Erken ve Orta Evre Parkinson Hastalığında Motor Semptomların Tedavisi

Parkinson hastalığı farmakolojik tedaviden en fazla yarar sağlanabilen nörodejeneratif hastalıktır. Tedavide kullanılan ilaçlar semptomatiktir, hastalığın ilerlemesi üzerine etkili ilaç şu an için bulunmamaktadır. PH’da motor semptom gelişiminden sorumlu asıl mekanizma striatal dopamin eksikliği olduğundan medikal yaklaşımda amaç dopaminerjik etkinliği arttırmaktır. PH’nın tedavisinde bilinen en etkili ve altın standart ilaç levodopadır (136). PH’da kullanılan ilaçlar ve dozları Tablo-11’ de özetlenmiştir (137).

Tablo-11. Parkinson hastalığında kullanılan ilaçlar

Etken madde Maksimum doz

1.Dopaminerjik ilaçlar

Amantadin sülfat 600 mg/gün

2.2. Antikolinerjikler

Parkinson hastalığının semptomatik tedavisinde en etkili ilaç grubu olarak bilinmektedir. Dopamin kan-beyin bariyerini geçemediği için tedavide dopamin prekürsörü olan levodopa kullanılmaktadır. Levodopa, semptomatik etkisini beyinde dopa dekarboksilaz enzimi aracılığı ile dopamine çevrilerek göstermektedir. Periferde ise dopamine dönüşen levodopanın iştahsızlık, bulantı, kusma, ortostatik hipotansiyon gibi dopaminerjik yan etkileri olduğu için bu durumu önlemek amacı ile benserazid ya da karbidopa gibi dekarboksilaz inhibirtörleri kullanılır. Dekarboksilaz inhibitörleri kan beyin bariyerini geçemezler. Sonuç olarak dekarboksilaz inhibitörleri kullanılarak kanda bulunan levodopanın periferde dopamine dönüşmesi azalır bu sayede kan beyin bariyerini geçen levodopa miktarı da arttırılmış olur (136).

Levodopanın tremor üzerine etkisi sınırlı iken bradikinezi ve rijidite için hızlı ve etkin yanıt alınmaktadır. Genç başlangıçlı PH’da motor komplikasyon oluşturma potansiyeli olduğundan kullanımı mümkün olduğunca ertelenmelidir. Levodopa ve dopamin agonisti (DA) kullanan hastaların karşılaştırıldığı çeşitli çalışmalarda, levodopa tedavisine erken başlamanın diskinezi, doz sonu kötüleşmesi ve on-off dalgalanmalarını sıklaştırdığı bildirilmiştir (138,139,140). Geç başlangıçlı PH’da ise hem levodopaya bağlı motor komplikasyonlar daha nadirdir hem de diğer antiparkinsoniyen tedavide kullanılan ilaçların nöropsikiyatrik etkileri daha belirgin olduğundan bu yaşlı grup hastalar için ilk tercih levodopa olmalıdır (137).

Levodopa nötral bir aminoasittir ve farmakokinetik olarak emilim sırasında diğer aminoasitlerle yarışmaya girer. Bu nedenle eğer ki düşük dozda daha etkin tedavi isteniyorsa levodopa aç karnına alınmalıdır (137). Levodopa kullanımı ile farmakodinamik açıdan sıkıntı yaratan durum ise zamanla etkinliğinin azalması ve bazı motor semptomlara yol açmasıdır. Uzun süre levodopa kullanımı olan hastalarda ilacın etki süresinin azalmasına bağlı doz sonu kötüleşmesi, diskineziler ya da beklenmedik anlarda kötü ve iyi dönemlerin belirdiği on off fenomeni gözlenmektedir (141). Levodopa tedavisine bağlı motor komplikasyonlar ve 5 yıllık kullanımda görülme sıklıkları Tablo-12 de özetlenmiştir (57).

