T.C.
KIRIKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
PARKİNSON HASTALIĞINDA NOKTURNAL NON- MOTOR (MOTOR OLMAYAN) SEMPTOMLARIN
YAŞAM KALİTESİ VE BAKICI YÜKÜNE ETKİSİ
DR. AYŞE YILDIZ
UZMANLIK TEZİ
KIRIKKALE
2021
T.C.
KIRIKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
PARKİNSON HASTALIĞINDA NOKTURNAL NON- MOTOR (MOTOR OLMAYAN) SEMPTOMLARIN
YAŞAM KALİTESİ VE BAKICI YÜKÜNE ETKİSİ
DR. AYŞE YILDIZ
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI Dr. Öğr. Üyesi Bahar SAY
KIRIKKALE
2021
ONAY SAYFASI
TEŞEKKÜRLER
Uzmanlık eğitimine başladığım ilk günden bugune kadar beni destekleyip bilgi ve becerilerimi arttırmam konusunda her türlü desteği sağlayan, hem eğitim alanında hemde toplumsal değerler konusunda çok şey öğrendiğim, her türlü koşulda ilgi ve sevgisini içtenlikle hissettiğim, doktorluğunu her zaman örnek alacağım değerli hocam Sayın Prof. Dr. Ufuk ERGÜN’e saygı ve teşekkürlerimi sunarım.
Uzmanlık eğitimime başladıktan sonra tanışma fırsatı bulduğum ve eğitimim ile ilgili konularda bilgi ve tecrübelerinden yararlanabildiğim için kendimi şanslı hissetiğim Sayın Prof. Dr. Özlem COŞKUN’ a teşekkürlerimi sunarım.
Uzmanlık eğitimime başladığım zamandan bugüne kadar tecbürelerinden yararlandığım hep güzel hatırlayacağım değerli hocam Doç. Dr. Murat ALPUA’ya teşekkürlerimi sunarım.
Uzmanlık eğitimim boyunca bana yol gösteren, bilgi ve tecrübelerini içtenlikle paylaşan özellikle EEG eğitimim konusunda büyük destek sağlayan, aynı zamanda bu tezin hazırlanma sürecinde başından sonuna kadar destek ve ilgisini hiçbir zaman esirgemeyen tez danışmanım olan değerli hocam Dr. Öğt. Üyesi Bahar SAY’a teşekkürlerimi sunarım.
Rotasyonlarımda ve konsultasyonlar sırasında tanıştığım asistan arkadaşlarıma, hemşirelerimize, sağlık personellerimize teşekkür ederim. Özellikle de iyi günümde, kötü günümde zorlu çalışma koşullarımı kolaylaştıran, enerjisiyle beni motive eden her zaman desteğini gördüğüm çok kıymetli Filiz Okatan ablama teşekkürlerimi borç bilirim.
Uzun yıllar boyunca tüm stresimi çeken sevgi ve desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen, haklarını ödeyemeyeceğim canım annem Aynur YAZICI ve babam İrfan YAZICI’ya sevgi ve saygılarımı sunuyorum. Asistanlık sürecinde tanışıp iyi kötü hergünde birlikte yola devam ettiğim, tüm duyguları birlikte yaşadığım yol arkadaşım sevgili eşim Ahmet YILDIZ’a teşekkürlerimi sunuyorum. Son olarak biricik kızım, neşe kaynağım Eva Derya YILDIZ’dan ona yeteri kadar zaman ayıramadığım, ihtiyaç duyduğu her anında yanında olamadığım için özür diliyorum ve buna rağmen hep neşeli bir çocuk olarak beni motive ettiğinden dolayı teşekkürlerimi sunuyorum.
ÖZET
Amaç: Parkinson hastalığı (PH) kronik, progressif bir hareket bozukluğu hastalığıdır. Hastalık progressif özelliği kardinal motor semptomları ve buna ek non-motor (motor olmayan) semptomlar ile hastalar için bir yük oluşturabilmektedir. Ayrıca bireylerin yaşam kalitesini etkileyebilen önemli nörolojik hastalıklardan biri olup hastalık progresyonu ile de bu bireylere bakmakla yükümlü bakıcılar içinde önemli hale gelmektedir. Bu çalışma Parkinson hastalarında nokturnal non-motor semptomların belirlenmesi, yaşam kalitesi ve bakıcı yükü ile ilişkisinin araştırılması amacıyla planlanmıştır.
Method: Çalışmaya Ağustos 2020 Mart 2021 tarihleri arasında Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nöroloji polikliniğinde takip edilen 60 idiopatik PH tanısı olan hastalar ve bakıcıları alındı. Hastaların non-motor semptomlarını değerlendirmek için Non-motor Semptom Değerlendirme Ölçeği- NMSQuest Türkçe versiyonu kullanıldı. Ölçek ile nokturnal özellik gösteren uyku ilişkili non-motor semptomların (insomnia, gündüz uykululuğu, kötü rüyalar, REM uyku davranış bozukluğu (RUDB), huzursuz bacak sendromu) belirlendi. Yaşam kalitesini değerlendirmek için SF-36 yaşam kalitesi ölçeği uygulanırken, bakıcıların yükünü belirlemek için Zarit bakıcı yükü ölçeği uygulanarak skorlar kaydedilmiştir. Hastalarımıza ayrıca Hareket Bozuklukları Derneği-Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (HBD-BPHDÖ), Mini Mental Durum Testi, Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği testleri de uygulanmıştır. Nokturnal non-motor semptomların yaşam kalitesi ve bakıcı yükü arasındaki ilişki lojistik regresyon analizi ile değerlendirildi.
Bulgular: Hastalarımızın yaş ortalaması 69,2±8,93 yıl olup 44 erkek, 16 kadın mevcuttu. Çoğunluğu (n=26, %43,3) evre 2 hasta olup ortalama NMSÖ-TR ortalama puanı 14,18±5,75 iken en sık nokturnal non-motor semptomlar (2,35±1,54) görülürdü ve bunu gastrointestinal olanlar (2,08±1,77) izledi.
Nokturnal non-motor semptomlar arasında ise en sık kötü rüyalar görme (n=34,
%56,7) ve RUDB (n=30, %50) mevcuttu. SF-36 alt alanlarında normal populasyona göre skorlar düşüktü. Ayrıca en fazla emosyonel rol güçlüğü (16,1±36,04) ile fiziksel rol güçlüğü (21,25±39,27) alanlarında etkilenme bulundu.
Nokturnal non-motor semptom skoru ile SF-36 alt alanlarında FF (p=0,012), ECV
(p=0,001), RS (p=0,018), Sİ (p=0,007), ağrı (p=0,012), GSA (p=0,021) ile anlamlı korelasyon saptandı. Parkinson hastalarında Zarit Bakıcı yükü ortalama 36,16±10,75’di. Bakıcı yükü ile nokturnal non-motor semptomlar arasında anlamlı korelasyon görülmedi (p>0,05). Lojistik regresyon analizi temelinde nokturnal non- motor semptomlar yaşam kalitesinin alt birimlerinden fiziksel fonksiyon, yorgunluk, ruhsal sağlık, ağrı, genel sağlık algısı puanları ile ilişkiydi (p<0,05).
Bunlara ek olarak toplam NMSQuest-TR puanı, levodopa dozu, BPHDÖ total puanı ve depresyon da yaşam kalitesi ile ilişkili faktörlerdi (p<0,05). Nokturnal non-motor semptomlar ve bakıcı yükü arasında da anlamlı bir ilişki mevcuttu (p=0,035).
Sonuç: Parkinson hastalarında nokturnal non-motor semptomlar hastaların yaşam kalitesi ve bakıcı yükü ile ilişkili olabilecek faktörlerdir. Parkinson hastalarında her evrede ve sıkça görülebilmektedir. Bu nedenle hastaların izlem ve tedavisi sırasında sorgulanması gereken faktörlerden biri olarak görünmektedir.
Anahtar kelimeler: non-motor semptomlar, yaşam kalitesi, bakıcı yükü, uyku
ABSTRACT
Objective: Parkinson's disease is a chronic progressive movement disorder disease.
The disease progressive feature can create a burden on patients with cardinal motor symptoms and additional non-motor symptoms and even cause disability. In addition, it is one of the important neurological diseases that can affect the quality of life of individuals, and disease progression can also create a burden on the caregivers responsible for these individuals. This study was planned to investigate the determination of nocturnal non-motor symptoms in Parkinson's patients and its relationship with quality of life and caregiver burden.
Method: 60 patients with idiopathic PH and their caregivers who were followed in the Neurology outpatient clinic of Kırıkkale University Medical Faculty Hospital between August 2020 and March 2021 were included in the study. The Turkish version of the Non-motor Symptom Rating Scale-NMSQuest was used to evaluate the non-motor symptoms of the patients. Sleep-related non-motor symptoms (insomnia, daytime sleepiness, bad dreams, RUDB, RLS) with nocturnal features were determined with the scale. SF-36 quality of life scale was used to evaluate the quality of life, while Zarit caregiver burden scale was applied to determine the burden of caregivers and the scores were recorded. The Movement Disorders Association-Unified Parkinson's Disease Rating Scale, Mini Mental State Test, and Hospital Anxiety and Depression Scale tests were also administered to our patients.
