İlaçlarına Dirençlilik Durumu
Haluk C. ÇALIŞIR*, Ahmet S. YURDAKUL*, Mihriban ÖĞRETENSOY*
* Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi, ANKARA
ÖZET
Kliniğimize 1996-1998 yılları arasında yatan ve relaps tanısı alan hastalarda, antitüberküloz ilaç direnci araştırılmıştır. Yay- ma pozitif akciğer tüberkülozu tanısı ile yatan ve anamnezinde en az 6 ay izoniasid (H), rifampisin (R), pirazinamid (Z) ve etambutol (E) veya streptomisin (S) içeren düzenli bir tedavi rejiminden sonra iyileşme öyküsü olan hastalar relaps olarak değerlendirildi. Bu kritere uyan 34 erkek hastanın, yaş ortalamaları 38.7 ± 14.3 idi. İlk hastalık ile ilgili tedavinin bitimi ile yayma pozitif olarak kliniğimize başvurma arasında geçen süre ortalama 9.04 ± 7.5 yıldı. Direnç testi yapılan 30 hastanın
%43.3’ü tüm ilaçlara duyarlı, %10’u çok ilaca dirençli tüberküloz, %26.7’sinde streptomisin, %10’unda izoniasid, %6.7’sin- de rifampisin, %3.3’ünde ise rifampisin ve streptomisin direnci saptandı. Beş ilaçtan oluşan Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün Kategori II rejimi uygulanan hastalarda bakteriyolojik konversiyon birinci ayda %47, ikinci ayda %82.3 ve üçüncü ayda ise %88.3 idi. Dört hastanın kontrollere gelmedikleri için akibetleri bilinmemektedir. Bu hastalar dışında ka- lan hastalarda 3. ayda konversiyon %100’dür. Duyarlı grupta konversiyon ortalama 1.63 ± 0.7; direnç saptanan grupta ise 1.53 ± 0.5 ayda gerçekleşmiştir. Dirençlilik ile konversiyon süresi arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır (p> 0.05). Direnç- li olma ile relaps süresi arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmamıştır (p> 0.05). Dirençli grup içerisinde rifampisin di- rencinin eşlik etmesiyle relaps süresi arasında ilişki saptanmamıştır (p> 0.05).
Anahtar Kelimeler: Tüberküloz, relaps, ilaç direnci, kategori II.
SUMMARY
Resistance to Antituberculosis Drugs in Relaps Cases
In patients who are diagnosed and treated with relapsed smear positive pulmonary tuberculosis cases in our clinic betwe- en 1996-1998 years. We have investigated resistance to antituberculosis drugs of isolated mycobacteria from cases and its relationship with relaps time and treatment responce. The patients who were smear positive pulmonary tuberculosis and cured after a regular treatment regimen that include isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamide (Z), ethambutol (E) and streptomycin (S) for 6 months are identified as relaps. 34 male patients that have these criterias, main age is 38.7 ± 14.3 ye- ars. The time between initial treatment and aplied to our clinic as smear positive pulmonary tuberculosis is 9.04 ± 7.5 ye- ars. In 30 patients that have made the resistance tests, 43.3% patients are sensitive to all drugs, 10% of patients were mul- tidrug resistance tuberculosis, 26.7% of patients were resistance to streptomycin, 10% of patients were resistance to isoni- azid, 6.7% of patients were resistance to rifampicin and 3.3% of patients were resistance to rifampicin and streptomycin. In the patients that are treated with five drugs which have been in category 2 regimen of WHO, at first month the rate of bac- teriologic conversion is 47%, at second month is 82.3% and at third month is 88.3%. It is not known the result of four pati- ents who are defaulted. Excluding 4 defaulted cases, bacteriologic conversion time is determined (mean ± standart deviati- on) 1.53 ± 0.5 months. There was no statistically importance between resistance to tuberculosis drugs and the conversion time (p> 0.05) and relasp time (p> 0.05) Among cases with drug resistance, there was no statistically important relations- hip regarding to relaps time and having resistance to rifampisin or not (p> 0.05).
Key Words: Tuberculosis, relaps, drug resistance, category II.
