Os Linfócitos T migram da medula óssea para o timo onde sofrem maturação. As células T ao passar pelo timo desenvolvem o seu fenótipo sofrendo então uma seleção onde as células auto-reativas são induzidas a uma morte programada, ou apoptose, sendo as restantes células libertadas para a periferia como células auxiliares (ou helper) Th naïve, CD4, ou células citotóxicas, CD8 (Gruver A. and Sempowski G., 2008). O timo desenvolve-se com a idade até à puberdade, altura em que se inicia a sua retração quer em tamanho quer em função (Appay, Sauce & Prelog, 2010). Nos ratinhos a involução tímica demonstra-se dependente de condição genética mapeada no cromossoma 4 e denominado Til idêntico ao gene Tb2rl, também no cromossoma 4, que regula a transcrição de TGF- , um regulador da resposta proliferativa de células progenitoras estaminais (Kumar R, Avagyan S. and Snoeck H., 2010). A exposição a um nível basal de um padrão de moléculas associadas a um agente patogénico, PAεP’s, conduz à involução tímica. Os MicroARN modulam a produção de proteínas a partir de ARNm provocando a sua destabilização e inibição de translação, regulando o sinal de exposição a PAεP’s nos monócitos e células dendríticas. O MicroARN miR-29a
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demonstra uma função protetora da arquitetura tímica, limitando a expressão de IFNAR1, que forma uma das duas cadeias dos recetores dos IFN, e diminuindo a sensibilidade a PAεP’s, conservando o correto funcionamento do timo (Papadopoulo A. et al, 2013). A diferenciação de células progenitoras da medula óssea no microambiente do timo (Chinn I. et al, 2012) perfaz 50% do total da resposta proliferativa, sendo maior nos primeiros anos de vida e começando a declinar após a puberdade com a involução deste, cujas células, os timócitos, começam a biotransformar-se em adipócitos ocupando o espaço perivascular (Le Sauz et al, 2012), como está demonstrado no resumo das características da figura 6.
As células mesenquimais do timo apresentam um potencial de se diferenciar em adipócitos marcado pelo fenótipo PDGFR-α e PDGFR- . Células PDGFR-α+ expressam um fator de transcrição gama peroxissoma proliferator activated recptor PPAR que induz adipogénese ectópica nomeadamente na medula óssea e no próprio timo (Dixit V, 2010). O PPAR em resposta a um balanço energético positivo crónico leva a uma diferenciação dos fibroblastos em adipócitos no tecido adiposo branco, é também necessário para a indução de sensibilidade à insulina necessária à Adipogénese. Na Medula Óssea a restrição calórica, definida com uma redução de 30 a 50% das calorias ingeridas, (Dorshkind K., Montecino-Rodriguez E. & Signer R., 2009) reduz o tamanho dos adipócitos mas não previne a sua formação, esta redução leva a um aumento da eficácia do metabolismo, assim como a um aumento da sensibilidade à insulina (Yang H. et al, 2009). A presença de adipócitos no Timo está ligada ao decaimento da produção de Linfócitos T naive, estando a expressão do gene ubiquitário Axin, especialmente nos fibroblastos do Timo, assim como nas Células Epitiliais Tímicas (TEC), ligada ao aumento de adipócitos e à redução da Timopoiese (Yang, et
al, 2009). Yang et al, 2009, demonstraram que a Restrição Calórica prevenia um
aumento da expressão do gene Axin provocada pela idade e inclusive estimulava a Ghrelina que pode reverter uma involução tímica. A Ghrelina trata-se de um péptido produzido predominantemente no estômago em resposta a um balanço energético negativo que inibe citoquinas pró-inflamatórias num mecanismo dependente do Recetor Secretagogo da Hormona de Crescimento, GHSR (Youm Y. et al, 2008). A sua expressão declina com a idade e Youm Y. et al (2008) verificaram que a sua suplementação em velhos ratinhos inibia a expressão adipocítica das células do parênquima do timo, enquanto que ratinhos cuja expressão de Ghrelina foi anulada apresentavam um aumento do número de adipócitos e uma aceleração da involução do
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timo. Outro estudo conduzido por Yang H. et al (2009) demonstra que a ablação de Ghrelina leva a uma perda das TEC’s e a um aumento de adipócitos no timo.