The relationship between nocturnal non-motor symptoms and quality of life and caregiver burden was evaluated by logistic regression analysis.
Results: The mean age of our patients was 69.2 ± 8.93 and 44 male and 16 female patients were included in the study. The majority (n = 26, 43.3%) were stage 2 patients and the mean NMSO-TR mean score was 14.18 ± 5.75, while the most common nocturnal non-motor symptoms (2.35 ± 1.54) were observed in gastrointestinal ones. (2.08 ± 1.77) followed. Among the nocturnal non-motor symptoms, the most frequent had bad dreams (n = 34, 56.7%) and RUDB (n = 30, 50%). Scores were lower in SF-36 sub-areas compared to the normal population. In addition, the most affected areas were emotional role difficulties (16.1 ± 36.04) and physical role difficulties (21.25 ± 39.27). Nocturnal non-motor symptom score and SF-36 sub-domains FF (p = 0.012), ECV (p = 0.001), RS (p = 0.018), SI (p = 0.007),
pain (p = 0.012), GSA (p = 0.021), a significant correlation was found. Zarit Caregiver burden in Parkinson's patients was 36.16 ± 10.75 on average. There was no significant correlation between caregiver burden and nocturnal non-motor symptoms (p> 0.05). On the basis of logistic regression analysis, nocturnal non- motor symptoms were associated with physical function, fatigue, mental health, pain, and general health perception scores (p <0.05). Additionally, total NMSQuest Turkish score, levodopa dose, UPDRS total score, and depression were factors associated with quality of life (p <0.05). There was also a significant relationship between nocturnal non-motor symptoms and caregiver burden (p = 0.035).
Conclusion: Nocturnal non-motor symptoms in Parkinson's patients are factors that may be associated with patients' quality of life and caregiver burden. It can be seen frequently in Parkinson's patients at all stages. Therefore, it seems to be one of the factors that should be questioned during the follow-up and treatment of patients.
Keywords: non-motor symptoms, life quality, caregiver burden, sleep
İÇİNDEKİLER
ONAY SAYFASI ... İİ TEŞEKKÜRLER ... İİİ ÖZET ... İV ABSTRACT ... Vİ İÇİNDEKİLER ... Vİİİ SİMGELER VE KISALTMALAR ... Xİ ŞEKİLLER DİZİNİ ... Xİİ TABLOLAR DİZİNİ ... Xİİ
1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 1
2. GENEL BİLGİLER ... 2
2.1. PARKİNSON HASTALIĞININ TANIMI ... 2
2.2. PARKİNSON HASTALIĞININ TARİHÇESİ ... 3
2.3. PARKİNSON HASTALIĞININ EPİDEMİYOLOJİSİ ... 4
2.4. PARKİNSON HASTALIĞININ ETYOLOJİSİ ... 5
2.4.1. Genetik ... 5
2.4.2. Çevresel Faktörler ... 7
2.4.3. Yaşlılık ... 8
2.5. PARKİNSON HASTALIĞININ PATOGENEZİ ... 9
2.5.1. Mitokondriyal Disfonksiyon ve Parkinson ... 10
2.5.2. Oksidatif Stres ve Parkinson ... 10
2.5.3. Ubikitin-Proteozom Sistemi (UPS) ve Parkinson ... 10
2.5.4. Mikroglial Aktivasyon ve İnflamasyon ... 11
2.5.5. Eksitotoksisite ... 11
2.6. PARKİNSON HASTALIĞININ MEKANİZMASI ... 11
2.7. PARKİNSON HASTALIĞINDA KLİNİK BULGULAR ... 13
2.7.1. Parkinson Hastalığında Görülen Motor Bulgular ... 17
2.7.1.1. Bradikinezi ... 17
2.7.1.2. İstirahat tremoru ... 18
2.7.1.3. Rijidite ... 18
2.7.1.4. Postural refleks kaybı ... 19
2.7.1.5. Hastalığa bağlı postural deformiteler ... 19
2.7.1.6. Diğer motor bulgular ... 19
2.7.2. Parkinson Hastalığında Görülen Non-motor Bulgular ... 20
2.7.2.1. Otonom bulgular... 22
2.7.2.2. Uyku bozuklukları ... 23
2.7.2.3. Nöropsikiyatrik bulgular ... 25
2.7.2.4. Gastrointestinal bulgular ... 25
2.7.2.5. Duyusal semptomlar ... 26
2.8. PARKİNSON HASTALIĞINDA TEDAVİ ... 26
2.8.1. Erken ve Orta Evre Parkinson Hastalığında Motor Semptomların Tedavisi ... 26
2.8.1.1. Levodopa ... 27
2.8.1.2. Dopamin agonisti (DA) ... 29
2.8.1.3. Monoamin oksidaz B (MAO-B) inhibitörleri ... 29
2.8.1.4. Katekol-O-metiltransferaz (KOMT) inhibitörleri ... 30
2.8.1.5. Amantadin ... 31
2.8.1.6. Antikolinerjik (antimuskarinik) ilaçlar ... 31
2.8.2. İleri Evre Parkinson Hastalığında Motor Semptomların Tedavisi ... 32
2.8.2.1. Derin beyin stimulasyonu (DBS) ... 33
2.8.2.2. Apomorfin infüzyonu ... 34
2.8.2.3. Levodopa karbidopa intestinal jel (LGIC) ... 35
2.8.2.4. Fizyoterapi ve rehabilitasyon ... 35
2.8.2.5. Eksternal uyarılar ... 36
2.8.3. Parkinson Hastalığında Non-motor Semptomların Tedavisi ... 37
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 39
3.1. GENEL YAKLAŞIM VE HASTALAR ... 39
3.2. KULLANILAN ÖLÇEKLER ... 40
3.2.1. Hareket Bozuklukları Derneği Birleşik Parkinson Hastalığı Değerleme Ölçeği (HBD- BPHDÖ) ... 40
3.2.2. Modifiye Hoehn-Yahr Evrelemesi ... 42
3.2.3. Non-motor Semptom Değerlendirme Ölçeği- NMSQuest Türkçe Versiyonu (NMSÖ-TR) 42 3.2.4. Mini Mental Durum Testi ... 43
3.2.5. Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HAD) ... 43
3.2.6. SF-36 (Kısa Form-36) ... 44
3.2.7. Zarit Bakıcı Yükü Ölçeği... 45
3.3. İSTATİSTİKSEL YÖNTEMLER ... 46
4. BULGULAR ... 46
4.1. HASTALARIN DEMOGRAFİK VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ ... 46
4.2. PARKİNSON HASTALARININ NON-MOTOR SEMPTOMLARI ... 49
4.2.1. Non-motor Semptomların Analizi İle Non-motor Semptomların Cinsiyet, Yaş, Hastalık süresi ve Hastalık Tipine Göre Dağılımı ... 49
4.2.2. Nokturnal Non-motor Semptom Alt Grubunun Analizi, Nokturnal Non- motor Semptomların Cinsiyet, Yaş, Hastalık Süresi ve Hastalık Tipine Göre Dağılımları ... 51
4.3. PARKİNSON HASTALARININ BAKICI DURUMU VE BAKICI YÜKÜ DEĞERLENDİRMELERİ ... 53
4.4. PARKİNSON HASTALARININ YAŞAM KALİTESİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ ... 54
4.5. NOKTURNAL NON-MOTOR SEMPTOMLARIN BAKICI YÜKÜ VE HASTA YAŞAM KALİTESİ KORELASYON ANALİZLERİ ... 54
4.6. NOKTURNAL NON-MOTOR SEMPTOMLARIN YAŞAM KALİTESİ VE BAKICI YÜKÜ İLE İLİŞKİSİNİN REGRESYON ANALİZİ İLE DEĞERLENDİRİLMESİ ... 56
5. TARTIŞMA ... 62
6. SONUÇ ... 67
7. KAYNAKÇA ... 68
8. EKLER ... 88
EK-1: Hasta kayıt formu ... 88
EK-2: HBD-BPHDÖ ... 89
EK-3: Minimental Durum Testi ... 90
EK-4: Non-motor Semptom Değerlendirme Ölçeği–NMSQuest Türkçe Versiyonu ... 91
EK-5: Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği ... 92
EK-6: SF-36 (Kısa form-36) ... 93
EK-7: Zarit Bakıcı Yükü Ölçeği ... 95
EK-8: MDS-UPDRS Türkçe versiyonu kullanım izni ... 96
SİMGELER VE KISALTMALAR AGU: Aşırı gündüz uykululuğu
BPHDÖ: Birleşik Parkinson Hastalığı Derecelendirme Ölçeği DA: Dopamin agonisti