Relaps, daha önce tüberküloz tanısı ile tam süre tüberküloz tedavisi alan ve kür olduğu saptanan hastanın yeniden yayma pozitif hale gelmesidir (1,2). İsoniazid, rifampisin, pirazinamid ve dör- düncü ilaç olarak etambutol ya da streptomisin içeren kısa süreli kemoterapi (Short Course Che- motherapy) rejimlerinde %0-3 oranında relaps görülmektedir (3-6). Relaps ile ilgili veriler genel- likle büyük olgu serilerinin, tedavi sonuçlarının raporlanması sırasında sunulmaktadır. Relaps gelişim mekanizmaları konusunda çok az sayıda yayın bulunmaktadır. Kısa süreli tedavi rejimleri öncesinde, standart tedavi rejimleri ile yapılan bir çalışmada, relaps gelişmesinde yetersiz tedavi, hasta kompliyansının iyi olmaması gibi faktörle- rin rol oynadığı ileri sürülmektedir (7). Relaps olan hastalarda ortaya çıkan hastalık genellikle ilaca duyarlı basillerle olmaktadır ve birinci sıra ilaçlar ile tedavi edilebilirler (8). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nde yayımladığı tedavi rehberin- de, relaps olan hastaları Kategori II olgular olarak değerlendirerek birinci sıra ilaçlar ile tedavi edil- melerini önermektedir (9). Bazı yayınlarda ise özellikle rifampisine dirençli mikroorganizmalarla ortaya çıkan hastalıkta daha yüksek oranda re- laps olduğu ileri sürülmektedir (10).
Relaps gelişiminde rol alan faktörleri incelemek amacıyla, kliniğimizde relaps tanısı ile tedaviye alınan hastalardan izole edilen mikroorganizma- ların ilaç duyarlılıkları, relaps süreleri ve tedavi- ye verdikleri cevaplar incelenmiştir.
MATERYAL ve METOD
1996-1998 yılları içerisinde kliniğimizde sapta- nan relaps tanımına uyan hastaların yaş dağılı- mı, daha önceki hastalık öyküleri, ilk hastalık ile relaps arasında geçen süre, kliniğimizde izole edilen tüberküloz basilinde saptanan ilaç direnç- liliği, uygulanan tedavi ile balgam konversiyon ayları ve tedavi durumları ve dirençliliğin bu fak- törler ile ilişkisi, tıbbi kayıtlar ve hastaların ken- dilerinden alınan anamnez ile birleştirilerek araş- tırılmıştır.
Tanı, Tedavi ve Takip Protokolleri
Relaps: Yayma pozitif akciğer tüberkülozu tanısı ile yatan ve anamnezinde, en az 6 ay HRZ ve E veya S içeren düzenli bir tedavi rejiminden son- ra iyileşme öyküsü olan hastalar.
Tedavi: İki ay günlük isoniazid + rifampisin + pi- razinamid + etambutol + streptomisin; 1 ay gün- lük isoniazid + rifampisin + pirazinamid + etam- butol ve 5 ay süreyle günlük isoniazid + rifampi- sin + etambutol verildi (DSÖ Kategori II; 2 HRZES/1 HRZE/5 HRE).
Takip: Hastaların tedavi takipleri, aylık balgam bakısı, röntgen, laboratuvar ve klinik olarak ya- pıldı.
İstatistiksel analizler: Student t-testi kullanıl- mıştır.
BULGULAR
Relaps kriterlerine uyan 34 erkek hastanın yaş ortalamaları ve standart sapması 38.7 ± 14.3 idi. Yaş dağılımı Şekil 1’de izlenmektedir.
İlk hastalık nedeniyle yapılmış tedavinin bitimi ve yayma pozitif olarak kliniğimize başvurma arasın- da geçen süre ortalama 9.04 ± 7.5 yıldı (1-16 yıl).
Yayma pozitif olarak kliniğimize başvuran hasta- ların ilk balgam örneklerinin tümünün kültürleri pozitifti. Otuz hastada direnç testi yapılabildi, koloni düzeyinde üreme olan 4 kültürde direnç testi yapılamadı. Yapılan direnç testlerinin 13’ünde (%43.3) direnç saptanmadı, 17 olguda ise bir ve birden fazla tüberküloz ilacına karşı di- renç vardı. Direnç saptanan hasta grubunda saptanan ilaç direnci dağılımı Tablo 1’de izlen- mektedir.
Otuzdört hastadan 11’inde kür sağlanarak teda- visi sonlandırılmış, 4 hasta kontrollere gelmemiş ve takipten kaybedilmiş, 19 hasta ise halen te- davimiz altında olup, tümünde balgam konversi- yonu sağlanan bu hastalar 3.5 ± 1.5 aydır teda- vi altındadırlar.
Tablo 1. İlaç direnci saptanan hasta grubunda di- rencin dağılımı.
