Nitrat tolerans›n›n noninvaziv olarak gösterilmesi
Noninvasive assessment of nitrate intoleranceRifat Eralp Ulusoy,1
Nezihi Küçükarslan,2 Fethi K›l›çaslan,1 Ata K›r›lmaz,1 Özcan Keskin,3 Bekir S›tk› Cebeci,1 Ergün Demiralp1 Gülhane Askeri T›p Akademisi Haydarpafla E¤itim Hastanesi, 1
Kardiyoloji Klini¤i, 2
Kalp ve Damar Cerrahisi Klini¤i, 3
‹lkyard›m Klini¤i, ‹stanbul
146 Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2006;14(2):146-149
Türk Gö¤üs Kalp Damar Cerrahisi Dergisi Turkish Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery
Gelifl tarihi: 18 Temmuz 2005 Kabul tarihi: 1 Kas›m 2005
Yaz›flma adresi: Dr. Nezihi Küçükarslan. Gülhane Askeri T›p Akademisi Haydarpafla E¤itim Hastanesi, Kalp ve Damar Cerrahisi Klini¤i, 34668 Üsküdar, ‹stanbul. Tel: 0312 - 304 52 42 e-posta: nkucukarslan@gata.edu.tr
Amaç: Nitrat tolerans› geliflimi antianjinal tedaviyi s›n›rlayan önemli bir nedendir. Tolerans gelifliminin belirlenmesinde genel-likle subjektif kriterler kullan›l›r. Bu çal›flmada, nitrat tolerans›-n›n, doku Doppler ve önkol brakiyal arter çap› ölçümü kullan›la-rak objektif olakullan›la-rak de¤erlendirilebilece¤ini savunan hipotez test edildi.
Çal›flma plan›: Fizik muayene ve laboratuvar incelemeleri so-nucunda dahili hastal›¤› saptanmayan ve endotel fonksiyonu sa¤lam olarak kabul edilen sekiz sa¤l›kl› gönüllü (5 erkek, 3 ka-d›n; ort. yafl 29±5; da¤›l›m 23-34 y›l) çal›flmaya al›nd›. Hastala-ra yedi gün süreyle her gün, tHastala-ransdermal nitrogliserin ve hasta-nemizce haz›rlanan transdermal plasebo peçleri uyguland›. Bi-rinci gün üçüncü ve dokuzuncu saatlerde, üçüncü ve yedinci günlerde peç uygulama sonras› herhangi bir zamanda dil alt› nit-rogliserin sprey uygulanarak hastalarda nitrat tolerans› yarat›ld›. Yedinci gün sonunda uygulamaya 10 günlük ara verildi, daha sonra plasebo peçleri ve nitrogliserin sprey ayn› flekilde yeniden uyguland›. Her nitrogliserin sprey uygulamas›ndan önce ve son-ras› üçüncü dakikada doku Doppler ekokardiyografi de¤erlen-dirmesi ve brakiyal arter sistolik çap ölçümü yap›ld›. Plasebo peç kullan›ld›¤› yedi günlük dönemde elde edilen doku Doppler bulgular› ve brakiyal arter sistolik çaplar› ile nitrogliserin peç kullan›lan ve tolerans gelifltirilen dönemde elde edilen bulgular karfl›laflt›r›ld›.
Bulgular: Mitral annuler bölgeden ölçülen doku Doppler mitral E dalgas› ve brakiyal arter sistolik çap› transdermal nitrat grubun-da üç ve dokuzuncu saatlerde sprey öncesi ortaya ç›kt› (s›ras›yla 0.85±0.13, 0.72±0.12 m/sn, p=0.04; 4.1±0.2 ve 4.9±0.2 mm, p=0.03,). Birinci günde uygulanan dil alt› nitrogliserine doku Doppler ve brakiyal arter sistolik çap› cevab›na anlaml› katk› sap-tan›rken (s›ras›yla 0.75±0.11, 0.77±0.21 m/sn, p=0.04; 4.7±0.1 ve 5.1±0.1 mm, p=0.04), üçüncü ve yedinci günlerde transdermal nitrat peçi grubunda dil alt› nitrogliserin uygulamas›na ek cevap saptanmad› (tolerans geliflimi).
Sonuç: Doku Doppler ekokardiyografi ve brakiyal arter çap› öl-çümü venöz ve arteriyel nitrat tolerans›n›n gösterilmesinde gü-venle kullan›labilecek bir laboratuvar parametresi olup t›bbi tedavi seçimi ve takibinde faydal› bir gösterge olarak kul-lan›labilir.