DBS: Derin beyin stimulasyonu ECV: Enerji/canlılık/vitabilite ERG: Emosyonel rol güçlüğü FF: Fiziksel fonksiyon
FRG: Fiziksel rol güçlüğü GABA: Gama-amino bütirik asit GSA: Genel sağlık algısı
HBD: Hareket Bozuklukları Derneği HBS: Huzursuz bacak sendromu LCD: Lewy cisimcikli demans
LGIC: Levodopa karbidopa intestinal jel LED: Levodopa eşdeğer dozu
MAO-A: Monoaminoksidaz A MAO-B: Monoaminoksidaz B MSA: Multipl Sistem Atrofi NMDA: N-Metil-D-Aspartat NMS: Non-motor semptomlar
NMSQuest: Nonmotor Semptom Değerlendirme Ölçeği
NMSÖ-TR: Nonmotor Semptom Değerlendirme Ölçeği Türkçe Versiyonu OD: Otomozal dominant
OR: Otozomal resesif PH: Parkinson hastalığı REM: Hızlı göz hareketi
RUDB: Hızlı göz hareketi uykusu davranış bozukluğu Sİ: Sosyal işlevsellik
SF-36: Kısa Form-36
UPS: Ubikitin-Proteozom Sistemi
UPBH: Uykuda periyodik bacak hareketleri
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil-1: Parkinson hastalarının Hoehn-Yahr evresine göre dağılımı 48
Şekil-2: Araştırmaya katılan hastaların hastalık başlangıç şekli dağılımı 48
Şekil-3: Non-motor semptomların dağılımı 50
Şekil-4: Nokturnal non-motor semptomların dağılımı 52
Şekil-5: Nokturnal non-motor semptom alt grubunun 65 yaş altı ve üzeri hastalarda ki ortalama puanları 52
TABLOLAR DİZİNİ Tablo-1: Parkinsonizm ile giden tabloların sınıflandırılması 2
Tablo-2: Parkinson hastalığında bulunan genler, nöronal ölüme sebep olan intrasellüler mekanizmalar ve genle alakalı Parkinson tipleri 6
Tablo-3: Parkinson hastalığı riskini arttıran ve azaltan faktörler 9
Tablo-4: Braak evrelemesi 9
Tablo-5: Parkinson hastalığında görülen motor ve non-motor semptomlar 14
Tablo-6: İngiltere Parkinson Hastalığı Derneği Beyin Bankası Klinik Tanı Kriterleri. 14
Tablo-7: Hareket bozuklukları cemiyeti Parkinson hastalığı klinik tanı kriterleri 15 Tablo-8: Bradikinezi bulguları 17
Tablo-9: Non-motor semptomlar 21
Tablo-10: Parkinson hastalarında uyku bozukluğu nedenleri 23
Tablo-11: Parkinson hastalığında kullanılan ilaçlar 27
Tablo-12: Levodopa tedavisinde karşılaşılan motor komplikasyonlar 28
Tablo-13: Parkinson hastalığı tedavisinde genel yaklaşım 32
Tablo-14: Erken dönem Parkinson hastalarının tedavisi 32
Tablo-15: Cihaz destekli tedavilerde hasta seçimini etkileyen faktörler 34
Tablo-16: Parkinson hastalarında rehabilitasyon hedefleri 35
Tablo-17: Parkinson hastalığında kullanılan yardımcı cihazlar 36
Tablo-18: Parkinson hastalarında non-motor semptomların yönetimi 37
Tablo-19: HBD-BPHDÖ bölümleri 41
Tablo-20: Modifiye Hoehn-Yahr Evrelemesi 42
Tablo-21: SF-36’nın alt parametrelerine ait değerleri bulmak için formül 45
Tablo-22: Hastaların demografik ve klinik özellikleri 47
Tablo-23: Parkinson hastalığı klinik özellikleri 49
Tablo-24: Non-motor semptomların analizi 50
Tablo-25: Nokturnal non-motor semptomlar 51
Tablo-26: Araştırmaya katılan hasta bakıcılarının özellikleri 53
Tablo-27: SF-36 Yaşam kalitesi ölçeği alt birimlerinin dağılımı 54
Tablo-28: Nokturnal semptomları olan hastaların yaşa göre Zarit bakıcı yükü skorları 54
Tablo-29: Nokturnal non-motor semptom skoru ile SF-36 yaşam kalitesinin ölçeğinin alt skor puanlarının korelasyonu 55
Tablo-30: Nokturnal semptomların iki yaş grubunda yaşam kalitesi puanları ve karşılaştırılması 56
Tablo-31: FF için regresyon analizi 57
Tablo-32: FRG için regresyon analizi 57
Tablo-33: ERG için regresyon analizi 58
Tablo-34: ECViçin regresyon analizi 58
Tablo-35: RS için regresyon analizi 59
Tablo-36: Sİ için regresyon analizi 59
Tablo-37: Ağrı için regresyon analizi 60
Tablo-38: GSA için regresyon analizi 60
Tablo-39: Zarit için regresyon analizi 61
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Parkinson hastalığı (PH), başta substantia nigra pars kompakta olmak üzere bazal gangliyonlar ve beyin sapındaki diğer pigmentli dopaminerjik nöron kaybının olduğu nörodejeneratif bir hastalıktır (1). İlk olarak James Parkinson tarafından 1817’de tanımlanmıştır (2). Hastalık bradikinezi, rijidite, tremor ve postural instabilite ile karakterizedir (3). PH klasik olarak hareket bozukluğu olarak tanımlansada, kognitif, duygu-durum, otonomik ve uyku bozukluklarını içeren non- motor semptomlar (motor olmayan semptomlar, NMS), hastalığın hem pre-motor evresinde hem de bütün seyri boyunca görülebilmektedir (4,5).
Parkinson hastalığı, nöro-dejeneratif hastalıklar arasında Alzheimer demansından sonra en sık görülen ikinci hastalıktır. Tipik olarak orta ve ileri yaşın hastalığıdır.
En sık 50-60 yaşlarında başlar ve yaş artışı ile hastalık riski daha da artar (6,7). PH, nadir olarak genç yaşlarda da başlayabilir, tüm hastaların %5’inde hastalığın 40 yaşından önce başladığı bilinmektedir. Erkeklerde görülme sıklığı kadınlardan birbuçuk kat daha fazladır (8).
Parkinson hastalığında gözlenen non-motor bulgular, otonom, nöropsikiyatrik problemler ve bilişsel bozukluklar da en az motor semptomlar kadar hastanın ve ailesinin yaşamını etkilemektedir. Bilişsel disfonksiyon, depresyon, ağrı, yorgunluk, cinsel işlev bozukluğu, anksiyete, apati, psikoz ve uyku bozukluklarını kapsayan bu non-motor semptomlar, hastalığın tüm evrelerinde morbiditenin önemli bir nedenini oluşturmaktadırlar (6,9). PH’nın motor semptomları iyi tanımlanmış olsa da çok sık görülen NMS klinik pratikte gözden kaçabilmekte ya da hasta tarafından daha az rapor edilmektedir; dolayısıyla da yetersiz tedavi edilebilmektedir (4,10). Birçok NMS tedavi edilebilir, eğer tedavi edilmez ise yaşam kalitesini ciddi ölçüde bozabilir ve hastane yatışı gerektirebilir (4,10,11).
Biz bu tez çalışmasını ile PH’da NMS’lar ve bu semptomlar arasında özellikle nokturnal, uyku ile ilişkili olanların sıklığını, bu semptomların hastanın yaşam kalitesine etkisini ve bakıcı yükünü araştırmak amacıyla planladık.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. PARKİNSON HASTALIĞININ TANIMI
Parkinson hastalığı (PH), yavaş ilerleyen, beyinde dopamin içeren nigrostriatal nöronları içerecek şekilde yaygın nörodejenerasyonun bulunduğu bir hastalıktır.
Hastalıktaki temel mekanizmanın sinüklein patolojisi olduğu düşünülmektedir (12).
Beyinde dopaminerjik nöronların %40-60’ında dejenerasyon sonucunda motor semptomlar ortaya çıkmakta ve klinik tanı konmaktadır (13,14). PH, parkinsonizmin en sık nedenidir. İlaca bağlı parkinsonizm ve Parkinson plus sendromları da diğer önemli nedenleridir.
