Radyoterapinin kemoterapiyle ve normal doku değiştiricileri ile birlikte
kullanılışı
Klinik Radyobiyoloji Kursu
19-20 Şubat 2010 Ankara
Dr. Mine Genç
Tarihçe
1845 Micheal Peyrone Cisplatin sentezi 1857 C. Heidelberg 5-FU keşfi
1962 5-FU FDA onayı
1963 5-FU ve Radyasyonun birlikte kullanımı
1965 B. Rosenberg Cisplatin antitümöral 1978 Cisplatin FDA onayı
1981 Cisplatinin Radyasyonla birlikte kullanımı
Kombine tedavinin klinik endikasyonları
• KT radyasyona duyarlılığı arttırarak lokal kontrolü arttırabilir.
• Radyorezistan klonları öldürerek sağkalımı artırabilir.
• Eş zamanlı KT sistemik olarak etki gösterebilir ve mikrometastazları eradike eder.
• Kemoradyoterapi organ koruyucu yaklaşım olarak kullanılabilir.
• KT cerrahi ve RT öncesi tümör yükünü ↓ için kullanılabilir.
yerleşim indüksiyon eşzamanlı adjuvan referans
glioblastoma - +(level 2) + (level 2) Stupp et al 2005
Başboyun SCC +/- +++ _ (level2) Budach et al 2006
Pignon et al 2000 Forastiere et al 2003 Cooper et al 2004 Bernier et al 2004
NSCLC + +++ _ Rowell and O’Rourke
2004
SCLC +++ +++ +++ Pignon et al 1992
Serviks +/- +++ _ Green et al 2001, 2005
NACCCMA
Ösafagus - +++ _ Wong and Malthaner
2006
Rektal - +++(level 2) _ Boset et al 2005 a, b
Wolmark et al 2000
Anal - +++ (level 2) _ Bartelink
Kemoradyoterapi
Lokal kontrolde ↑ Sağkalımda ↑
Erken toksite ↑
Geç toksitsite
↑ ?
Etkileşim
Bağımsız hücre ölümü
• Total hücre ölümü > tek modalite
• RT alanında toksisite artışı yok
• Toksisite çeşitlerinde artış
• Örnek: Erken evre Hodgkin hastalığında ardışık uygulama
Bağımsız hücre ölümü
• Alan içi etkileşim yok.
• Bağımsız etkiler söz konusu
RT lokal kontrol (alan içi)
KT sistemik kontrol (alan dışı)
RT toksisitesi KT toksisitesi
Bağımsız toksisiteler
Hücresel ve moleküler etkileşme
Supraaditif
(sinerjizm) Aditif İnfraaditif (antagonizma)
Alan içi etkileşme
radyosensitizasyon
Hücresel ve Moleküler
etkileşme
Doz Modifiye Edici Faktör
DMF= ilaçsız doz ilaçlı doz
Radyo-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları
Kısa süreli etkileşim
Sağkalım eğrisinin şeklinde değiştirme
Örnek: Tamir inhibisyonu, hipoksik hücre duyarlaştırılması
Orta süreli etkileşim
Tümör repopulasyonu veya fizyolojisini değiştirme Örnek: Oksijenizasyon veya PH durumu. Diğer
modaliteye dirençli hücrelerin öldürülmesi
Radyo-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları
Kısa dönem etkileşme: sağkalım eğrisinde değ.
1.Artmış radyasyon hasarı
Mekanizma: DNA/RNA’ya bağlanma Örnek: 5FU, cisplatin
Radyo-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları
Kısa dönem etkileşme: sağkalım eğrisinde değ
2. DNA tamirinin inhibisyonu
Mekanizma: RT sonrası DNA tamir prosesi ile etkileşir.
Örnek ilaçlar: Halojenli pirimidinler Nükleozid analoglar Cisplatin
Methotrexate Camptothecin Etoposid
Doksorubisin Hidroksiüre BCNU
Carmustine Lomustine
Radyo-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları
Kısa dönem etkileşme: sağkalım eğrisinde değ 3.Hipoksiye bağlı radyoresistansın kırılması
Mekanizma:
Hipoksik hücrelerin radyasyona duyarlaştırılması, Nitroimidazol (misonidazol, nimorazol) Hipoksik hücrelerin selektif öldürür
Tirapazamin Mitomisin C
Radyo-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları
Sitokinetik kooperasyon ve senkronizasyon Mekanizma
Hücre siklusu spesifik: Çoğu ajan
Hücrelerin radyosensitif G2 ve M fazlarında birikmesi: Taksan, Vinka alkolodi, Cisplatin, Etoposide, Bleomisin
Radyoresistan S fazındaki hücrelerin
eliminasyonu: 5FU, Cisplatin, Vinca alkaloidleri, Methotrexate
Hücre siklusu spesifik toksite
Hücre siklusu senkronizasyonu
• Faz selektif sitotoksisite
Radyosensitif fazda senkronizasyon
Zamanlama??