A estrutura das células T é diferenciada em nichos no estroma do timo composto por TEC que se subdividem em TEC cortical, responsáveis por uma seleção positiva da linhagem das células T, onde se destaca a diferenciação e a expansão timocítica e, a TEC medular que é requerida pra conferir uma autotolerância em estados finais na maturação dos timócitos. A degeneração do timo caracteriza-se por uma diminuição da complexidade da sua estrutura arquitetónica (Chinn I. et al, 2012). Napolitano L. et al (2008) conduziram um estudo que relaciona os efeitos da Hormona de Crescimento e do seu mediador a IGF-1, na função do timo de pacientes VIH-1 positivos, relacionando o tratamento destes com esta hormona com um aumento na densidade tímica e no número de Linfócitos T CD4 naïve, assim como nos Linfócitos CD8+CD45RA+CD26L+CD11abright em circulação, no entanto este tratamento desencadeou efeitos adversos tais como artralgias, edema e anormalidades no metabolismo da glucose entre outros, reversíveis com a descontinuação do tratamento (Napolitano L., et al, 2008). A Hormona de Crescimento (GH) sintetizada pela hipófise anterior demonstra efeitos na mediação de recetores de citoquinas do tipo I, sendo indiretamente mediada pela IGF-1, sintetizada pelo fígado em resposta por parte de estimulação da primeira. Ambas demonstraram efeito na involução tímica em roedores. A GH demonstra efeito na proliferação de timócitos e TEC, estimulação de secreção de hormonas tímicas, citoquinas e quimoquinas no microambiente do timo e indução de proteínas da matriz extracelular. A interação da quimoquina CXCL12 com o recetor CXCR4, mediada pela via JAK/STAT e inibida pela expressão de supressor da sinalização de citoquinas 3 (SCOCS3), demonstra-se essencial para a libertação de células estaminais a partir da medula óssea. A administração de GH demonstra aumentar a expressão de SCOCS1 e 3 inibindo a quimeoquina CXCL12 e consequentemente libertando células estaminais da medula óssea (Taub D., Murphy W.
and Longo D., 2010).
Garfin et al (2013), nos seus estudos concluíram que a deleção dos genes da família Rb em ratinhos, conduzia a uma proliferação das TEC prevenindo a involução do timo. Os genes RB regulam a transcrição do Foxn1 que é expresso tanto na cTEC como na mTEC, que por sua vez está proposto que regula a transcrição da isoforma IIIb do Recetor 2 do Fator de Crescimento dos fibroblastos (FGFR2IIIb) essencial para a
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proliferação e diferenciação das TEC (Chinn et al, 2012). As proteínas e ARN Foxn1 aumentaram no timo mutante, porém por si só, este mecanismo não é suficiente para fazer aumentar o tamanho do timo. Os níveis de Foxn1 também são influenciados pela atividade da E2F que se comporta como promotora do gene. A inibição dos genes RB e atividade não restringida da E2F provocam a expansão do timo nos ratinhos (Garfin et
al, 2013). Hirakata A. et al. (2010) estudaram o efeito da administração da
administração de um agonista da LHRH, Luteinizing Hormone- Realising Hormone, o Lupron, normalmente utilizado no tratamento do cancro da próstata, no timo. Após o primeiro mês de tratamento, a glândula pituitária dessensibilizou-se devido ao prolongamento de sinal, e os níveis de testosterona diminuíram, notando-se como consequência um rejuvenescer do timo, indicando um relação inversa entre a sua estrutura e os níveis de testosterona.
Na revisão de 2011 de Aw D. e Palmer D., é dito que a involução do timo é evolucionária uma vez que está presente em todos os vertebrados. Sabido que o timo é um órgão de elevado gasto energético, devido à extensiva proliferação celular, e que a maioria dos timócitos em desenvolvimento é eliminada num processo de seleção natural, a involução do timo ocorre antes de qualquer outro órgão, pensando-se que a causa estará por detrás da acumulação de danos celulares, molecular e limitação nas funções de reparação. Aw D. e Palmer D., através de Zoller et al (2007), evidenciam também a diminuição do timo ocorrida durante a gravidez como forma de poupar energia e prevenir uma rejeição do feto por causas imunológicas, assim como através de Howard et al (1999), em que se demonstra que o estado de nutrição influência a involução tímica e que a administração de Leptina, previne estas alterações devido ao seu mecanismo de prevenção de gasto energético. A Leptina é produzida nos adipócitos e apresenta um papel efetor no sistema neuroendocrino de comportamento de saciedade após alimentação. A sua estrutura similar com as citoquinas de classe I, tal como a IL-6, atribuem-lhe parâmetros de citoquina, promovendo a proliferação de Linfócitos T e de proteção do timo na atrofia induzida pelo Lipopolissacarido, LPS, presente nas membranas de antigénios (Gruver A. et al, 2008). A involução tímica pode ser induzida por estimulação antigénica com a função biológica protetora contra autoimunidade, otimização do repertório periférico ou para conservar energia.
O normal Envelhecimento é acompanhado pela redução do fator de transcrição traduzido pelo gene FoxN1 expresso nas TEC, resultando numa perda da arquitetura normal do timo aliado a um reduzido número de Linfócitos T naïve gerados (Guo J. et
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al, 2012). Guo J. et al (2012) demonstraram que após a infeção com o vírus Influenza, o
número de Linfócitos T CD8 específicos estavam reduzidos tanto no grupo de ratinhos em que se providenciou a uma deleção deste gene como em ratinhos idosos, demonstrando que a deleção do gene e a idade apresentavam os mesmos efeitos redutores na resposta específica à vacinação contra este vírus. Destaca-se portanto que para a Involução Tímica ocorrer três mecanismos a precedem, sendo estes: a redução de Células Estaminais Hematopoiéticas e seus defeitos intrínsecos, a perda das TEC e deterioração do microambiente do timo e, fatores circulantes extrínsecos (Dixit V, 2010).
Figura 6. Resumo das características da Involução Tímica e Moléculas Protetoras. Adaptado Dixit V.,
2010.