Anahtar sözcükler: Brakiyal arter/ultrasonografi; ilaç tolerans›; mitral kapak/ultrasonografi; nitrat/uygulama ve dozaj; Doppler ultrasonog-rafi.
Background: Development of nitrate tolerance is a major prob-lem which limits antianginal therapy. Subjective criterias are generally utilized to demonstrate the development of nitrate tol-erance. The hypothesis that nitrate tolerance can be objectively demonstrated by tissue Doppler and forearm brachial artery diameter changes, was tested in the present study.
Methods: Eight healthy volunteers (5 men, 3 women; mean age 29±5; range 23 to 34 years) which were assessed with physical and laboratory examinations and concluded to be free of disease, in terms of internal disease and endothelial function were included in this study. Transdermal nitroglycerine, and transdermal place-bo patchs, which were prepared by our pharmacy were applied to all cases every day on 7 consecutive days. Nitrate tolerance was developed in the transdermal nitroglycerin group by the applicati-on of sublingual nitroglycerin spray applicati-on the first day, and anytime after patch application on the third and seventh days. After a 10-day nitrate free interval following the seventh 10-day, patches and sublingual nitroglycerin spray were applied again in the same manner. Tissue Doppler echocardiographic and brachial artery di-ameter measurements were obtained before and 3 minutes after every sublingual nitroglycerin spray. Tissue Doppler and brachial artery diameter changes were compared both in the placebo patch applied nitrate tolerance free interval and nitroglycerin patch and spray utilized nitrate tolerance positive interval of seven days. Results: The tissue Doppler of mitral annulus E wave and brachial artery systolic diameter changes were most evident on the 1st day at 3rd and 9th hours before nitroglycerin spray (0.85±0.13, 0.72±0.12 m/sn, p=0.04; 4.1±0.2 ve 4.9±0.2 mm, p=0.03, respec-tively). There was a clear impact of sublingual nitroglycerin with respect to tissue Doppler and brachial artery diameter changes on the 1st day (0.75±0.11, 0.77±0.21 m/sn, p=0.04; 4.7±0.1 and 5.1±0.1 mm, p=0.04, respectively) but no hemodynamic response to additional sublingual nitroglycerin on the 3rd and 7th days in transdermal nitrate patch group (development of nitrate tolerance). Conclusion: Tissue Doppler echocardiography and brachial artery diameter measurements, are safe and helpful laboratory parameters which can be utilized in the assessment of venous and arterial nitrate tolerance are also suitable for the selection and monitoring of the medical therapy.
147 Türk Gö¤üs Kalp Damar Cer Derg 2006;14(2):146-149
Nitratlar›n kronik kullan›m›na ba¤l› olarak ortaya ç›-kan tolerans, bu ilaçlar›n hemodinamik ve antianjinal et-kilerini göstermesini engelleyen önemli bir klinik du-rumdur. Nitratlara karfl› geliflen bu tolerans, ayn› zaman-da endotel ba¤›ml› vazodilatörlere karfl› zaman-da direnç gelifl-mesine katk›da bulunur. Bu etki özellikle koroner arter hastalar›nda zaten bozulmufl olan endotel disfonksiyo-nunu daha da art›racakt›r.[1,2]
Nitratlar hemodinamik etki-lerini, venodilatasyon sonucu venöz dönüflü ve dolay›-s›yla kalbin ön yükünü azaltarak ortaya koyarlar.[3]
Nit-ratlar›n ön yük azalt›c› bu etkisini ortaya koyan noninva-ziv yöntemler, özellikle ekokardiyografi, nitratlar›n mit-ral içe ak›mdan hesaplanan E dalga h›z›nda bir azalma-ya neden oldu¤unu göstermifltir.[4]
Nitrat dozunun art›r›l-mas›yla venodilatasyona arteriyel dilatasyon eklenir ve bunu takiben de ard yükte bir azalma ortaya ç›kar.[3]
HASTALAR VE YÖNTEMLER
Tüm denekler, detayl› bir öykü ve fizik muayeneyi takiben biyokimyasal de¤erlendirmeye al›nd›. Öykü, fi-zik muayene ve laboratuvar incelemeleri sonucunda, dahili bir patolojisi olmad›¤› saptanan ve endotel fonk-siyonu sa¤lam olarak kabul edilen sekiz sa¤l›kl› gönül-lü (5 erkek, 3 kad›n; ort. yafl 29±5; da¤›l›m 23-34 y›l) çal›flmaya al›nd›. Tüm deneklere çal›flman›n amac› ve yöntemi anlat›larak izinleri al›nd›ktan sonra, hepsine transdermal nitrogliserin peçi (Nitroderm TTS 5 mg®
Novartis) uyguland›. Nitrat temizlenmesini sa¤layabil-mek için 10 günlük bir aradan sonra tüm deneklere has-tanemizce haz›rlanan transdermal plasebo peçleri nitrat peçleri yerine uyguland›. Bütün transdermal uygulama-lar sa¤ omuz üzerine yap›ld›. Sa¤ omuzda irritasyonunu önlemek için peçlerinin lokalizasyonu, her 12 saatte bir de¤ifltirilerek devam edildi. Her iki uygulama periyodu s›ras›nda tüm deneklere, (Nitrolingual sprey-0.4 mg, devaml› sal›m 0.75 mg/cm2) birinci gün (3. ve 9.
