VANKOM‹S‹NE D‹RENÇL‹ ENTEROKOK SUﬁLARINDA T‹GES‹KL‹N‹N ‹N-V‹TRO ETK‹NL‹⁄‹

(1)

ÖZET

Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi fiahinbey Hastanesinde takip edilen hastalar›n kan, idrar, rektal sürüntü, sonda ucu gibi çeflitli örneklerinden Ekim 2006-Mart 2008 tarihleri aras›nda 60 vankomisine dirençli enterokok suflu izole edilmifl, bu sufllarda E- test yötemi ile tigesiklinin in-vitro etkinli¤i araflt›r›lm›flt›r. 57 vankomisine dirençli Enterococcus faecium, 3 vankomisine dirençli Enterococcus gallinarum suflunun tamam›n›n tigesikline düflük (M‹K ≤ 1 µg/ml) konsantrasyonlarda duyarl› oldu¤u bulunmufltur.

Anahtar sözcükler: tigesiklin, vankomisine dirençli enterokok SUMMARY

In-vitro Activity of Tygecycline for Vancomisin-resistant Enterococcus Strains

Between October 2006-March 2008, 60 vancomycin resistant Enterococcus strains were isolated from patients’ blood, urine, rectal swab and uretral cathater specimens in Gaziantep University School of Medicine, Sahinbey Hospital. In these strains, tigecyline sensitivity was investigated by E-test method. It was found that, 57 vancomycine resistant Enterococcus faecium, 3 vancomycin resistant Enterococcus gallinarum were all sensitive to tigecyline in low MIC values such as ≤ 1 µg/ml.

Keywords: tigecyline, vancomycine resistant enterococcus

VANKOM‹S‹NE D‹RENÇL‹ ENTEROKOK SUfiLARINDA T‹GES‹KL‹N‹N

‹N-V‹TRO ETK‹NL‹⁄‹

‹lkay KARAO⁄LAN*, Yasemin ZER**, Mustafa NAMIDURU*

* Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi, Enfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, GAZ‹ANTEP

** Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi, Merkez Laboratuvar›, GAZ‹ANTEP

Yaz›flma adresi: ‹lkay Karao¤lan. Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi, Enfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, GAZ‹ANTEP Tel.: (0342) 360 60 60/76566

e-posta:ilkaykaraoglan@yahoo.com; ikaraoglan10@hotmail.com Al›nd›¤› tarih: 02.04.2008, revizyon kabulü: 17.09.2008

(Bu yaz› Hastane ‹nfeksiyonlar› Kongresi 2008’e bildiri olarak sunulmufltur)

G‹R‹fi

Vankomisine dirençli enterokoklarla (VRE) infeksiyon insidans› tüm dünyada gliko- peptidlerin kullan›m› ile iliflkili olarak artm›fl durumdad›r. Bu sufllarla geliflen nozokomiyal infeksiyonlar›n tedavisinde yayg›n antibiyotik direnci, tedavide önemli problem oluflturmakta- d›r⁽⁸⁾. Tigesiklin gibi baz› yeni antibiyotik grup- lar› bu infeksiyonlar›n tedavisinde kullan›ma girmifltir. Tigesiklin, glisilsiklin ad› verilen antibiyotik grubunun ilk üyesidir. Yap›sal olarak minosiklinin semisentetik bir derivesidir. Meti- siline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA), vankomisine dirençli enterokoklar, genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten Esche-

richia coli gibi ço¤ul dirençli bakteriler etki alan›- na girmektedir. Tetrasiklin direncinden sorum- lu ribozomal korunma ve efluks mekanizmala- r›na karfl› dirençli olmas› önemli bir özelli¤idir ve antibakteriyel spektrumunu geniflle- tir^(2,5,9,10).

Bu çal›flmada Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi Hastanesinde izole edilmifl vankomisine dirençli enterokok sufllar›nda E-test ile tigesiklin duyarl›l›klar› araflt›r›lm›flt›r.