Tablo 1. Parkinsonizm ile giden tabloların sınıflandırılması (12)
Primer (idiyopatik) parkinsonizm
➢ İdiyopatik Parkinson hastalığı (PH)
➢ Parkinson hastalığının genetik formları Atipik parkinsonian hastalıklar
➢ Progresif supranükleer paralizi
➢ Multisistem atrofi
• MSA-P (Striatonigral dejenerasyon)
• MSA-C (Sporadik olivopontoserebeller atrofi)
➢ Kortikobazal dejenerasyon
➢ Lewy cisimcikli demans
➢ Guam’ın amiyotrofiklateral skleroz ve parkinsonizm demans kompleksi
➢ Progresif pallidal atrofi
➢ Pallidopiramidal hastalık Diğer heredodejeneratif Parkinsonizm nedenleri
➢ Huntington hastalığı
➢ Alzheimer hastalığı
➢ Wilson hastalığı
➢ Herediter seruloplazmin eksikliği
➢ Hallervorden Spatz hastalığı
➢ Olivopontoserebellar ve spinoserebellar atrofiler
➢ Frontotemporal demans ve Parkinsonizm
➢ Gerstmann Straussler Scheincker hastalığı
➢ Familyal progresif subkortikal gliozis
➢ X linked distoni Parkinsonizm
➢ Familyal bazal ganglion kalsifikasyonu
➢ Striatal nekrozla giden mitokondrial sitopatiler
➢ Seroid lipofuksinozis
➢ Periferal nöropati ile giden familyal parkinsonizm
➢ Parkinsoniyan piramidal sendrom
➢ Nöroakantositoz
➢ Herediter hemokromatozis
➢ Nöroferritinopati
➢ Aseruloplazminemi
➢ Dopa yanıtlı distoni
Sekonder (kazanılmış, semptomatik) parkinsonizm
➢ Enfeksiyöz: Postensefalitik, HIV, SSPE, Creutzfeldt Jakob hastalığı, prion hastalıkları
➢ İlaçlar: Dopamin reseptör blokerleri (antipsikotik, antiemetik ilaçlar), reserpin, tetrabenazin, metildopa, lityum, flunarizin, sinarizin
➢ Toksinler: 1 metil 4 fenil 1,2,3,6 tetrahidropridin (MPTP), karbon monoksit, manganez, civa, karbon disülfid, siyanid, metanol, etanol
➢ Travma: Pugilistik Ensefalopati
➢ Vasküler: Multi enfarkt demans
➢ Diğer: Paratiroid anormallikleri, hipotiroidizm, hepatoserebral dejenerasyon, beyin tümörü, paraneoplastik, Normal Basınçlı Hidrosefali, nonkommunikan hidrosefali, siringomesensefali, hemiatrofi-hemiparkinsonizm, periferal indüklenmiş tremor ve parkinsonizm, psikojenik nedenler
Tablo 1’de parkinsonizm ile giden hastalıklar yer almaktadır. Parkinsonizm tanısı için bradikinezi ile birlikte istirahat tremoru, rijidite ve postural instabiliteden biri olmalıdır (7). PH da bu motor belirtilerle birlikte ya da daha önce başlayan non- motor semptomlarda olabilmektedir.
2.2. PARKİNSON HASTALIĞININ TARİHÇESİ
PH ilk olarak 1817 yılında, James Parkinson ‘‘An essay on theshakingpalsy’’
başlıklı yazısında “shakingpalsy veya paralizisajitans’’ adıyla tanımlanmıştır. Bu yazıda bahsedilen 6 vakanın 3 tanesinin muayenesini kendisi yapmışken diğer 3’ünü Londra da sokakta gözlemlemiş ve hastalığı ‘titrek felç’ olarak tanımlamıştır (2,7). 19.yy’da Charcot titremeli olmayan ve kas gücü normal olan PH formlarını farketmiş ve bu tablonun James Parkinson’un bahsettiği kas gücü azalması ve güçsüzlükten ayırt edilmesi gerektiğini vurgulamıştır (15). 100 yıl sonra (1919) substantianigrada hücre kaybı olduğu, 140 yıl sonrasında ise Carlsson ve arkadaşları tarafından varsayımsal nörotransmitter olarak dopamin fark edilmiştir (15,16). 1960 yılında ise Ehringer and Hornykiewicz striatumda dopamin konsantrasyonunun azaldığını keşfetmişlerdir. Bu gelişmeler temel alınarak sonraki süreçte hastalara levodopa enjeksiyonları yapılmış ve yaklaşık 10 yıl sonrasında da oral levodopa preparatı geliştirmişler ve bu sayede 2000 yılında Nobel Tıp Ödülü kazanmışlardır (15,17-19).
2.3. PARKİNSON HASTALIĞININ EPİDEMİYOLOJİSİ
Parkinson hastalığı, parkinsonizmli hastaların yaklaşık %80’ini oluşturmaktadır.
Literatürde yer alan çalışmalar incelendiğinde PH’nın yıllık insidansı 4,5–
21/100.000 arasında değişmektedir. Ancak insidans referans topluma uyarlandığında aralık daralmakta ve 10-15/100.000 olarak tespit edilmektedir (20).
Parkinson hastalığı insidansını belirleyen en önemli faktör yaştır. Genel olarak çalışmalara bakıldığında 50 yaş altında oldukça nadir görülmekle birlikte 40 yaş altında başlangıçlar genellikle herditer parkinsonizmi düşündürmektedir (21,22).
80 yaş üstünde ise hastalık insidansında azalma bildirilmiştir. PH, erkeklerde daha sık görülür, nedeni net olarak bilinmemekle birlikte toksinlere maruziyet, kafa travması, östrojen veya genetik nedenlere bağlı olabileceği düşünülmektedir (23,24). 1991 yılında Kuopio ve arkadaşlarının, Finlandiya da kırsal kesimde yaşayan erkek hastalarda insidansı yüksek bulmaları bu durumu desteklemektedir (25). Coğrafik dağılıma göre bakıldığında ise Asya’da; Kuzey Amerika, Avrupa ve Avusturalya’ya kıyasla daha az sıklıkta görüldüğü kaydedilmiştir (26).
Parkinson hastalığı prevalansı çalışmalarda değişkenlik göstermektedir ve 14,6/100000 ile 780/100000 arasında değişmektedir. Genel prevalans değeri 200/100.000 civarındadır (27). Yaş ile uyumlu olarak yapılan çalışmalarda farklılıklar olup Avrupa da Rijik ve 8 arkadaşının yayınladığı prevelans çalışmasında 65 yaş üstünde prevelans %1,5-2 olarak bildirilmişlerdir (28). 2020 yılında Matteo ve arkadaşları tarafından İtalya 16 çalışmanın dâhil edildiği bir meta-analizde PH prevalansı 0-64 yaş grubundaki deneklerde 37,8/100.000 kişi, 65-75 yaş grubunda 578,7 ve 75 yaş ve üzeri yaş grubunda 1235,7 arasında değiştiği bildirilmiştir (29).
Ülkemizde büyük popülasyonlu bir çalışma 2015 yılında Başkale’de yapılmış olup prevelans 202/100.000 olarak saptanmıştır (30). Yine Mersin bölgesinde yapılan başka bir kapsamlı çalışmada prevalans 310/100.000 olarak bildirilmiştir (27).
2.4. PARKİNSON HASTALIĞININ ETYOLOJİSİ 2.4.1. Genetik
1997 de Nussbaum ve arkadaşları tarafından Lewy cisimciklerinin ana bileşeni olan alfa sinükleinlerdeki mutasyonların farkedilmesi ile PH ile ilgili genetik çalışmalar ön plana çıkmıştır. Son yıllarda ise hastalık kalıtımı, mutasyonları ve etkilenen genlerle ilgili bilgiler sunulmuştur (31). Parkinson hastalığı için 18 kromozomal bölge tanımlanmış ve tanımlanma sırasına göre numaralandırılmıştır (32).
Otozomal dominant (OD) ve otozomal resesif (OR) olarak kalıtılmaktadır. SNCA, LRRK2, VPS35, EIF4G1, DNAJC13, CHCD2 OD kalıtımda rol alan genlerdir (33).
SNCA; alfa sinüklein proteinlerinden sorumludur. Bu gen üzerinde meydana gelen mutasyonlar nadirdir ve nokta mutasyon, tüm-lokusmultiplikasyonları, duplikasyon ve triplikasyon şeklinde görülebilir (34). Otozomal dominant kalıtımda duplikasyon %2 oranında görülür ve bu hastalar klasik PH fenotipi sergilerler.
Triplikasyon çok nadir görülür ve SCNA gen dozajındaki artışa bağlı olarak şiddetli bir fenotip gösterirler (33).
LRRK2 (leucine-richrepeatkinase 2); genetikPH’nın en sık görülen nedenidir. Etki mekanizması, aminoasitlerin GTPaz ve serin-treonin kinaz aktivitesinde artışla protein sentezini bozmaktır (35,36). Patogenezinde dopaminerjik nöronlarda kayıp ve gliyozis vardır. (33) Ailesel PH’ların %4’ünde, sporadikPH’nın %1’inde saptanır (37).
VPS35, EIF4G, DNAJC13 ve CHCHD2 otozomal dominant kalıtılan PH için sık görülen genlerdendir. En son olarak bulunan VSP35 geni yeni nesil tüm- ekzomsekanslamaları sırasında tanımlanmıştır (38).
Parkin, PINK1, DJ-1 ve sonradan bulunan ATP13A2 (PARK9), PLA2G6 (PARK14) ve FBXO7 (PARK15) genleri PH’nin OR kalıtımla ilişkili olan genleridir (39).
Tablo 2. Parkinson hastalığında bulunan genler, nöronal ölüme sebep olan intrasellüler mekanizmalar ve genle alakalı Parkinson tipleri (32,49).