İlaç direnci n %
İsoniazid 3 %10
Rifampisin 2 %6.7
Streptomisin 8 %26.7
Çok ilaca dirençli Tbc 3 %10
Rifampisin + SM 1 %3.3
Toplam 17 %56.7
Olguların tümünde balgam konversiyonu kümü- latif olarak değerlendirildiğinde birinci ayda
%47, ikinci ayda %82.3, üçüncü ayda %88.3 ola- rak gerçekleşti. Takipten çıkan 4 hasta dışında kalan 30 hastada konversiyon değerlendirildi- ğinde ise birinci ayda %53.3, ikinci ayda %93.3 ve üçüncü ayda %100 olguda konversiyon sağ- lanmıştı (Şekil 2).
Olgular duyarlı ve dirençli olmak üzere iki gruba ayrılarak irdelendiğinde, duyarlı grupta relaps süresi 7.03 ± 4.82 yıl, dirençli grupta ise 6.53 ± 5.2 yıl idi. Arada istatistiksel anlamlılık buluna- madı (p> 0.05). Dirençli gruptaki relaps süresi rifampisin rezistansının olduğu 6 hastada 5.41 ± 5.95 yıl, rifampisin rezistansı olmayan 11 hasta- da ise 7.45 ± 4.62 yıl idi. Her iki grup arasında istatistiksel anlamlılık saptanmadı (p> 0.05).
Tedavi ile ortalama balgam konversiyon süresi duyarlı grupta ortalama ± standart sapma 1.63
± 0.7. ay, dirençli grupta ortalama ± standart sapma 1.53 ± 0.5. ay; genel olarak ise 1.53 ± 0.6. ayda gerçekleşmişti. İstatistiksel anlamlılık saptanamadı (p> 0.05).
TARTIŞMA
Tüberküloz uygun antitüberküloz ilaç rejimleri ile tedavi edildiğinde kür ile sonuçlanan bir hasta- lıktır, ancak kullanılan rejimlere, tedavi süresine göre değişmekle birlikte, %1 ile %20 oranında,
kür sağlandıktan bir süre sonra hastalık tekrar ortaya çıkmaktadır. Bir başka bakış açısı ile re- laps olguları, kitlesel tedavi perspektifi ile bakıl- dığında olguların az bir kısmını oluşturmaktadır.
Ancak yayma pozitif olmaları nedeniyle hastalı- ğın yayılmasında yine de önemli rol oynamakta- dırlar. Özellikle “kısa süreli tedavi” öncesi kulla- nılan “standart tedavi” rejimlerinde relaps oranı daha yüksekken, kısa süreli tedavi rejimleri ile relaps oranları oldukça azalmıştır. Bu azalmadan sterilizan etkileri belirgin olan rifampisin ve pira- zinamidin sorumlu olduğu ileri sürülmektedir.
Relaps nedeni ile ilgili çok az sayıda yayın bu- lunmaktadır. Genel olarak kabul edilen görüş, relaps olan hastalarda, aynı ilaç rejimi ile tedavi- nin sağlanabildiğidir.
Kliniğimizde saptadığımız relaps olgularının re- laps olma süreleri 1 ile 16 yıl arasında değiş- mekte idi (ortalama 9.04 ± 7.5 yıl). Oldukça ge- niş bir zaman dilimi sonucunda hastalığın yeni- den ortaya çıktığı bu grubun yaş dağılımına ba- kıldığında 25 ile 40 yaş arasında bir kümelen- menin olduğu gözlenmektedir. Bu durum ülke çapında saptanan tüm tüberküloz olgularının yaş dağılımı ile uyumluluk göstermektedir (11).
Relaps gelişiminde ileri sürülen savlardan birisi de, dirençli mikroorganizmalar ile hastalığın ge- lişmesidir. Çalışma grubunu oluşturan hastaların tedavileri başlangıcında alınan balgam örnekle- Şekil 1. Kliniğimizde izlediğimiz relaps olgularının yaş dağılımı.
7
6
5
4
3
2
1
0
20-25 26-30 31-35 36-40 41-45 46-50 51-55 56-60 61-65 65 ve üstü
rinden yapılan ilaç duyarlılık testlerinin, hastanın daha önce hastalandığı mikroorganizmanın di- renç paterni hakkında bilgi vereceği düşüncesin- den yola çıkılarak bu sonuçlar değerlendirilmiş ve hastaların balgamlarından izole edilen mikro- organizmaların %43.3’ünde direnç saptanmaz- ken, geri kalanlarda (%56.7) en az bir ya da da- ha fazla ilaca direnç saptanmıştır. Bu durum hastanemizde daha önce yapılan çalışmalarda bulunan rakamlarla uyumluluk göstermektedir.
