ÖZET
Diyabetik ayak lezyonlar›nda en s›k etken olan mikroorganizmalar Staphylococcus aureus, koagülaz negatif stafilokok- lar ve grup B streptokok gibi Gram pozitif bakterilerdir. Bu çal›flmada, 2005-2006 y›llar›nda yatarak tedavi edilen ve kültür- lerinde metisiline dirençli S.aureus (MRSA) üremesi saptanan 29 diyabetik ayak infeksiyonunda teikoplaninin etkinli¤i ince- lenmifltir. Üç-alt› haftaya tamamlanan tedavi süresince bir hasta (% 3) geliflen yan etki nedeniyle çal›flmadan ç›kar›lm›flt›r.
Yirmisekiz hastan›n 25’inde (% 89) klinik flifa ve düzelme saptan›rken, üç hastada (% 11) ondördüncü günde MRSA üreme- si devam etmifltir. Sonuç olarak, teikoplaninin, MRSA sufllar›n›n etken oldu¤u diyabetik ayak infeksiyonlar›n›n tedavisinde iyi bir seçenek oldu¤u görülmüfltür. Teikoplaninin özellikle tek doz, intramüsküler ve ayaktan parenteral tedavi koflullar›nda uygulanabilir olmas›, diyabetik ayak gibi uzun tedavi seçeneklerini kolay uygulanabilir ve ekonomik k›lmaktad›r.
Anahtar sözcükler: diabetik ayak infeksiyonlar›, MRSA, stafilokoklar, teikoplanin SUMMARY
Efficacy of Teicoplanin in Diabetic Foot Infections caused by Methicillin Resistant Staphylococcus aureus
The most commonly isolated pathogens as infection agents in diabetic foot patients are Gram-positive bacteria, namely Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci and group B streptococci. The aim of this study is to evaluate the ef- ficacy of teicoplanin in 29 diabetic foot infections caused by methicillin resistant S.aureus (MRSA). Only one patient was ex- cluded because of side effects after 3-6 weeks of therapy. Clinical and laboratory cure was established in twenty-five out of 28 (89 %) patients, whereas culture positivity of MRSA was continued in 3 (11 %) patients after 14 day of therapy. As a conc- lusion, teicoplanin was found to be an appropriate choice in treatment of diabetic foot infections caused by MRSA. Pharma- coeconomic considerations of teicoplanin like its long half-life, intramuscular and/or intravenous administration routes and acceptibility of outpatient parenteral therapy made the drug more compliable and economic especially in those infections with prolonged hospital stay as diabetic foot infections.
Keywords: diabetic foot infections, MRSA, staphylococci, teikoplanin
MET‹S‹L‹N D‹RENÇL‹ STAPHYLOCOCCUS AUREUS’UN ETKEN OLDU⁄U D‹YABET‹K AYAK ‹NFEKS‹YONLARINDA TE‹KOPLAN‹N‹N ETK‹NL‹⁄‹
Sibel GÜNDEfi *, Zerrin YULU⁄KURAL **
* Kocaeli Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, KOCAEL‹
** Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, ED‹RNE
Yaz›flma adresi: Sibel Gündefl. Kocaeli Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, KOCAEL‹
Tel.: (0262) 233 59 80/7564, GSM: (0532) 746 99 25 e-posta: [email protected]
Al›nd›¤› tarih: 04.09.2007, revizyon kabulü: 28.09.2007
* 22.Antibiyotik ve Kemoterapi (ANKEM) Kongresi’nde sunulmufltur, Poster No.29 (29 Nisan-03 May›s 2007, Antalya) ANKEM Derg 2007;21(3):184-187
184
G‹R‹fi
Diyabet zemininde geliflen kronik ayak in- feksiyonlar›, bu hasta grubunda görülen en s›k morbidite ve mortalite nedenidir(4). Diyabetik ayakta baca¤› tehdit etmeyen infeksiyonlar yü- zeyel olup, ayaktan takip edilebilirler. Baca¤›
tehdit eden infeksiyonlarda ise selülit alan› ge-
nifl, ülserler derindir ve infeksiyon komfluluk yolu ile kemik ve eklemlere ulaflm›fl olabilir.