Tablo-12. Levodopa tedavisinde karşılaşılan motor komplikasyonlar

Komplikasyon Tanım Beşinci yılda

ortalama sıklık

Doz sonu

kötüleşmesi (wearing-off)

Levodopa klinik etkisinin dört saatten daha kısa sürede sonlanması

%70

On off fenomeni İyileşme ve kötüleşmelerin aniden ve öngörülemeyen zamanlarda ortaya çıkması

%15

Tepe dozu

diskinezisi

Levodopa plazma düzeyinde yükselmeye bağlı gün içinde görülen jeneralize kore, distoni.

%60 Difazik diskinezi Levodopa teropatik düzeyinden düşerken ya da

çıkarken görülen bacaklarda distonik, tekrarlayıcı kasılmalar.

%2

Off distonisi Sıklıkla sabaha karşı levodopa düzeyinin azalmasına bağlı alt ekstremitelerde olan ağrılı kasılmalar.

%10 Miyoklonus Sıklıkla deması olan hastalarda görülür. Çok seyrek

2.8.1.2. Dopamin agonisti (DA)

Dopamin agonistleri, postsinaptik dopamin reseptörlerini uyarırlar bu nedenle dopamin metabolizmasından ve nörodejeneratif süreçten bağımsız olarak etkinlik göstermektedirler. Levodopadan sonra PH’da en potent ilaç olarak bilinmektedir.

Levodopa ile karşılaştırıldığında yarı ömrünün daha uzun olmasına bağlı hem daha az oranda motor komplikasyona sebep olur hem de motor komplikasyonların oluşumu geciktirebilir. Bu nedenle uygun hastalarda uzun dönem levodopa maruziyetini azaltmak için ilk tercih olarak kullanılabilir. Özellikle genç hastalarda monoterepide ilk tercih olarak kullanılması önerilmektedir (137). Levodopa ile DA kombine kullanımında lizurid sınıf 2 kanıt düzeyinde diğerleri ise sınıf 1 kanıt düzeyinde olmak üzere motor komplikasyonları düzelttiği görülmüştür (138,139).

Tüm DA ilaçlar tremor dahil PH’da görülen motor semptomlar üzerine az ya da çok etkili bulunmuştur. Ancak özellikle dirençli tremor tedavisinde pramipeksolun etkinliğine dair bilgiler mevcuttur (142).

Dopamin agonistleri hastalarda uyku hali, uyku atakları, konfüzyon, ortastatik hipotansiyon, bulantı ve bacak ödemi gibi yan etkilere neden olabilir. Bulantı, kusma, ortastatik hipotansiyon gibi periferik yan etkiler genellikle tedavi başlangıcında oluşur ve zamanlar hastalarda tolerans gelişir. İlacın başlangıç aşamasında yavaş titre edilmesi veya domperidon gibi bir periferik DA ile kombine edilmesi bu yan etkilerde hafiflemeye katkı sağlar (137).

Dopamin agonistleri yaşlı ve özellikle demansiyel bulguları olan hastalarda halusinasyon ve konfüzyon gelişimini kolaylaştırmaktadır. Patolojik ölçüde kumar oynama, hiperseksüalite, gereksiz alışveriş yapma gibi dürtü kontrol bozukluğu DA ile oluşabilen yan etkilerdir. Yine bahçe, ev, tamir işleri ile sürekli uğraşma şeklinde amaçsız tekrarlayıcı hareketler olarak tanımlanabilen punding de uzun süre ve yüksek dozda DA alan hastalarda görülebilmektedir (128).