Altınbaş daha önce tedavi öyküsü olan hastalar- da %60 oranında, Çoban ise %68.5 oranında di- renç saptamıştır (12,13).
Hastalara DSÖ tarafından önerilen Kategori II te- davi rejimi uygulanmış ve takipte kalan 30 has- ta incelendiğinde ikinci ayda %93.3’ünde, üçün- cü ayda ise hepsinde balgam konversiyonu sağ- lanmıştır. Çin’de 57629 relaps ve yeniden teda- vi olgusunda ikinci ayda konversiyon oranı %75, üçüncü ayda %83 olarak bulunmuştur (14). Te- daviye yanıt dirençlilik açısından değerlendirildi- ğinde dirençli basil ile hastalanmayla, duyarlı basil ile hastalanma arasında balgam konversi- yonu açısından fark saptanmamıştır (15). Di- rençli grupta konversiyon ortalama 1.53 ± 0.5 ay sürerken, duyarlı grupta 1.63 ± 0.7 ay sür- müştür. Arada istatistiksel bir farklılık saptanma- mıştır. Relaps olma süreleri açısından dirençli basil ile hastalanmanın etkisi araştırıldığında, di- rençli grupta 6.53 ± 5.2 yıl, duyarlı grupta 7.03
± 4.82 yıl idi. İstatistiksel anlamlılık saptanama- dı. Relaps olma süresi ile dirençli basil ile hasta- lanma arasında ilişki olmadığı kanısına varıldı.
Daha önce tarafımızdan yapılan bir çalışmada, laboratuvarda rifampisin ve izoniasid direnci sap- tanan olgulara 3 yıl sonra mektupla ulaşılmış ve o anki hastalık durumları soruşturulmuştur. İzoni- asid direnci olanlardan tedavide olan hasta yok- ken, rifampisin direnci olanlardan %38.5’inin te- davi almadığı, %46.1’inin halen tedavide olduğu,
%15.4’ünün eksitus olduğu öğrenilmiş ve rifam- pisin direncinin hastalığın prognozunu olumsuz olarak etkilediği düşünülmüştür (16). Bu ön bilgi doğrultusunda dirençli olgularda rifampisin di- rencinin eşlik edip etmemesinin relaps süresine etkisi araştırıldığında, rifampisin direnci olan ol- gularda 5.41 ± 5.95 yılda relaps gerçekleşirken, rifampisin dışında diğer ilaçlara direnci olan has- talarda 7.45 ± 4.62 yılda relaps gerçekleşmişti.
Süre olarak rifampisin direnci olan olgularda re- lapsın daha önce ortaya çıktığı gözlenmesine karşın arada istatistiksel bir farklılık saptanma- mıştır (p> 0.05). Bir önceki çalışma ile birlikte değerlendirildiğinde, ilk çalışmada hastalar ve klinisyenleri bu hastalarda ilaç direnci olduğu bil- gisine sahiplerdi ve bu hastalarda tedavi modifi- kasyonları yapılmıştı. Sonuç olarakta hastalarda
“tedavi yetmezliği” gelişmiş ve hastalar kronik tüberküloz tanımına kadar gitmişlerdi. Son yapı- lan çalışmada ise hastaların ilk hastalıklarına ait bilgi kendilerinde ve tedavilerini yapan hekimler- Şekil 2. Kliniğimizde izlenen 30 relaps olgusunda, aylara göre balgam konversiyonu (kümülatif).
Konversiyon sağlanan hasta yüzdesi
%100
%80
%60
%40
%20
%0
1. ay 53.3
2. ay 93.3
3. ay 100
de bulunmamakta idi. Bu sonuçlar, bizim tarafı- mızdan yapılan testlerde elde edinilmişti. Bu has- talara direnç testleri gözönüne alınmadan DSÖ Kategori II rejimi uygulanmış ve tümünde kon- versiyon sağlanmış, 11/34’ünde tedavi tamam- lanmış, kalan 19’unda tedavisi devam etmekte olan hastalardı. Bu hasta grubunda elde olunan sonuçlar ile ilgili olarak değerlendirme için en az 3 yıl gibi bir sürenin geçmesi doğru olacaktır. An- cak bu çalışmadan elde olunan verilerle, relaps olgularında direnç saptansa bile DSÖ Kategori II rejimi ile sonuç alınabildiği kanısına varılmıştır.