Hastaneye yat›fl endikasyonu olan her dört di- yabetik hastadan birinin yat›fl tan›s› baca¤› teh- dit eden diyabetik ayak lezyonlar› olmakta ve bunlar çok zor iyileflmektedir(5). Bu çal›flma ile diyabet zemininde geliflen metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) sufllar›n›n neden
oldu¤u ayak yaralar›nda teikoplanin tedavisi- nin klinik ve laboratuvar verilerinde düzelme üzerine etkilerinin incelenmesi amaçlanm›flt›r.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çal›flmada, 2005-2006 y›l› içerisinde Ko- caeli Üniversitesi T›p Fakültesi Hastanesi’nde yat›r›larak takip edilen ve uygun olarak al›nm›fl derin doku kültürlerinde MRSA üremesi sapta- nan 29 ciddi diyabetik ayak infeksiyonu olan, 16’s› erkek, 12’i kad›n hasta prospektif olarak incelenmifltir. Çal›flmaya, dahil edilen her hasta için bir form doldurulmufl, gerekli konsültas- yonlar ve tetkikler tamamlanm›flt›r. Kabul edi- len hastalar›n en az Wagner 2 s›n›f›na ait olma- s›na dikkat edilmifl, yüzeyel ülserler çal›flmaya al›nmam›flt›r. Derin doku örnekleri, yüzeyel te- mizlik yap›ld›ktan sonra i¤ne (Trucut) biyopsi seti veya eküvyonlu çubuk ile debritman s›ra- s›nda derin yumuflak dokudan al›nm›flt›r. Gram boyamas› ve aerop kültürler sonucunda identi- fiye edilen bakteriler Vitec (bioMerieux, Fransa) cihaz› ile isimlendirilerek, antibiyogramlar› ta- mamlanm›fl, üreyen S.aureus flufllar› metisilin direnci aç›s›ndan incelenmifl ve bu sonuca göre hasta grubu oluflturulmufltur. Polimikrobiyal üremeler çal›flmaya dahil edilmemifltir. Hasta- lar bu grup ile özel olarak ilgilenen bir uzman taraf›ndan takip edilmifltir. Takip formunda, ge- nel bilgiler d›fl›nda, yaraya ait özellikler, diyabet yafl›, ayak muayene bulgular›, bafllanan antibi- yotik, yan›t alma ve tedavi süresi de¤erlendiril- mifltir. Klinik düzelme klinik olarak lezyonun iyileflmesi, laboratuvar düzelme ise kültürlerde üreme olmamas› durumu olarak kabul edilmifl- tir. Karar verme aflamalar›nda, görüntüleme testlerinden, direkt radyografi, bilgisayarl› to- mografi (CT), magnetik resonans (MRI) ve ul- trasonografiden (US) yararlan›lm›flt›r.
BULGULAR
‹kibinbefl-2006 y›l› içerisinde yat›r›larak ta- kip edilen ve derin doku kültürlerinde MRSA üremesi olan 29 diyabetik ayak hastas›n›n yafl
ortalamas› 45.6 y›l bulunmufl, birden fazla lez- yon bulunma olas›l›¤› % 3 olarak saptanm›flt›r.
Bir hasta yan etkiler nedeniyle çal›flmadan ç›ka- r›lm›fl, de¤erlendirmeler 28 hasta için yap›lm›fl- t›r. Ülser özelliklerine göre 22 (% 79) hastada lezyon tendon, ligament ve/veya kemi¤e kadar ilerlemifl, 6 (% 21) hastada ise yayg›n gangrenöz tutulum gözlenmifltir. Anatomik lokalizasyon olarak ülserlerin 24’ünün (% 86) ayak taban›
ve/veya parmak ucunda, beflinin ise (% 18) to- puk veya bilekte oldu¤u görülmüfltür. Hastala- r›n tamam›na yat›fl› takiben debridman yap›l- m›fl, 11 hastada (% 39) amputasyon (minör ve majör) gerekmifltir.
Tedavide, etkilenen ektremite yatay pozis- yonda yüksek tutulmufl, gerek halinde parase- tamol, nonsteroid antienflamatuar a¤r› kesiciler uygulanm›flt›r. Üremeyi takiben, teikoplanin te- davisi (1x400 mg bafllama dozunu takiben 1x200 mg idame doz) parenteral bafllanm›fl, klinik dü- zelmeye göre tedavi 21 güne tamamlanm›flt›r.