GEREÇ VE YÖTEM

Ekim 2006-Mart 2008 tarihleri aras›nda Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi Hastanesinde

ANKEM Derg 2008;22(3):153-155

153

(2)

çeflitli ünitelerde takip edilmifl hastalardan izole edilmifl 60 vankomisine dirençli enterokok (VRE) suflunda E-test stripleri kullan›larak tigesiklin duyarl›l›¤› araflt›r›lm›flt›r. ‹zole edilen En- terococcus türlerinin tan›mlanmas›nda Vitek2 (bioMerieux) otomatize tan›mlama sistemi kullan›lm›flt›r. Bakterilerin antibiyotik duyarl›l›kla- r› ise CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) kriterlerine uygun olarak disk diffüz- yon yöntemi ile yap›lm›flt›r. Vankomisin duyar- l›l›¤› E-test (AB Biodisk) yöntemi ile belirlenmifl olup, M‹K ≥ 64 µg/ml dirençli olarak saptan- m›flt›r. Tigesiklin duyarl›l›¤›n› belirlemek için de E-test stripleri kullan›lm›flt›r. Bakterinin 1 McFarland bulan›kl›¤›nda haz›rlanan süspansi- yonlar› Mueller-Hinton agar besiyerine yay›l- m›fl, tigesiklin E-test stripleri yerlefltirilerek 37°C’de 24-48 saat inkübe edildikten sonra M‹K de¤erleri okunmufltur.

BULGULAR

‹zole edilen VRE’lerin 57’si Enterococcus faecium, 3’ü Enterococcus gallinarum olarak ta- n›mlanm›flt›r. VRE için tigesikline duyarl›l›k s›- n›r› E-test M‹K ≤ 1 µg/ml iken sufllar›m›z için M‹K₅₀= 0.125 µg/ml, M‹K₉₀= 0.50 µg/ml olarak tespit edilmifltir.

TARTIfiMA

Antibiyotiklerin afl›r› tüketimi zaten yap›- sal olarak birçok antibiyoti¤e dirençli olan enterokoklar›n normalde duyarl› olduklar› gliko- peptid antibiyotiklere karfl› da direnç gelifltir- melerine neden olmufltur^(7,8,12). Tüm dünyada

oldu¤u gibi ülkemizde de hastane infeksiyonla- r›nda VRE sufllar›n›n giderek artan oranlarda etken olmas›, tedavi seçeneklerinin oldukça k›s›t- l› ve pahal› olmas›, mortalitesinin yüksekli¤i bu infeksiyonlar›n önemini art›rm›flt›r.

VRE infeksiyonlar›nda tüm dünyada öneri- len say›l› antibiyotik mevcuttur. Kinupris- tin/dalfopristin, linezolid, tigesiklin bunlar›n en önemlileridir^(5,8,12). Bu antibiyotikerin VRE in- feksiyonunda kullan›m› ile iliflkili çeflitli çal›flma- lar mevcuttur. Kinupristin/dalfopristin parente- ral bir streptogramin türevidir. ABD’de ve Avru- pa’da 1999 y›l›nda VRE infeksiyonlar›nda klinik kullan›m için onay alm›flt›r^(8,11,16). Fakat bu antibiyoti¤in VRE infeksiyonlar›nda etkinli¤ini arafl- t›ran çal›flmalarda bu antibiyoti¤e karfl› direnç saptanm›flt›r⁽⁸⁾. Bu da streptogramin türevi olan virginiamisin gibi antibiyotiklerin hayvan besici- li¤inde s›k kullan›m› ve buna ba¤l› olarak hayvan gastrointestinal sistem floras›nda var olan VRE sufllar›n›n kinupristin/dalfopristine çapraz direnç gelifltirilmesi ile aç›klanm›flt›r⁽⁸⁾.