SEMBOL GEN LOKUSU
KALI TIM
GEN MEKANİZMA PARKİNSONİZM TİPİ
PARK1/4 4q21-22
OD SNC Alfa sinüklein mutasyonu ve multiplikasyonları ile protein agregasyonu
Erken başlangıçlı PH
PARK2 6q25.2–q27
OR Parkin -Ubikutin-proteozom sistem disfonksiyonu ile bozulmuş protein yıkımı
-Mitokondriyal disfonksiyon
Erken başlangıçlı PH
PARK3 2p13
OD Bilinmiyor ? Klasik PH
PARK5 4p13
OD UCHL1 Ubikutin-proteozom sistem disfonksiyonu ile bozulmuş protein yıkımı
Klasik PH
PARK6 1p35–p36
OR PINK1 Mitokondriyal disfonksiyon Erken başlangıçlı PH PARK7
1p36
OR DJ-1 -Mitokondriyal disfonksiyon -Oksidatifstress ve antioksidatif disfonksiyon
Erken başlangıçlı PH
PARK8 12q12
OD LRRK2 Bozulmuş kinaz aktivitesi Klasik PH PARK9
1p36
OR ATP13A2 Lizozomal disfonksiyon Kufor-Rakeb sendromu;
demanslı atipik PH, spastisite
Ve supranüklear bakış paralizi
PARK10 1p32
Risk faktörü
Bilinmiyor ? Klasik PH
PARK11 2q36-27
OD Bilinmiyor ? Geç başlangıçlı PH
PARK12 Xq21–q25
Risk faktörü
Bilinmiyor ? Klasik PH
PARK13 2p12
OD Omi/HTR
A2
Mitokondriyal disfonksiyon Klasik PH PARK14
22q13.1
OR PLA2G6 ? Erken başlangıçlı
Distoni-Parkinsonizm PARK15
22q12–q13
OR FBX07 ? Erken başlangıçlı
Distoni-Parkinsonian Piramidal sendrom PARK16
1q32
Risk faktörü
Bilinmiyor ? Klasik PH
PARK17 16q11.2
OD VPS35 ? Klasik PH
PARK18 3q27.1
OD EIF4G1 ? Klasik PH
(ATP13A2: ATPaz tip 13A2 geni; DJ-1: Daisuko-Junko-1 geni; FBXO7: F-box 7 protein geni;
GIGYF2: GRB ilişkili GYF protein 2 geni; LRRK2: Lösinden zengin tekrarlayan kinaz 2 geni; OD:
Otomozal dominant kalıtım; Omi/HTRA2: HTRA serin peptidaz 2 geni; OR: Otozomal resesif kalıtım; PLA2G6: Fosfolipaz A2 geni; PINK1: PTEN tarafından indüklenen kinaz 1 geni; SNCA:
Alfa sinüklein geni; UCHL-1: ubikutin-c-terminal-hidrolaz- L1 geni)
PARK2 (PARKİN): insan genomunun ikinci en büyük geni olan bu bölgeden, 465 aminoasitlikparkin proteini elde edilir. PH’nın OR kalıtımla aktarılan tanımlanmış ilk genidir. (32) Farklı etnik kökene göre değişik tipte parkin mutasyonları mevcuttur (40). Parkin mutasyonu OR, PH’nın en sık nedenidir. Parkin mutasyonu 45 yaş öncesi görülen PH’lerin %45’inden, ailesel PH’lerin %50’sinden sorumlu olup, sporadik PH’lerin %15’inde görülür (41,42).
PINK 1(PARK 6): 8 ekzondan oluşan ve serin/treoninkinaz aktivitesine sahip olan PINK1, protein kinaz kodlamaktadır (32). PINK1’in mutasyonu mitokondriyal işlev bozukluğuna yol açarak PH’na neden olabilir (43).PH ‘nın oluşumunda ikinci sıklıkta görülen fosfataz ve tensin tarafından indüklenen putatif kinaz 1 mutasyonlarının, genç PH oluşumunda rolü vardı (44).
DJ-1 (PARK7): 7 ekzondan oluşan 189 aminoasitlikdimerik yapılı bir proteini eksprese eder (45). Mutasyona uğramış DJ-1 proteini dopaminerjik nöronların nöroprotektif ve antioksidan özelliğini kaybetmesine ve PH ‘na neden olur.
(46)Oldukça nadirdir. Erken dönemde oluşan PH’nın %1-2’sinde görülür (33).
Diğer parkinsonizm ile ilişkili genler oldukça nadirdir. ATP13A2, C9ORF72, FBXO7, PLA2G6, POLG1, SCA2, SCA3, SYNJ1, RAB39B mutasyonunda atipik Parkinsonizm kliniği (erken bilişsel bozukluk, oftalmolojik bozukluklar, piramidal bulgular ve ataksi) görülür (47,48).
Parkinson hastalığında ki sorumlu olabilecek genler ve bu genetik bozukluklara bağlı mekanizma ve PH tip Tablo 2’de özetlenmiştir.
2.4.2. Çevresel Faktörler
Parkinson hastalığının etyolojisinde en önemli kriter genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimidir (50).
Çevresel faktörlere ait ilk bulgular özellikle kırsal kesimlerde ve tarım alanlarının çok olduğu yerlerde yaşayan insanlarda tarım ilaçlarının zararlı etkilerini ortaya koymuştur. Bu ilaçlardan parakuat ve maneb türevi olanlara maruziyete bağlı genç başlangıçlı PH görülme oranında artış tespit edilmiştir. İnsanlar da yapılan çalışmalarda SCNA geni mutasyonu ile tarım ilaçlarına maruz kalma arasında hastalığın başlangıç yaşını etkileyen bir ilişki bulunmuştur (51).
Parkinson hastalığının görülme riskini arttıran diğer çevresel etken ağır metallerdir.
Özellikle demir, kurşun, manganez gibi ağır metaller substantia nigrada birikerek oksidatif stres oluşturmakta ve PH’na neden olmaktadır.
Kurşun dopamin salınımını ve dopamin 1 (D1) reseptörlerinin hassasiyetini azaltır.
Aynı zamanda lipit peroksidasyonunu arttırıp, antioksidan hücre kapasitesini düşürerek alfa sinükleinin birikmesine neden olmaktadır. Kurşun maruziyetinin PH’na neden olup olmadığını anlamak için yapılan bir çalışmada hasta ve kontrol grubunun kemik ölçümleri değerlendirilmiş. Sonuçta kurşuna maruz kalma seviyesine parelel olarak PH’na yakalanma riskinde 2 kat artış görülmüştür (52).
Manganeze uzun süre maruz kalan kişilerde parkinsonizm belirtileri ve çeşitli nöropsikolojik anormallikler görülse de PH ve manganez arasında direk ilişki bulunamamıştır (33).
Demir ve PH arasında postmortem çalışmalarla tespit edilebilen dolaylı ilişki mevcuttur. PH’larının kontrol grubuna göre incelenmesinde elde edilen sonuçlara göre demir dağılımlarında farklılıklar görülmüştür. Hasta gruplarda serbest demir yüksek iken, demir bağlayıcı ferritin seviyesinin düşük olduğu bulunmuştur (53).
Parkinson hastalığı görülme riskinin yaşam tarzı değişiklikleri ve bazı günlük tüketilen maddelerle yaklaşık %30’a kadar azalabildiği bilinmektedir. Bunlardan en dikkat çekici olanlar sigara, alkol ve kahve tüketimidir (54). Sigara da bulunan nikotin maddesi nöroprotektiftir ve dopaminerjik nöronal toksisiteyi önlemeye yardımcı olur (55). Sigara içmeyenlerde PH’na yakalanma riskinin iki kat daha fazla olduğu ve bunun sebebi olarakta PH’ların da frontal ve temporal nikotinik asetilkolin reseptörlerinin %50 az olması gösterilmektedir. Bu durumda PH’na yakalanacak olan insanlar gençliklerinde sigara içmeyi tercih etmemektedir ve bu da sigaranın koruyucu etkisi varmış gibi bir durum ortaya çıkarmaktadır (56,57).
2.4.3. Yaşlılık
Yaş, PH dahil bütün nörodejeneratif hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür (58).
PH, 60 yaş üstünde %1 oranında görülürken, 85 yaş üstünde %5 oranında görülmektedir (59).
Yaşlanma ile birlikte substantia nigra’daki dopaminerjik nöronlar %4,7-%9,8 oranında azalmaktadır (60). Substantia nigradaki nöronların işleyişi için gerekli olan dopamin metabolizması, demir birikimi, wild-tip mtDNA yaşlanma ile birlikte
azalmaktadır ve sonuçta oluşan hücre kaybı PH’nın ilk motor belirtilerinin orataya çıkmasına sebep olacak düzeylere düşmektedir (61).
Parkinson hastalığı risk faktörleri Tablo 3’te özetlenmektedir.