Mitchison ve Nunn, 8212 olguyu inceledikleri seride 11 rifampisin dirençli olgunun 3’ünde re- laps, 5’inde tedavi başarısızlığı geliştiğini bildir- mişledir (15). Ancak bu çalışmadaki hastalar detaylı olarak incelendiğinde, 11 rifampisin di- rençli hastanın 8’inin çok ilaca dirençli tüberkü- loz olduğu ve sadece rifampisin direnci olan 2 hastaya ise yetersiz tedavi uygulandığı görülebi- lir. Yine bu olguların bir özelliği de bir kohort oluşturmadıklarıdır. Rifampisin direncinin eşlik ettiği olgulardan oluşmuş bir kohortun tedavi so- nuçlarını bildiren bir araştırma bulunmamakta- dır. Elde olunan az sayıdaki veriler ise değişik te- davi raporlarındaki olgular ile ilgilidir. Bu çalış- mada relaps süresi rifampisin dirençli olgularda daha az olarak görülmesine karşın istatistiksel olarak anlamlılık saptanamamıştır. Ancak genel olarak rifampisin direncinin prognoza olumsuz etkisi olduğu yolundaki verilerin daha fazla ol- masına karşın, daha gerçekçi sonuçlara varmak için, rifampisin direncinin eşlik ettiği olgulardan oluşan kohortların tedavi sonuçlarının incelen- mesi gerekmektedir. Bu alanda standartlaştırıl- mış protokollerin kullanıldığı çok merkezli çalış- malara gereksinim olduğu açıktır.
TEŞEKKÜR
Çalışmanın istatistiksel analizlerini yapan Doç.
Dr. Serdar KILIÇKAPLAN’a katkılarından dolayı teşekkür ederiz.
KAYNAKLAR
1. Treatment of tuberculosis. Guidelines for national prog- rammes. World Health Organization. 2nd ed. Geneva 1997.
2. Tuberculosis guide for low income countries. Internati- onal Union Against Tuberculosis and Lung Disease. 4th ed. 1996.
3. Clinical trial of three 6-months regimens of chemothe- rapy given intermittently in the continuation phase in the treatment of pulmonary tuberculosis. Singapore tu- berculosis service/british medical research council. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 374-8.
4. Clinical trial of six-month and four-month regimens of chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculo- sis. Singapore tuberculosis service/british medical rese- arch council. Am Rev Respir Dis 1979; 119: 579-85.
5. Controlled trial of 2, 4, and 6 months of pyrazinamide in 6-month, three-times-weekly regimens for smear-positive pulmonary tuberculosis, including an assessment of a combined preparation of isoniazid,rifampin and pyrazi- namide. Result at 30 months. Hong Kong chest servi- ce/british medical research council. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 700-6.
6. Houston S, Fanning A. Current and potential treatment of tuberculosis. Drugs 1994; 48: 689-708.
7. Guernsey BG, Alexander MR. Tuberculosis: Review of treatment failure, relaps and drug resistance. Am J Hosp Pharm 1978; 35: 690-8.
8. Crofton J, Horne N, Miller F. Clinical Tuberculosis Mac- Millan Education 1992: 180.
9. Treatment of tuberculosis. Guidelines for national prog- rammes. World health organization. Geneva 1997.
10. Mitchison DA, Nunn AJ. Influence of initial drug resistan- ce on the response to short-course chemotherapy of pulmo- nary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1996; 133: 423-30.
11. T.C. Sağlık Bakanlığı Verem Savaşı Daire Başkanlığı ve- rileri 1997.
12. Altınbaş H. Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerra- hisi Merkezi’nde 1995 yılında tüberküloz duyarlılık testi yapılan hastalarda direnç oranları ve bunların çeşitli hasta özellikleri ile ilişkisi. Uzmanlık Tezi. Ankara 1996.
13. Çoban G. Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahi- si Merkezi’nde 1997 yılında tüberküloz duyarlılık testi yapılan ve yeniden tedavi rejimi gerektiren hastalarda direnç oranları. Uzmanlık Tezi. Ankara 1998.
14. Chine Tuberculosis Control Collaboration. Results of di- rectly observed short-course chemotherapy in 112842 chinese patients with smear positive tuberculosis. The lancet 1996; 347: 358-62.
15. Mitchison DA, Nunn AJ. Influence of initial drug resis- tance on the response to short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis. Am Rev respir Dis 1986; 133:
423-30.
16. Çalışır HC, Yılmaz H, Sarıoğlu N ve ark. Tüberkülozda inisiyal isoniazid ve rifampisin dirençlerinin prognoza et- kileri. Solunum Hastalıkları 1997; 8: 217-24.
Yazışma Adresi:
Dr. Haluk C. ÇALIŞIR
Bülbülderesi Caddesi No: 77/2 06660, Küçükesat, ANKARA