Linezolid yeni bir antibiyotik olan oksozo- lidinon grubunun üyesidir. Bu ajan 2000 y›l›nda ABD’de VRE ba¤l› infeksiyonlar›n tedavisinde onay al›nm›flt›r⁽¹¹⁾. Fakat linezolide karfl› da di- renç bildirilmifltir⁽³⁾. Vankomisine dirençli E.faecium’un etken oldu¤u 5 olguluk bir çal›flmada 2 olguda bafllang›çta linezolide duyarl›

olan E.faecium sufllar›n›n linezolid tedavisi süre- sinde direnç gelifltirdi¤i vurgulanm›flt›r⁽⁶⁾. Line- zolidin en önemli dezavantajlar›, uzun süreli kullan›mda kemik ili¤i inhibisyonu, özellikle trombositopeni yapabilmesidir⁽¹¹⁾.

Tigesiklinin metisiline dirençli pnömokok, metisiline dirençli stafilokok, glikopeptidlere dirençli enterokok gibi dirençli Gram pozitif bakterilere etkili oldu¤u gösterilmifltir^(5,8,9). Ay- r›ca, tigesiklinin kinupristin/dalfopristin, linezolid ve daptomisine k›yasla VRE sufllar›nda daha etkili oldu¤u da yap›lan çal›flmalarda tespit edilmifltir^(5,8). VRE sufllar›n›n etken oldu¤u infeksiyonlar›n tedavisinde gerek kinupristin/dalfopristine gerekse linezolide direnç özel- likle vankomisine dirençli E.faecium sufllar›nda tespit edilmifltir^(3,6,15). Souli ve ark.⁽¹³⁾60 E.faecium suflunun hepsini tigesikline duyarl› olarak bul- mufllard›r (MIC₅₀=0.03 µg/ml, MIC₉₀=0.06

Tablo: ‹zole edilen 60 VRE suflu için tigesiklinin M‹K de¤erleri.

M‹K (µg/ml)

≤0.094 0.125 0.190.25 0.380.50 0.751

E.faecium (57) 1720 105 05 00

E.gallinarum (3) 00 00 10 11

154

‹. Karao¤lan ve ark.

(3)

µg/ml). Gales ve Jones⁽⁴⁾ da vankomisine di- rençli 40 E.faecium ve 20 E.faecalis sufllar›n›n hepsini tigesikline duyarl› bulmufltur (MIC₉₀= 0.12 µg/ml). Çal›flmam›zda izole etti¤imiz 60 VRE suflunun 57’si vankomisine dirençli E.faecium olmas›na ra¤men tigesiklin direnci gözlenmemifl- tir. M‹K de¤erlerimiz benzer çal›flmalarla uyumlu bulunmufltur^(1,5).

Tigesiklinin en önemli yan etkisi bulant›

ve kusma olarak belirtilmifltir. Bu yan etki teda- viyi b›rakt›racak boyutta de¤ildir⁽¹¹⁾. Tigesikli- nin tüm vücut s›v›lar›na da¤›l›m› iyidir. Vücut- ta metabolize edilmeden d›flk› ile at›lmas› özel- likle böbrek ve karaci¤er yetmezli¤inde klinik kullan›m kolayl›¤› getirmektedir⁽¹⁴⁾.

Sonuç olarak tigesiklin her ne kadar VRE sufllar›na in-vitro etkili olsa da, Türkiye’de yeni klinik kullan›ma girdi¤inden in-vivo etkinli¤i bilinmemektedir. Bu konuda daha ileri çal›flma- lara ihtiyaç duyulmaktad›r. Bu antibiyoti¤in farmakokinetik, farmakodinamik avantajlar›, yan etki azl›¤›, VRE sufllar›na yüksek etkinli¤i gözönüne al›nd›¤›nda VRE infeksiyonlar›n›n tedavisinde iyi bir alternatif olabilece¤i düflünüle- bilir. FDA taraf›ndan tigesiklin sadece vankomisine duyarl› E.faecalis infeksiyonlar›n›n tedavisi için onay alm›flt›r. Türkiye’de de henüz VRE infeksiyonlar›n›n tedavisinde kullan›m onay› bu- lunmamaktad›r. Dolay›s›yla, halen tigesiklinin VRE infeksiyonlar›n›n tedavisinde kullan›m›

‘endikasyon d›fl›’ kullan›m olacakt›r.