Tablo 3. PH riskini arttıran ve azaltan faktörler (54,62)
Arttıran faktörler Azaltan faktörler
Yaş Sigara içmek
Aile öyküsü Kahve içmek
Pestisit maruziyeti Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar Kırsal kesimde yaşama Antihipertansif kullanımı
Kuyu suyu içimi Alkol
Çiftçilik Fazla fiziksel aktivite
Erkek cinsiyet Kalsiyum kanal blokeri
Kafa travması Beyaz ırk Obezite
Diyet: hayvansal yağlar, süt, demir Beta bloker kullanımı
Metallere maruziyet
Meslek: öğretmen, sağlık personeli
2.5. PARKİNSON HASTALIĞININ PATOGENEZİ
Nörodejeneratif hastalıklar anormal katlanmış proteinlere göre sınıflandırılır ve PH’da görülen anormallik Lewy patolojisidir (63). Braak ve arkadaşları Lewy patolojisinin zamansal ve mekânsal ilerleyişini Braak evrelemesi başlığı altında tanımlamışlardır (Tablo 4) (64).
Tablo 4. Braak evrelemesi (64) Braak evrelemesi
Evre 1 Periferik sinir sistemi (otonomik nöronlar), olfaktör sistem (olfaktör bulbus, anterior olfaktör nükleus), medulla (vagusun ve glossofarengeal sinirlerin dorsal motor nükleusu)
Evre 2 Pons (lokus sereleus, retiküler formasyonun magnoselüler parçası, posterior raphe nükleusu), spinal kord gri madde
Evre 3 Pons (pedünkülo-pontin nükleus), mesensefalon (substantia nigra pars kompakta), bazal önbeyin (Meynert’in bazal nükleusunu içeren magnoselülar nükleus), limbik sistem (amigdalanın santral subnükleusu) Evre 4 Limbik sistem (amigdalanın aksesuar kortikal ve bazolateral nükleusu, stria
terminalisin intertisyel nükleusu, ventral klaustrum), talamus (intralaminarnükleusu), temporal korteks (anteromedial tempora lmezokorteks, hipokampüsün CA2 alanı)
Evre 5 ve 6 Multipl kortikal alanlar (insular korteks, kortikal asosiasyon alanları, primerkortikal alanlar)
2.5.1. Mitokondriyal Disfonksiyon ve Parkinson
Enerji üretimi, kalsiyum metabolizması, hücre ölümü gibi önemli fonksiyonları olan mitokondrini disfonksiyonunun PH‘da önemli katkıları olduğu bilinmektedir (65). Mitokondriyal disfonksiyonun temel özellikleri, aşırı reaktif oksijen türleri üretimi, ATP tükenmesi, mtDNA silinmesi, kaspaz salınımı ve elektron transport sisteminde bozulmadır (66). PH’da nigrostriatal dopaminerjik hücre ölümünün patojenik mekanizmasından biri oksidatif strestir. Çevresel ve genetik faktörlerin birleşimi sonucunda oluşan mitokondriyal disfonksiyon sporadik PH’na neden olmaktadır (58,67).
2016 yılında yapılan bir çalışmada, PH’da mtDNA hemeostazının substantia nigrada bozulduğu ve PH’na sebep olduğu bildirilmiştir (68).
2.5.2. Oksidatif Stres ve Parkinson
Parkinson hastalığının patogenezi için yapılan çalışmalar sonucunda substantia nigrada oksidatif değişikler gözlenmiştir (69). Nörodejenerasyon oluşabilmesi için, serbest radikallerin oluşumu ve atılımı arasındaki dengenin serbest radikal oluşumu yönünde artması gerekir. Oksidatif stres altındaki hücrelerde DNA ve lipitler hasara uğrar ve sonuçta hücreler işlevselliklerini kaybeder (70).
Parkinson hastalığında açığa çıkan reaktif oksijenler substantia nigrada detoksifiye edilemez ve serbest demir iyonları ve hidroksi radikalleri oluşturarak dopaminerjik nöronlarda dejenerasyona sebep olur. Ayrıca dopaminin oksidasyonu sonucu oluşan son ürün olan melanin, bölgesel olarak birikip nöronlardaki serbest halde bulunan metallere bağlanarak hücre ölümüne neden olur (71).
2.5.3. Ubikitin-Proteozom Sistemi (UPS) ve Parkinson
En önemli protein degredasyon yolaklarından biri olan ubikuitin-proteozom sisteminin (UPS) bozulması, nörotoksin proteinlerin agregasyonuna ve ubikitin pozitif formların birikmesine neden olur (72). 30 yıl öncesinde yapılan bir çalışma da PH’nın beyinlerinde Lewy cisimciklerinde ubikitin immun pozitifliği tespit edilmiştir (73). Sonraki yıllarda bu UPS fonksiyon bozukluğunun genetik mekanizmalarla bağlantılı olduğu bulunmuştur. PINK1, DJ-1, Parkin proteinleri UPS’nin fonksiyonel bozulmasına neden olmaktadır (74).
2.5.4. Mikroglial Aktivasyon ve İnflamasyon
Parkinson hastalığının patogenezinde mikroglia aracılı nöroinflamasyon önemli rol oynamaktadır (75). Yanlış katlanan alfa-sinüklein, lösin açısından zengin kinaz 2 (LRRK2), parkin, DJ-1, matrix metalloproteinazlar gibi patolojik proteinler mikrogliaların aktivasyonuna sebep olmaktadır. Mikrogliaların aşırı aktivasyonu sonucunda fagositik olaylarda ve inflamasyona neden olan faktörlerin üretiminde artış olduğu görülmüştür (76).
Parkinson hastalığında da farelerle yapılan çalışmalar neticesinde subtantia nigrada bulunan dopaminerjik nöronların, mikroglial aşırı aktivasyon sonucunda önemli oranda azaldığı tespit edilmiştir (77).
2.5.5. Eksitotoksisite
PH’nın patogenezinde rol oynayan eksitotoksisite, nigrostriatal dejenerasyonun artması ve şiddetlenmesine sebep olmaktadır (78). Glutamat ve benzeri maddelerin nöronal hücrelere zarar veren ve ölüme götüren iyonotropik hücreleri aşırı uyarması sonucunda meydana gelmektedir. Glutamata bağlı eksitotoksisitede kalsiyum yüklenmesi ve mitokondri membran potansiyelinin çökmesi sonucu hücre ölümü ana mekanizmalardır (79).
2.6. PARKİNSON HASTALIĞININ MEKANİZMASI
PH, ekstrapiramidal sistem hastalığıdır. Ekstrapiramidal sistem olarak adlandırılan bazal gangliyonlar, substantia nigra, striatum (kaudat ve putamen), globus pallidus, subtalamik çekirdek ve talamustan oluşmaktadır. Bazal ganglionların ana işlevi kontrol, ince ayar ve modülasyondur. İstemli bir hareketin kontrolünde korteks ve bazal ganglionları içeren iletişim ağı aracılığıyla, sensorimotor bilginin doğru işlenmesi gerekir. BG’lar, neokorteksin çoğundan girdiler alır ve işlenen bu bilgiler talamusun özgün çekirdekleri aracılığı ile tekrar kortekse iletilir.
Serebral korteksin farklı bölgelerinden bilgi alıp BG içinde farklı bağlantı yolları izledikten sonra talamus üzerinden köken aldıkları korteks bölgesine yeniden bilgi gönderen, farklı ve birbirinden bağımsız, kortiko subkortikal devreler olarak isimlendirilen beş ana devre tanımlanmıştır. Bunlar motor, okülomotor, asosiyatif, orbitofrontal ve limbik devrelerdir (80). Motor devre motor, premotor, ek motor alan ve parietal somatosensoriel korteksten gelen bilgilerin putamene ulaşmasıyla;
okülomotor devre frontal göz alanı ve posterior parietal korteksten gelen bilgilerin kaudat nukleusun gövde kısmına ulaşmasıyla; asosiyatif devre frontal dorsolateralden ve orbitofrontal devre frontal orbital korteksten gelen bilgilerin kaudat nukleusun baş kısmına ulaşmasıyla ve son olarak limbik devre singulat korteksten gelen bilgilerin ventral striatuma (ventromedial kaudat, ventral putamen, nukleus akkumbens ve olfaktör tüberkülden oluşur) ulaşmasıyla başlar.
Bazal ganglionlar ve limbik sistem boyunca bulunan beş ayrı dopamin (D) reseptörü tanımlanmıştır. PH’nın patofizyolojisi ile en fazla alakalı olanlar D1 ve D2 reseptörleridir. Bunlar, substansia nigra pars kompakta'dan çıkan, kaudat ve putamenlerde sonlanan dopaminerjik yolla aktive olurlar. D3, D4, D5 olarak bilinen reseptörler ise daha çok beynin mezolimbik veya duygusal kısmında (D3, D4) ve hipokampus/hipotalamusta (D5) bulunurlar (81).
PH’da görülen nigrostriatal dopamin eksikliği, D1 ve D2 reseptörlerinin aşırı duyarlılığına neden olur. Normal bireylere kıyasla PH’da, dorsal putamendeki D2 reseptörleri yüzde 15 oranında artarken, mezolimbik sistemdeki D3 reseptörleri yüzde 40-50 oranında azalır. Bu durum PH’da gözlenen nigrostriatal dopaminerjik reseptörlerin aşırı duyarlılığını açıklayabilir.