Osteomiyelit saptanan hastalarda tedaviye 6 hafta devam edilmifltir. Bir hasta, ispatlanama- makla birlikte ilaca karfl› geliflti¤i düflünülen dö- küntüler yüzünden çal›flmadan ç›kar›lm›flt›r.
Yirmibefl (% 89) hastan›n ondördüncü gün kon- trollerinde klinik ve laboratuvar iyileflme sapta- n›rken, üç hastada (% 11) MRSA üremesi devam etmifltir. Yaralar›n ortalama kapanma süresi befl hafta olarak bulunmufltur.
TARTIfiMA
Diyabetik ayak infeksiyonlar›, periferik nöropati ve doku perfüzyonunun yetersizli¤i sonucunda oluflan, tedavi edilmedi¤inde daha derin dokulara ilerleyerek, hastalar›n yaflam ka- litesini düflüren, hatta tehdit eden bir kompli- kasyondur. Diyabet tan›s› ile takip edilen hasta- lar›n % 25’inde ciddi ayak infeksiyonlar› gelifl- mekte, diyabete ba¤l› hastaneye yat›fllar›n % 20’si gene bu infeksiyonlara ba¤l› olmaktad›r(4). Bu infeksiyonlardan en s›k izole edilen bakteriler S.aureus ve beta-hemolitik streptokoklard›r(7). Ülkemizde diyabetik ayak infeksiyonlar›na yol açan bakterilerin gerçek insidans› bilinmemek- tedir. Ancak veriler tüm dünyada MRSA ve
Metisilin dirençli Staphylococcus aureus’un etken oldu¤u diyabetik ayak infeksiyonlar›nda teikoplaninin etkinli¤i
185
grup A streptokoklara ba¤l› nekrotizan infeksi- yon oranlar›nda ciddi bir art›fl› göstermektedir.
Amerika Birleflik Devletlerinde 30, Kanada’da 8 hastaneyi içeren bir sürveyans çal›flmas›nda S.aureus, yumuflak doku infeksiyonlar›nda % 42.6 ile en s›k üreyen bakteri olarak bildirilmifltir(1). Bu art›fl muhtemelen yafll›, immunyetmezlikli (AIDS, kanser, kemoterapi, organ transplant al›- c›lar›, vs) ve kritik hasta grubunun art›fl›na ba¤- l› olmaktad›r. Stafilokoklar, özellikle toksik tab- lo ve nekrozun olmad›¤›, say›ca tek olan ve tek bir bakterinin üredi¤i yaralarda hakim koloni- zan halindedirler(8). Kolonizasyon olarak baflla- yan bu infeksiyonlarda ülserler derinleflerek de- rin doku infeksiyonu ve osteomiyelite yol aça- bilmektedirler. Geçmifl dönemlerde bu infeksi- yonlar antistafilokoksik penisilinler, birinci ku- flak sefalosporinler veya makrolidler ile baflar›
ile tedavi edilirken, son y›llarda toplum kaynak- l› S.aureus sufllar›nda dahi metisilin direnci dik- kat çekecek kadar artm›flt›r. Bugün metisilin di- rencinin % 50 - % 60’a ulaflt›¤› merkezler var- d›r(1,8). Bu yüzden, günümüzde özellikle MRSA ve makrolid dirençli S.pyogenes sufllar›n›n art- mas›, kullan›mda olan ampirik tedavileri tart›fl›- l›r k›lm›flt›r(6). 1997 y›l›nda yap›lan SENTRY Antimikrobiyal Sürveyans çal›flmas›nda izole edilen S.aureus sufllar›n›n % 24’ü metisiline, % 49.6’s› eritromisine dirençli bulunmufltur(1). 1999 y›l›na ait bir baflka makalede ise diyabetik ayak kliniklerinde MRSA art›fl›na dikkat çekil- mifl ve bu bakterinin hastanede kal›fl süresinde uzama ile birlikte tedavi maliyetindeki art›flla hem ekonomik hem de t›bbi aç›dan y›llar içinde giderek büyüyen bir problem olarak karfl›m›za ç›kaca¤› vurgulanm›flt›r(3). Hastanemize ait, bir baflka çal›flmada belirlendi¤i gibi, % 57 olan kül- tür pozitiflik oran›na ra¤men, iki y›l içerisinde elde edilen MRSA say›s› az›msanmayacak ölçü- dedir. Sonuç olarak, stafilokok infeksiyonlar›n›n duyarl›l›¤›, ayaktan veya yatan tüm hastalarda, hayat› tehdit eden infeksiyonlara yol açabilmesi nedeniyle ciddi olarak takip edilmelidir.
