas de aglomeração apresentados foi o clorofórmio, sendo posteriormente (KAWASHIMA et al. 1984-D) avaliada a utilização de outros agentes molhantes na aglomeração da aminofilina (aminofilina-água-etanol), como benzeno, tolueno, n-hexano e n-hetpano.

Desses estudos parece ter surgido o impulso para todos os demais desenvolvimentos com produtos farmacêuticos realizados até o momento. Segundo SZABÓ-RÉVÉSZ et al. (2002), na indústria farmacêutica, o crescimento

do tamanho do cristal e a formação de aglomerados em forma esférica são importantes para operações de dosagem e manuseio de sólidos. Os aglomerados esféricos possuem em geral, boas propriedades fluidas, elevada densidade de empacotamento e elevados valores de compressibilidade. Podem também ser usados diretamente para preenchimento de cápsulas (sem excipientes) e fabricação de comprimidos por compressão direta (sem granulação, secagem, etc.).

No entanto, paralelamente às vantagens da aglomeração esférica, deve-se observar que as propriedades dos sólidos obtidos devem ser projetáveis e controláveis. SHEKUNOV & YORK (2000) listam algumas dessas propriedades, tanto para sólidos obtidos por meios tradicionais de cristalização quanto para os sólidos esféricos obtidos por técnicas de aglomeração, sendo elas:

Ø estrutural, como a existência de amorfos e formas semi-cristalinas que podem comprometer a estabilidade física e química;

Ø polimorfismo, que pode alterar o perfil de solubilidade e velocidade de dissolução;

Ø distribuição do tamanho, morfologia e estrutura superficial das partículas, que podem afetar o processamento, densidade de empacotamento, aglomeração, escoabilidade, compactação, permeabilidade, biodisponibilidade, consistência e uniformidade na forma de dosagem;

Ø química, como impurezas, solventes residuais e decomposição do produto, podendo levar a um certo grau de toxicidade;

Ø mecânica, como fratura por estresse, transição dúctil, etc., que pode afetar a moagem e a conformação;

Ø elétrica, como a distribuição de cargas eletrostáticas, podendo promover aglomeração como também alterar as propriedades fluidas.

Observadas essas propriedades, a manufatura de comprimidos por compressão direta apresenta como principal vantagem sobre os procedimentos convencionais de granulação a úmido, a redução do número de etapas de processamento.