saat-lerde), üçüncü ve yedinci günlerde peç uygulama son-ras› herhangi bir zamanda dil alt› nitrogliserin sprey uy-guland›. Böylece deneklerde nitrat tolerans› yarat›ld›. Yedinci gün sonunda 10 günlük ara verildi, sonras›nda plasebo peçleri ve nitrogliserin sprey ayn› flekilde uygu-land›. Doku Doppler ekokardiyografik incelemesi ve brakiyal arter sistolik çap ölçümü, her nitrogliserin sprey uygulamas› önce ve sonras› üçüncü dakikada ya-p›ld›.
Nitrata ba¤l› ön yük azalmas› cevab› mitral annuler seviyeden yap›lan doku Doppler (Em) ve ard yük azal-mas› ise brakiyal arter çap› de¤iflimine bak›larak üç kez ölçüldü, ortalamas› al›narak de¤erlendirildi. Ekokardi-yografik ölçümler için Vingmed Sistem V (GE, Horten, Norveç) ve 2.5-5 MHz prob ile standard apikal dört oda görüntüsü s›ras›nda mitral annuler seviyede ve lateral anulus üzerine puls doku Doppler kürsörü gelecek fle-kilde, mitral doku Doppler kayd› yazd›r›larak
gerçek-lefltirildi. Brakiyal arter çap› ölçümleri ise, yüksek çö-zünürlüklü bir ultrason cihaz› (ESAOTE AU 105, ‹s-panya) ve 7 MHz lineer prob kullan›larak hesapland›. Hastalar›n s›rtüstü yatar pozisyonda ve sa¤ kol alt›na destek olarak bir masa gelecek flekilde kolu hareketsiz tutulduktan sonra, kübital bölge 3-4 cm üzerinden bra-kiyal arterin en iyi görüntülendi¤i noktada nitrogliserin sprey uygulamas› öncesi ve 3 dk sonras›nda çaplar› he-sapland›. Çap ölçümü intima-media aras› zonlar›n birbi-rine olan uzakl›¤› fleklinde hesapland›. Bu ölçümler üç kez tekrarland› ve aritmetik ortalamalar› al›nd›.
‹statistiksel de¤erlendirme. Nitrogliserin ve plasebo peçi uygulamas› s›ras›ndaki transmitral doku Doppler Em ve brakiyal arter çap› ölçümlerindeki de¤iflimler tekrarlayan ölçümler varyans analizi ve Bonferroni çok-lu karfl›laflt›rma yöntemleriyle analiz edildi. Tüm de¤er-ler ortalama±standart sapma olarak bildirildi. P<0.05 istatistiksel aç›dan anlaml› kabul edildi.
BULGULAR
Mitral annuler bölgeden ölçülen Em ve brakiyal ar-ter çap› de¤iflimi transdermal nitrat grubunda en belir-gin olarak 1. gün, 3. ve 9. saatlerde ortaya ç›kt› (s›ras›y-la 0.85±0.13, 0.72±0.12 m/sn, p=0.04; 4.1±0.2 ve 4.9±0.2 mm, p=0.03), dil alt› nitrogliserin cevab›ndaki de¤iflim belirgin olarak saptand› (s›ras›yla 0.75±0.11, 0.77±0.21 m/sn, p=0.04; 4.7±0.1 ve 5.1±0.1 mm, p=0.04). Üçüncü ve yedinci günlerde transdermal nitrat peçi grubunda dil alt› nitrogliserin uygulamas›na ultra-sonografik cevap saptanmad› (p>0.05). Tüm ultraso-nografik ve Doppler inceleme bulgular› fiekil 1 ve 2’de görülmektedir. Üçüncü ve yedinci günlerde nitroglise-rin sprey dil alt› uygulamas›na karfl› istatistiksel aç›dan anlaml› herhangi bir mitral Em ve brakiyal arter çap› de¤iflikli¤i saptanmad›. Nitrogliserin peçi uygulanan grupta 1. gün, 3.ve 9. saatlerde mitral S dalgas› h›z›nda hafif bir artma saptand›, ancak tüm zamanlar için ince-lendi¤inde bu art›fl›n istatistiksel aç›dan bir önem tafl›-mad›¤› saptand› (s›ras›yla 0.9±0.2, 0.89±0.1, 0.83±0.2, 0.85±0.4, p>0.05).