Bleomisin Doxorybisin
Taksan Etoposid
Vinca Gemsitabin
5fu Hidroksiüre
Radyo-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları
• Repopulasyonun önlenmesi veya yavaşlatılması: çoğu KT ilacı
• GF yolaklarının inhibisyonu anti-EGFR, FTIs
• Sinyal iletimi inhibisyonu: Sorafenib, Bortezomib
Radio-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları
Orta-dönem etkileşme Diğer mekanizmalar:
Reoksijenizasyon Çoğu ajan
Pro-survival sinyallerin inh. Hedef tedavileri Hiperradyosensitivite Taksanlar
Cisplatin DNA’ya bağlanarak
• Replikasyon ve transkripsiyonu bloke eder;
• Tamir mekanizmalarını etkiler;
• Hücre ölümüne neden olur.
Cis-platin
Cisplatin
Direkt DNA hasarı
• Zincir kırığı
• Adducts
• İntercalation
• Radyasyona bağlı DNA kırığını ↑
Selektif antitumör etkisi yok
• IIIII IIIII IIIII IIIII IIIII
REPOPULASYON
Corry et al 2000
Faz 2 baş-boyun son 2 hafta cisplatin/5FU
Direkt DNA hasarı
• IIIII IIIII IIIII IIIII
• FRAKSİYONE RT İLE DAHA ETKİLİ
Kemoradyoterapi
TOKSİSİTE?
Erken Toksisite
• Oral mukozit
• Cilt reaksiyonu
• Özefajit
• Proktit
• Kemik iliği deplesyonu
Erken Toksisite
• Matür hücre kaybı
KRT
• Kök hücre ve öncü hücrelerin yenilenmesi
Radyasyona bağlı yan etkilerde artış
Geç toksite
• Tüm dokularda
• Latent dönem
• Kalıcı
• Spesifik yan etki radyasyon alanına giren dokularda varsa!!!
• Bleomisin AC
• Doksorubisin Kalp
• Cisplatin Böbrek, İşitme
Terapötik oran/kazanç
• DMF tümör/DMF normal doku
• TO<1 yan etkiler ↑↑
• Örnek: İleri evre serviks (Morris 1999)
• Akut etkiler RT sonrası birkaç haftada azalır
• Destek tedavisi
• Geç etkiler TO>1
• Genomik instabilite
• Hızlı proliferasyon
• Hücre yaşı dağılımı
• Hipoksi
• Ph
• EGFR ↑
Terapotik kazanç
Terapötik kazanç
• RT dozunu↑ yerine KT eklenmesi ile mukoza 4.3 Gy eşdeğeri korunmuş olur!
• Kemoradyoterapi > Radyasyon doz arttırımı
How much radiation is the
chemotherapy worth in advanced head and neck cancer?
• Eş zamanlı KT ile 12 Gy doz artışına eşit etki artışı sağlanır. Standart veya modifiye fraksiyone RT ile aynı doz artışı yan etkileri ↑↑
• Kasibhatla et al IJROBP 2007
Serviks kanseri
• %10 sağkalımda artış
• Cisplatin
• Hematolojik ve GİS erken yan etkilerde ↑
• Haftalık >25 mg cisplatin
İleri evre anal kanal
• Eş zamanlı 5 florourasil, mitomisin
• %18 lokal kontrolde %32 kolostomi free survivalda artış
• Toksite artışı yok
Glioblastoma
RT tek başına
%10.4
RT+temozolamid
%26.5
Stupp, 2005
Lokal ileri baş boyun
• Metaanaliz Pignon et al 2000
• Önce ve sonra %1-2 artış
• Eşzamanlıda 5 yıllık sağkalım artışı %8
Özefagus
• 1 yıllık sağkalımda %9 artış
• 2 yıllık sağkalımda %4 artış
• Toksitede ↑↑
Rektum
• Postop KRT ile lokal kontrolde artış Sağkalım avantajı yok.
• Preop KRT>RT sağkalım avantajı yok.
Küçük hücre dışı akciğer kanserleri
• %14 ölüm riskinde azalma
• Akut toksitede belirgin artma
Küçük hücreli akciğer kanseri
• %5.4 sağkalım artışı
• Optimal kombinasyon ve zamanlama ?