Striatumdaki farklı nöronlardan kaynaklanan direkt ve indirekt olmak üzere iki çıkış yolağı mevcuttur. Direkt yol, D1 bulunan nöronlardan köken alır. Direkt yol hücre gövdelerinde bulunan D1 reseptörleri globus pallidus internus ve substantia nigra pars retikülarise projeksiyon yapan nöronlar tarafından sunulur, dopamin D1 reseptörlere bağlandığında net eksitatör etkilidir. Bu nöronlar esas olarak GABAerjik olmakla birlikte dinorfin ve substans P de içerir. İndirekt yol, D2 reseptörleri bulunan nöronlardan köken alır. İndirekt yolda bulunan D2 reseptörleri ise globus pallidusun eksternal segmentine projeksiyon yapan nöronlarca sunulur, dopamin D2 reseptörlere bağlandığında inhibitör etki yapar. Bu nöronlar ise nörotransmitter olarak GABA ve enkefalin içerir. Dopamin, D1 reseptörlerini uyararak direkt yolu kolaylaştırırken, D2 reseptörlerini inhibe ederek indirekt yolu baskılar (82). Sonuç olarak dopamin, direkt yolu uyarıp indirekt yolu baskılayarak talamokortikal çıkış sinyallerini her iki yolda arttırır ve korteks aktive olur.
Normalde bu iki yol dengededir. İdiyopatik PH’nda dopamin azalması sonucunda bu denge indirekt yolun lehine bozulur. Bazal gangliyonlardan talamusa çıkışın
artması sonucunda kortikal aktivasyonda azalma olur. Bu, parkinsoniyen belirtilerin çoğunun oluşmasından sorumludur (82). Bu iki yola ek olarak korteksten subtalamik yolağa (STN) doğrudan gelen, hiperdirekt yol olarak adlandırılan glutamaterjik bir yol da bulunmaktadır. Bu yol, korteksten gelen uyarıcı sinyalleri Globus pallidus internus/ Substantia nigra retiküler parçasına direkt ve indirekt yoldan daha hızlı iletirler (83).
2.7. PARKİNSON HASTALIĞINDA KLİNİK BULGULAR
Parkinson hastalığı klinik bulguları motor olanlar ile motor olmayan bulguları içermektedir (Tablo 5). Hastalık başlıca motor bulguların ortaya çıkışı ile tanımlansa da aslında semptomların başlamasından yıllar önce çoğu hastada tanımlanmış birçok semptom mevcuttur. Günümüzde bu dönem prodromal PH’ı olarakta tanımlanmaktadır (12,84).
İlk kez 1985 yılında Zetusky ve arkadaşları PH’nın tremor ya da postural denge bozukluğu ile birlikte yürüyüş bozukluğunun ön planda olduğu iki klinik fenotipini ayırt etmişlerdir (85). Tremor baskın tipte hastalık yaşı erkendir ve aile öyküsü sıklıkla vardır. Postural denge bozukluğu ile birlikte yürüyüş bozukluğunda ise postural instabilite, yürüyüş bozukluğu ve işlevsel kayıp daha ön planda görülmektedir (86).
PH’da klinik gözlemler dayanılarak üç majör alt belirlenmiştir (8).
• Tremor dominant PH (diğer motor semptomların göreceli yokluğu ile)
• Tremor dominant olmayan PH (Akinetik-rijid sendrom ve postural refleks- yürüme bozukluğu)
• Mix veya belirsiz tip (Birçok motor bulgunun benzer şiddette olduğu) Geçmişte otopsi ile Lewy cisimciklerini göstermek, tanı için esas kriter olarak düşünülmüş ancak uygulama kısıtlılığı nedeniyle bu fikirden uzaklaşılmıştır (7).
Günümüzde tanı yaklaşımında hastalığa ait motor belirtilerin varlığı, hastalığa yol açabilecek nedenlerin dışlanması ve levodopa yanıtının değerlendirilmesi asıl ölçüt olarak kullanılmaktadır (7,87).
1967 de öne sürülen Hoehn and Yahr skalası hastalık progresyonu ve hasta gruplarının hastalık derecesinin karşılaştırılması amacıyla kullanılan skorlama sistemidir (88). Evre 0 (hastalık bulgusu yok) ile evre 5 (tekerlekli sandalyeye veya
yatağabağımlılık) arasında derecelendirilmektedir. Birleşik Parkinson Hastalığı Derecelendirme Ölçeği (BPHDÖ) bozukluk ve özürlülüğü belirlemede en kabul gören ölçektir (89).
Tablo 5. Parkinson hastalığında görülen motor ve non-motor semptomlar (12)
PH’nın motor bulguları PH’nın non-motor bulguları
Tremor, bradikinezi, rijidite Bilişsel bozukluk
Postural refleks kaybı, kamptokormi Depresyon, apati, anhedoni, yorgunluk Hipomimi, dizartri, disfaji Kelime bulma güçlüğü
Siyalore, mikrografi, distoni, skolyoz Anozmi, agnozi, ağrı, parestezi
Yürüme bozukluğu, festinasyon Ortostatik hipotansiyon, konstipasyon, aşırı terleme
Yatakta dönme ve sandalyeden kalkmada zorluk Üriner ve seksüel disfonksiyon Günlük yaşam aktivitelerinde yavaşlama (hijyen,
gıdaları kesme)
Huzursuz bacak sendromu
Glabellarreflex, blefarospazm REM davranış bozukluğu, canlı-yoğun rüya Kol assosiye hareketinin azalması Uyku bozuklukları, gündüz uyuklama
Motor bloklar, donma Ciltte yağlanmanın artması
PH ile diğer parkinsonizm nedenlerinin ayırıcı tanısının yapılabilmesi için günümüzde en sık kullanılan kriterler 1992 yılında kliniko-patolojik araştırmalara dayanarak oluşturulan “İngiltere Parkinson HastalığıDerneği Beyin Bankası klinik tanı kriterleri” dir. Bu standart kriterlere göre bradikineziye ek olarak, rijidite, istirahat tremoru veya postüral instabiliteden en az birinin bulunması, hastalığın asimetrik başlaması ve levodopa yanıtının olması gerekmektedir (Tablo 6) (8,90).
Tablo-6. İngiltere Parkinson Hastalığı Derneği Beyin Bankası Klinik Tanı Kriterleri İngiltere Parkinson Hastalığı Derneği Beyin Bankası Klinik Tanı Kriterleri (12) A. Dahil olma kriterleri
Bradikinezi (tekrarlayan aktivite ile hareket hız ve amplitüdünün giderek azaldığı istemli harekete başlamada yavaşlık) ve en az aşağıdakilerden birinin eşlik etmesi;
➢ Kas rijiditesi
➢ 4–6 Hz istirahat tremoru
➢ Postural instabilite (primer görsel, vestibüler, serebellar veya derin duyu ile ilgili işlev bozukluğundan kaynaklanmayan)
B. Dışlayıcı Kriterler
➢ Tekrarlayan inme anamnezi ve parkinsonian özelliklerin basamaklı ilerlemesi
➢ Tekrarlayan kafa travması öyküsü
➢ Kesin ensefalit öyküsü
➢ Okülorjik krizler
➢ Semptomların başlangıcında nöroleptik kullanım öyküsü
➢ Birden fazla akrabada etkilenme
➢ Sürekli remisyon
➢ 3 yıldan sonra bulguların tek taraflı devam etmesi
➢ Supranükleer bakış felci
➢ Serebellar belirtiler
➢ Erken evrede ağır otonomik tutulum
➢ Erken ağır demans (hafıza, lisan ve praksi bozuklukları ile birlikte)
➢ Babinski bulgusu
➢ BT’de serebellar tümör veya komünikan hidrosefali varlığı
➢ Yüksek dozda levodopaya yanıt alınamaması (malabsopsiyon dışlanmalı)
➢ MPTP (1- metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) ye maruz kalma C. Destekleyici Kriterler
(Kesin PH tanısı için 3 veya daha fazlası gerekir)
➢ Tek taraflı başlangıç
➢ İstirahat tremoru varlığı
➢ Progresif seyir
➢ Belirtilerin başladığı tarafta daha belirgin olmak üzere asimetrinin korunması
➢ Levodopaya çok iyi yanıt (%70-100)
➢ Levodopaya bağlı şiddetli diskinezi
➢ Levodopa yanıtının 5 yıl veya daha uzun sürmesi
➢ Klinik seyrin 10 yıl veya daha uzun sürmesi
2015 yılında Hareket Bozukluğu Cemiyeti (Movement Disorders Society-MDS) tarafından da hastalık tanı kriterleri yayınlandı. Bu kriterlere göre hastalığın motor bulguları hâlen temel bulgular olarak kalmaya devam ederken motor olmayan bulgular da tanı kriterleri içine alındı. Ayrıca Parkinson hastalığı derneği beyin bankası kriterlerinde yer alan postural instabilite ana bulgulardan çıkarılmıştır (Tablo 7) (91,92).