Deneklerde dil alt› nitrat spreyi ve nitrat peçi uygu-lamas› esnas›nda belirgin hipotansif klinik bir durum veya ortostatik klinik bir yak›nma görülmedi ve bafllan-g›ca göre sistolik kan bas›nc›nda ortalama %18, diyas-tolik kan bas›nc›nda ise %10’luk bir düflüfl saptand›.
Tüm deneklerde toplam yedi günlük nitrat peçi uy-gulamas› s›ras›nda herhangi bir cilt reaksiyonu saptan-mad›. Üç denekte ikinci günden itibaren ortaya ç›k›p beflinci günde kaybolan yo¤un bir bafl a¤r›s› gözlendi.
TARTIfiMA
ma, arteriyal seviyede ise brakiyal arter çap› de¤ifliklik-lerine bak›larak saptanm›fl olup, bu de¤ifliklikler özel-likle birinci gün (9. saatten itibaren) ortaya ç›km›fl ve ek dil alt› nitrogliserin sprey uygulamas›yla daha da belir-ginleflmifltir. Devaml› nitrat uygulanmas› sonucu bu he-modinamik ve ultrasonografik de¤ifliklikler üçüncü günden itibaren ortadan kaybolmufl ve dil alt› nitrat sprey uygulamas›na karfl›n ek hemodinamik ve ultraso-nografik de¤ifliklik gözlenmemifltir. Bu durum nitrat to-lerans› ile aç›klanabilir. Doku Doppleri ile hesaplanan transmitral erken diyastolik ak›m h›z› Em, erken diyas-tolik fazda sol atriyum ve sol ventrikül aras›ndaki ba-s›nç fark› sonucu ortaya ç›kar. Nitrogliserin uygulama-s› sonucunda ortaya ç›kan Em’deki azalma özellikle nit-rata ba¤l› ortaya ç›kan venodilatasyon (ön yük azalma-s›) ve buna ba¤l› kalbe venöz dönüflün azalmas› sonucu, hem sa¤ hem de sol ventrikül dolufl bas›nçlar›n›n azal-mas›na yol açar.[5]
Bu literatürde belirtilen sonuç, bizim çal›flmam›z ile uyumludur.
Bu çal›flma, literatür bilgilerimiz dahilinde, nitrat uygulanmas›na ba¤l› venöz ve arteriyal cevab›n ortaya net olarak koyuldu¤u, nitrat tolerans›n›n geliflimi ve nit-rat cevab› bozulmas›n›n üçüncü ve yedinci günlerden sonra ortaya ç›kt›¤›n›n aç›k bir flekilde (doku Doppleri ve iki boyutlu arteriyal ultrasonografi ile) gösterildi¤i klinik bir çal›flmad›r. Venöz dolafl›mda nitrat tolerans› geliflimi doku Doppleri ile net bir flekilde ortaya konul-mufltur. Daha önce yap›lm›fl bir çal›flmada ‹V nitroglise-rin uygulanmas›na ba¤l› hemodinamik etkinin 48 saat-ten daha fazla oldu¤u bildirilmesine karfl›n, çal›flma-m›zda bu etkinin venöz sistem aç›s›ndan üçüncü gün-den itibaren bozuldu¤unu gözlemledik.[5]
Bu farkl› so-nucun, her iki çal›flman›n metodolojisiyle ilgili oldu¤u kanaatindeyiz. Yap›lan bir baflka çal›flmada, 48 saatlik nitrogliserin uygulamas›nda radiyal arter segmentlerin-deki nitrata ba¤l› vazodilatasyonun azald›¤›, ancak
kay-bolmad›¤› bildirilmifltir, bu bulgular bizim çal›flmam›z-la uyumludur.[6,7]
Çal›flmam›zda, nitrat tolerans› sonucu venöz sistemde oluflan hemodinamik cevab›n, arteriyel sistemdeki vazodilatasyon cevab›na göre daha fazla ol-du¤unu belirledik. Nitrogliserin peçi ve ek nitrogliserin sprey uygulamas›na ba¤l› Em’deki azalma üçüncü ve yedinci günlerde bozulmufl, brakiyal arter çap›ndaki de-¤ifliklik istatistiksel aç›dan anlaml› olmamas›na ra¤men bu günlerde de yüksek kalm›fl ve bafllang›ca göre artma göstermifltir. Bu bulgumuz, daha önce insanlarda pletis-mografi cihaz› kullan›larak yap›lm›fl olan venöz siste-min arter sistesiste-mine göre nitrata daha hassas oldu¤unu belirten çal›flmalarla uyumlu bulunmufltur.[8]