Diyabetik ayak infeksiyonu olan hasta ile ilk kez karfl›lafl›ld›¤›nda en do¤ru yaklafl›m di- yabetin tüm komplikasyonlar› aç›s›ndan hastay›
genel bir de¤erlendirmeye almakt›r. Daha sonra ayak muayenesi sonucu hasar›n boyutlar›na gö-
re s›n›fland›rman›n yap›lmas› ve tedavinin dü- zenlenmesi gerekir. ‹lk aflamada amaç kompli- kasyonlar› ve infeksiyonlar› engellemek, infek- siyon geliflmifl ise amputasyonu önlemektir. Te- davi diyabet kontrolünün yan›s›ra gerekli du- rumlarda cerrahi debridman, apse drenaj› ve antibakteriyel tedavi rejimlerini içeren kapsam- l› bir yaklafl›m› içerir. Gerek toplum kökenli, ge- rekse nozokomiyal infeksiyonlarda önemli so- run oluflturan dirençli Gram pozitif bakteri in- feksiyonlar›n›n tedavisi için tercih edilen gliko- peptidler, stafilokoklar, Streptococcus pneumoniae ve Streptococcus agalactia gibi mikroorganizma- lar›n neden oldu¤u diyabetik ayak infeksiyonla- r›nda kullan›labilecek ajanlard›r. Kan›tlanm›fl MRSA infeksiyonlar›n›n tedavisinde kullan›lan ilk glikopeptid olan vankomisinin ototoksisite, nefrotoksisite gibi yan etkileri ve parenteral kul- lan›m zorunlulu¤u kullan›m›n› k›s›tlayan fak- törler olmufltur. Bu grup içinde daha yeni bir glikopeptid antibiyotik olan teikoplanin özellik- le bu tür ço¤ul dirençli Gram pozitif bakterilerin neden oldu¤u infeksiyonlar için iyi bir seçenek- tir. Teikoplanin, diyabet, di¤er yumuflak doku infeksiyonlar› ve osteomiyelit gibi uzun süreli tedavi gerektiren durumlarda tek doz kullan›m avantaj›, ayaktan parenteral tedaviye (APAT) ve ard›fl›k tedaviye olanak sa¤lamas› (intrave- nöz/intramüsküler uygulan›m), daha iyi farma- kokinetik özellikler ve yan etki avantaj› ile dik- kati çekmektedir. Doku penetrasyonunun çok iyi oldu¤u bilinen ilac›n 400 mg yükleme dozu- nu takiben 200 mg intravenöz uygulamas› ile yumuflak doku infeksiyonlar›nda tama yak›n klinik ve bakteriyolojik baflar› oranlar› bildiril- mifltir(9). Deri ve yumuflak doku infeksiyonla- r›nda teikoplanin etkinli¤inin araflt›r›ld›¤› 24 ça- l›flman›n metaanalizinde klinik baflar›n›n % 63.6- 100, ortalama baflar›n›n % 96.5 oldu¤unu bulun- mufltur(10). Sadece diyabetik ayak hastalar›ndan oluflturulan hasta grubumuzda da klinik ve la- boratuvar baflar› oran› % 89 olmufltur. Üç-alt›
haftaya tamamlanan tedavi süresince sadece bir hasta (% 3) atefle efllik eden makülopapüler dö- küntü nedeni ile çal›flmadan ç›kar›lm›flt›r. Tera- pötik dozlarda genel olarak iyi tolere edilen bir antibiyotik olan teikoplaninde beklenen yan et- ki oran› % 10 olup, en s›k enjeksiyon yerinde a¤-
186 S. Gündefl ve Z. Yulu¤kural
r› (% 2.8) ve kütanöz reaksiyonlar (% 2.4) görül- mektedir. Bu tedavi baflar›s› teikoplaninin diya- betik ayak infeksiyonlar›nda güvenle kullan›la- bilirli¤ine dair önemli bir veri oluflturmufltur.
Ancak elbette MRSA’ya etkili antibakteriyeller aras›nda etkinlik-güvenirlik ve maliyet araflt›r- malar› daha genifl seriler ile çal›fl›lmal›d›r.