Tablo 7. Hareket bozuklukları cemiyeti Parkinson hastalığı klinik tanı kriterleri (92) Parkinsonizm saptandığında;
Klinik Kesin Parkinson Hastalığı tanısı için:
1- Kesin dışlama kriterlerinin olmaması 2- En az iki destekleyici kriterin olması 3- Kırmızı bayrakların olmaması Klinik Olası Parkinson Hastalığı tanısı için:
1- Kesin dışlama kriterlerinin olmaması
2- Destekleyici bulgularla dengelenen kırmızı bayrakların olması
-Eğer 1 kırmızı bayrak varsa, mutlaka en az 1 destekleyici bulgu olması gerekmektedir.
-Eğer 2 kırmızı bayrak varsa, en az 2 destekleyici bulgu olması gerekmektedir.
-İkiden fazla kırmızı bayrak varsa bu kategoriye uygun kabul edilmemektedir.
Destekleyici Kriterler
1. 1.Dopaminerjik tedaviye dramatik cevap olması
Tedaviye başlangıç döneminde hastanın fonksiyonel olarak normale ya da normale yakın düzeye dönmesi. Eğer başlangıç tedavisine cevap hakkında yeterli bilgi yoksa dramatik cevap aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir:
a) Doz artışları ile belirgin düzelme ya da doz azaltımı ile belirgin kötüleşme.
Hafif değişiklikler değerlendirilmemektedir. Bu objektif yani tedavi ile MDS-BPHDÖ (MDS- Unified Parkinson's Disease Rating Scale) II’te>%30 değişim ya da subjektif yani güvenilir hasta ya da hasta yakınından belirgin değişiklik olduğuna dair dökümante bilgi olması şeklinde belirtilmelidir.
b) Tahmin edilebilir doz sonu kötüleşmeleri gibi net ya da belirgin açık/kapalı dönem dalgalanmaları olması.
2. Levodopa ilişkili diskinezinin olması
3. Klinik muayenede ekstremitede istirahat tremoru olması (geçmişte ya da o sıradaki muayenede)
4. Koku duyusunun kaybı ya da MIBG sintigrafide kardiyak sempatik denervasyonun gösterilmesi
Kesin Dışlama Kriterleri:
Herhangi birinin varlığı Parkinson hastalığı tanısını dışlamaktadır:
1. Serebellar yürüyüş, ekstremite ataksisi veya serebellar okülomotor bozukluklar (devamlı bakışla tetiklenen nistagmus, hipermetrik sakkadlar, makro kare dalga jerkleri gibi) gibi net serebellar bulguların olması
2. Aşağı bakışta vertikalsupranükleer bakış paralizisi veya seçici olarak aşağı bakış vertikal sakkadlarda yavaşlama
3. Hastalığın ilk beş senesi içinde konsensus tanı kriterlerini (Rascovsky K, 2011) dolduran olası davranışsal varyant frontotemporal demans ya da primer progresif afazi tanısının olması
4. Alt ekstremitelere sınırlı parkinsonyen bulguların 3 yıldan uzun sürmesi
5. İlaçla ilişkili parkinsonizmle uyumlu zaman süreci içerisinde dopamin reseptör blokörü ya da dopamin tüketen ilaç kullanılmış olunması
6. Ilımlı hastalığa rağmen yüksek doz levodopaya gözle görülür bir cevap olmaması 7. Belirgin kortikal duyu kusuru (grafestezi, primer duyu modaliteleri sağlam olmasına
karşın astereognozi olması), ekstremitede belirgin ideomotor apraksi veya progresif afazi olması
8. Presinaptik dopaminerjik sistemin fonksiyonel nörogörüntülemesinin normal olması 9. Hastanın bulguları ile uyumlu, parkinsonizm yapan belgelenmiş, başka alternatif durum
olması veya uzman doktor tarafından yapılan muayenede PH'den daha başka bir hastalık olduğunu düşünme
Kırmızı Bayraklar
1. Başlangıçtan sonraki ilk 5 yıl içerisinde tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyacak kadar yürüme bozukluğunun olması
2. Tedavi altında stabil seyretmenin haricinde hastalığın motor bulgularının 5 yıl ya da daha uzun süre boyunca ilerleme göstermemesi
3. Erken bulber disfonksiyon: Hastalığın ilk 5 yılı içerisinde ileri disfoni ya da dizartri (zamanın çoğunda konuşmanın anlaşılamaması) ya da ileri disfaji (yumuşak gıda gereksinimi, nazogastrik tüp ya da gastrostomiden beslenme) olması
4. İnspiratuar solunum disfonksiyonu: Diurnal ya da nokturnal inspiratuar stridor ya da sık inspiratuar iç çekme olması
5. Hastalığın ilk 5 yılında ileri otonomik bozukluk olması.
a) Ortostatik hipotansiyon–dehidratasyon, medikasyon veya otonomik bozukluğa sebep olacak başka bir hastalık olmaksızın üç dakika ayakta durduktan sonra ölçülen sistolik kan basıncında 30 mmHg ve diastolik kan basıncında 15 mmHg ortostatik düşme olması veya
b) Hastalığın ilk 5 yılında ileri üriner retansiyon ya da üriner inkontinans olması (kadınlardaki uzun süreli ya da hafif stres inkontinansı dışında). Erkeklerde üriner retansiyon prostat hastalığı ile ilişkili olmamalı, erektil disfonksiyonla ilişkili olmalıdır.
6. Hastalık başlangıcının ilk 3 yılında denge bozukluğu nedeniyle yılda birden fazla tekrarlayan düşmelerin olması
7. Hastalık başlangıcının ilk 10 yılında orantısız anterokollis (distonik) ya da ellerde- ayaklarda kontraktür olması
8. Beş yıllık hastalık sürecine rağmen sık görülen non-motor bulguların olmaması.
9. Bunlar uyku bozukluğu (uykuyu sürdürememe, artmış gündüz uykululuğu, REM uykusu davranış bozukluğu), otonom bozukluk (konstipasyon, gün içi üriner sıkıştırma, semptomatik ortostaz), hiposmi veya psikiyatrik bozuklukları (depresyon, anksiyete veya halüsinasyonlar) içermektedir.
10. Açıklanamayan piramidal güçsüzlük veya patolojik refleks artışı (hafif refleks asimetrisi ve izole ekstansör plantar cevap haricinde) gibi piramidal bulguların olması
11.Bilateral simetrik parkinsonizm. Hasta ya da hasta yakınının taraf baskınlığı olmadan bilateral başlangıç fark etmesi ve objektif muayenede taraf baskınlığının saptanmaması.
Kriter Uygulaması:
1. Hastada MDS kriterleri tarafından tanımlanmış parkinsonizm bulguları var mıdır?
Hayır ise, olası ya da klinik kesin Parkinson Hastalığı tanısı alamaz.
Evet ise:
2. Herhangi bir kesin dışlama kriteri bulunmakta mıdır?
Evet ise, olası ya da klinik kesin Parkinson Hastalığı tanısı alamaz.
Hayır ise:
3. Bulunan kırmızı bayrakların sayısı: _____
4. Bulunan destekleyici kriterlerin sayısı: _____
5. En az 2 destekleyici kriter var ve hiç kırmızı bayrak yok mu?
Evet ise, hasta klinik kesin Parkinson Hastalığı ölçütünü karşılar.
Hayır ise:
6. İki kırmızı bayraktan daha fazla var mı?
Evet ise, olası Parkinson Hastalığı tanısı alamaz.
Hayır ise:
7. Kırmızı bayrakların sayısı destekleyici kriterlerin sayısına eşit ya da daha az mı?
Evet ise, hasta olası Parkinson Hastalığı ölçütünü karşılar.
2.7.1. Parkinson Hastalığında Görülen Motor Bulgular 2.7.1.1. Bradikinezi
Bradikinezi istemli hareketlerin planlanmasında, başlatılmasında gecikme ve yavaşlama ile birlikte hareket amplitüdünde küçülme olarak tanımlanır. Hastalar bu durumu ekstremitede güç kaybı veya yorgunluk olarak anlatabilirler. Özellikle ince motor hareket gerektiren düğme ilikleme, alet kullanımı gibi işleri yerine getirmede zorluk yaşarlar. Etkilenen ekstremitede yürümeye eşlik eden kol hareketlerinde azalma görülür. Yüzde mimik kaslarında yavaşlama ve göz kırpma sayısındaki azalmaya bağlı olarak sabit bir bakış ve donuk bir yüz ifadesi gelişir. Yutmada bozukluk nedeni ile salya artışı olabilir. Bunların dışında bradikinezi hastanın diğer fonksiyonlarını da etkileyebilir (Tablo 8) (12,93).
Tablo 8. Bradikinezi bulguları Bradikinezi
Yürümede yavaşlama
Yürüyüşe eşlik eden kol salınımında azalma El becerisi kaybı
Mikrografi Hipomimi
Monoton ve hipofonik konuşma Göz kırpma sıklığında azalma Siyalore