Nitrat tolerans› daha önceleri, s›kl›kla venöz oklüziv pletismografi yöntemi kullan›larak araflt›r›lm›flt›r. An-cak bu yöntem, uzun zaman almas› ve invaziv olmas› nedeniyle hastalar taraf›ndan rahats›z edici bulunmufl ve terkedilmifltir. Art›k nitrat tolerans›n›n geliflti¤ini göstermek için, noninvaziv, basit ve kolay uygulanabi-lir bir yöntem olan doku Doppleri ve brakiyal arter ça-p› ölçümleri kullan›lmaktad›r. Klinik uygulamada, nit-rat tedavisi uygulanan hastalarda, nitnit-rat verilmeyen mi-nimum sekiz saatlik bir periyodun, nitrat tolerans› gelifl-mesini önlemekte ne kadar önemli oldu¤u aç›kt›r. Kli-ni¤imizde nitrat tedavisi bu çal›flmam›zdan elde etti¤i-miz verilere göre sürdürülmektedir.
Doku Doppler ekokardiyografi ve brakiyal arter ça-p› ölçümü standart ultrason teknikleri olup, kullan›lma-s› ucuz ve basittir. Venöz ve arteriyel sistemde geliflebi-lecek nitrat tolerans›n›n gösterilmesinde güvenle kulla-n›labilir. Nitrat tedavisi alan hastalar›n tedavi takibinde yön gösterir.
KAYNAKLAR
1. Gori T, Mak SS, Kelly S, Parker JD. Evidence supporting abnormalities in nitric oxide synthase function induced by 6
Brakiyal arter çap-plesebo peç (mm)
Brakiyal arter çap-NTG peç
(mm)
Brakiyal arter çap-NTG peç-çap-NTG sprey (mm) Brakiyal arter çap-plesebo peç-NTG sprey (mm) 5 4 2 1 0 3 3. saat 9. saat 3. gün 7. gün
fiekil 2. Brakiyal arter çap› de¤iflimi incelemesi. NTG: Nitrogliserin 0.95 Mitral Em-plesebo (m/sn) Mitral Em-NTG peç (m/sn) Mitral Em-NTG peç-NTG sprey (m/sn) Mitral Em-plese-bo NTG sprey (m/sn) 0.9 0.85 0.8 0.75 0.7 3. saat 9. saat 3. gün 7. gün
fiekil 1. Transmitral doku Doppler Em de¤iflimi incelemesi. NTG: Nitrogliserin
148 Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2006;14(2):146-149
149 Türk Gö¤üs Kalp Damar Cer Derg 2006;14(2):146-149
Ulusoy ve ark. Nitrat tolerans›n›n noninvaziv olarak gösterilmesi
nitroglycerin in humans. J Am Coll Cardiol 2001;38:1096-101.
2. Azevedo ER, Schofield AM, Kelly S, Parker JD. Nitroglycerin withdrawal increases endothelium-dependent vasomotor response to acetylcholine. J Am Coll Cardiol 2001;37:505-9.
3. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular dis-ease. Am J Cardiol 1996;77:31C-7C.
4. Humen DP, Kostuk WJ. Clinical response and effects on left ventricular function of isosorbide dinitrate added to propra-nolol or diltiazem monotherapy in patients with chronic sta-ble angina. Can J Cardiol 1991;7:74-80.
5. Jeserich M, Munzel T, Pape L, Fischer C, Drexler H, Just H. Absence of vascular tolerance in conductance vessels after 48 hours of intravenous nitroglycerin in patients with
coro-nary artery disease. J Am Coll Cardiol 1995;26:50-6. 6. Schulz E, Tsilimingas N, Rinze R, Reiter B, Wendt M, Oelze
M, et al. Functional and biochemical analysis of endothelial (dys)function and NO/cGMP signaling in human blood ves-sels with and without nitroglycerin pretreatment. Circulation 2002;105:1170-5.
7. Munk KM, Mortensen UM, Nielsen-Kudsk JE, Sorensen KE. Noninvasive assessment of nitrate tolerance using mitral Doppler and brachial artery ultrasonography. Am J Cardiol 2003;91:111-3.