Klinik hangi seviyede olursa olsun, diya- betik ayak infeksiyonlar›nda derin ülserlerde cerrahi konsültasyon istenmelidir. Yap›lacak debridman ile hem yara çevresindeki nekrotik dokular temizlenir, hem de derin doku ve ke- mik biyopsileri al›nabilir. Serimize ait 29 hasta- n›n tamam›na benzer bir cerrahi debridman uy- gulanm›fl, amputasyon oran›m›z ise % 39 ol- mufltur. Eneroth ve ark.(2)sadece yumuflak do- ku infeksiyonu olan hastalarda, amputasyon oran›n› % 30 olarak bildirirken, diyabetik ayak infeksiyonlar›nda bu oran›n genelde % 43 civa- r›nda oldu¤u da bilinmektedir. Amputasyon oran›, altta yatan di¤er hastal›klar, diyabet yafl›, osteomiyelit gibi birçok ba¤›ms›z faktörden et- kilenebilmektedir. Çal›flmam›za ait oran, litera- türde osteomiyelit varl›¤›nda bildirilen % 37 amputasyon oran› ile uyumlu bulunmufltur.
Sonuç olarak, teikoplaninin MRSA sufllar›- n›n neden oldu¤u diyabetik ayak infeksiyonla- r›n›n tedavisinde etkili bir antibiyotik oldu¤u görülmüfltür. Teikoplanin kullan›m›, uzun teda- vi gerektiren durumlarda, APAT uygulamas› ile hastanede yat›fl› zorunluluktan ç›karmakta, has- tan›n eve ç›k›fl›n› h›zland›rmaktad›r. Bu tedavi rejimi ayr›ca günlük yaflama daha çabuk dönü- flü sa¤lamas› ve tedavi maliyetini azaltmas› aç›- s›ndan da oldukça avantajl›d›r.
KAYNAKLAR
1. Doern GV, Jones RN, Pfaller MA, Kugler KC, Be- ach ML: Bacterial pathogens isolated from pati-
ents with skin and soft tissue infections: frequ- ency of occurence and antimicrobial susceptibility patterns from the SENTRY Antimicrobial Surveil- lance Program (United States and Canada, 1997), Diagn Microbiol Infect Dis 1999;34(1):65-72.
2. Eneroth M, Larsson J, Apelqvist J: Deep foot infec- tions in patients with diabetes and foot ulcer: an entity with different characteristics, treatments and prognosis, J Diabetes Complications 1999;13(5-6):254-63.
3. Jones ME, Schmitz FJ, Fluit AC, Acar J, Gupta R, Verhoef J: Frequency of occurence and antimicro- bial susceptibility of bacterial pathogens associa- ted with skin and soft tissue infections during 1997 from an International Surveillance Program- me, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18(6):403- 8.
4. Lipsky BA, Berendt RB, Deery HG et al: Diagno- sis and treatment of diabetic foot infections. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2004;39(7):885-910.
5. Oyibo SO, Jude EB, Tarawneh I et al: The effect of ulcer size and site, patients age, sex and type and duration of diabetes on the outcome of diabetic foot ulcers, Diabet Med 2001;18(2):133-8.
6. Sattler CA, Mason EO, Kaplan SL: Prospective comparison of risk factors and demographic and clinical characteristic of community-acquired methicillin-resistant versus methicillin-suscepti- bile Staphylococcus aureus infection in children, Pediatr Infect Dis 2002;21(10):910-7.
7. Shea KW: Antimicrobial therapy for diabetic foot infections. A pratical approach, Postgrad Med 1999;106(1):85-94.
8. Tentolouris N, Jude EB, Smirnof I, Knowles EA, Boulton AJ: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: an increasing problem in a diabetic foot clinic, Diabet Med 1999;16(9):767-71.
9. Turpin PJ, Taylor GP, Logan MN, Wood MJ: Tei- coplanin in the treatment of skin and soft tissue infections, J Antimicrob Chemother 1988;21(Suppl A):117-22.
10. Ulusoy S, Ünal S: Teikoplanin, Flora 2000;5(Ek 1):3-15.
187
Metisilin dirençli Staphylococcus aureus’un etken oldu¤u diyabetik ayak infeksiyonlar›nda teikoplaninin etkinli¤i