KAYNAKLAR

1. Bouchillon SK, Hoban DJ, Johnson BM, Johnson JL, Hsiung A, Dowzicky MJ: In vitro activity of tigecyline against 3989 Gram-negative and Gram- positive clinical isolates from the United States.

Tigecyline Evaluation and Surveillance Trial (TEST Program; 2004), Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52(3):173-9.

2. Bradford PA: Tigecycline: A first in class glycylcycline, Clin Microbiol Newslett 2004;26:163-8.

3. Dobbs TE, Patel M, Waites KB, Moser SA, Stamm AM, Hoesley CJ: Nosocomial spread of Entero- coccus faecium resistant to vancomycin and linezolid in a tertiary care medical center, J Clin Mic- robiol 2006;44(9):3368-70.

4. Gales AC, Jones RN: Antimicrobial activity and

spectrum of the new glycylcycline, GAR-936 tes- ted against 1,203 clinical bacterial isolates, Diagn Microbiol Infect Dis 2000;36(1):19-36.

5. Garrison MW, Neumiller JJ, Setter SM: Tigecycline:

an investigational glycylcycline antimicrobial with activity against resistant gram-positive orga- nisms, Clin Ther 2005;27(1):12-22.

6. Gonzales RD, Schreckenberger PC, Graham MB, Kelkar S, DenBesten K, Quinn JP: Infections due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium resistant to linezolid, Lancet 2001;357(9263):1179.

7. Gültekin M, Günseren F: Vankomisine dirençli enterokoklar, Hastane ‹nfeksiyon Derg 2000;4(4):195-204.

8. Lee Do K, Kim Y, Park KS, Yang JW, Kim K, Ha NJ: Antimicrobial activity of mupirocin, daptomycin, linezolid, quinopristin/dalfopristin and tigecycline against vancomycin-resistant entero- cocci (VRE) from clinical isolates in Korea (1998 and 2005), J Biochem Mol Biol 2007;40(6):881-7.

9. Nathwani D: Tigecycline: clinical evidence and formulary positioning, Int J Antimicrob Agents 2005;25(3):185-92.

10. Noskin GA: Tigecycline: a new glycylcycline for treatment of serious infections, Clin Infect Dis 2005;41(Suppl 5):S303-14.

11. Raad I, Hachem R, Hanna H et al: Prospective randomized study compairing quinupristin-dalfopristin with linezolid in the treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium infections, J Antimicrob Chemother 2004;53(4):646-9.

12. Robert C, Moellering JR: Enterococcus species, Streptococcus bovis and Leuconostoc species,

‘’Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases, 6. bask›’’ kita- b›nda s. 2411-21, Elsevier Churchill Livingstone, New York (2005).

13. Souli M, Kontopidou FV, Koratzanis E et al: In vitro activity of tigecyline against multiple-drug resistant, including pan-resistant, Gram negative and Gram positive clinical isolates from Greek hospitals, Antimicrob Agents Chemother 2006;50(9):3166-9.

14. Ulusoy S: Tigesiklin, ANKEM Derg 2006;20(Ek 2):117-9.

15. Werner G, Klare I, Spencker FB, Witte W: Intra- hospital dissemination of quinopristin/dalfopristin -and vancomycin-resistant Enterococcus faecium in paediatric ward of a German hospital, J An- timicrob Chemother 2003;52(1):113-5.

16. Wesson KM, Lerner DS, Silverberg NB, Weinberg JM: Linezolid, quinupristin/dalfopristin, and daptomycin in dermatology, Dis Mon 2004;50(7):395-406.

155

Vankomisine dirençli enterokok sufllar›nda tigesiklinin in-vitro etkinli¤i