2.8.1.3. Monoamin oksidaz B (MAO-B) inhibitörleri

Monoamin oksidaz B inhibitörleri geri dönüşümsüz olarak dopamin yıkımını bloke ederek beyinde endojen dopaminin etkinliğinin artmasını sağlayan hafif potensli ilaç grubudur. Monoterapide parkinsonizm bulguları hafif olan hastalarda tercih edilebilir. Erken evrelerde kullanılmasının avantajı levodopa ihtiyacının yaklaşık 6

ay ile 1 yıl kadar ertelenebilmesini sağlamaktır (143). Geç evre PH’da levodopa ile birikte kullanıldığında ise ‘off’ zamanının kısalmasına katkı sağlamaktadır.

Monoamin oksidaz inhibitörleri, peynir, şarap gibi yüksek dozda tiramin içeren gıdalarla birlikte alındığında tiramin reaksiyonu denilen hipertansif kriz ve serotonin sendromuna yol açabilmektedir. Bu tablo özellikle MAO-A enzim inhibisyonu ile ilişkilidir ancak yüsek dozda MAO-B inhibitörü kullanımına bağlı A inhibisyon etkisi de olabileceği akılda bulundurulmalıdır. Sonuçta MAO-B inhibitörü ilaçlar selektif olmayan MAO inhibitörü ilaçlarla birlikte kullanılmamalı ve serotonin geri alım inhibitörü olan ilaçlar ile kullanılırken dikkatli olunmalıdır (137).

Bazı çalışma sonuçları göstermiştirki MAO-B inhibitörü olan ilaçların PH’nın seyrinde hastalık modifiye edici etkisi vardır ve aynı zamanda daha iyi BPHDÖ skoruna sahiplerdir (144,145).

MAO-B inhibitörü ilaçlar selejilin ve rasajilin değerlendirildiğinde selejilininsemptomatik olarak etkinliği daha zayıf bulunmuştur. Ayrıca selejiline bağlı bulantı, hipotansiyon, diskinezi, ajitasyon, insomni gibi yan etkilere rasajilinden daha sık rastlanılmaktadır (146). Rasajilinin yan etkisine bakıldığında neredeyse plaseboyla benzerdir. Ancak bazı çalışmlarda malign melanom için yaklaşık 2-3 kat artış yapabildiği gözlemlenmiştir ve bu sebeple rasajilin kullanan hastalar için düzenli dermatoloji kontrolü önerilmelidir (147).

2.8.1.4. Katekol-O-metiltransferaz (KOMT) inhibitörleri

Levodopa, periferde dopadekarboksilaz enzimi ile dopamine çevrilebildiği gibi aynı zamanda KOMT enzimi ile de metabolize edilerek 3-O-metildopa oluşturabilir. KOMT inhibitörleri levodopanın periferde KOMT enzimi ile yıkılmasını önleyerek beyne geçen levodopa miktarında artışa katkıda bulunur. Bu nedenle levodopa ile kombine kullanılmaldır, monoterapide etkisiz bir ajandır.

Bilinen KOMT intibitörleri olan tolkapon ve entekapon levodopa tedavisine eklendiğinde hem levodopanın plazma yarı ömrünün uzamasına hem de plazma konsantrasyonundaki dalgalanmaların azalamasına katkı sağlayabilmektedir. Genel olarak KOMT inhibitörleri levodopa tedavisine bağlı gelişen motor dalgalanmaları olan hastalarda önerilmektedir.

Yan etki profillerine bakıldığında entakapon kullanımına bağlı az sayıda hastada diyare ve idrar renginin kırmızımsı kahverengiye dönüşümü görülmüştür, ancak bu zararsız bir durumdur. Tolkapan kullanımında hepatotoksisite bildirildiğinden mutlaka karaciğer enzim kontrolü gerekmektedir (137).

2.8.1.5. Amantadin

Amantadin, PH’da etkinliği indirekt dopaminerjik mekanizma ile olduğu bilinen zayıf etkili bir ilaçtır. Veziküllerden dopamin salınımını arttırır, sinaptik aralıktan dopamin geri alımını engeller ve ayrıca antikolinerjik etkinliği olduğu bilinmektedir (148).

Levodopa kullanımı olan hastalarda dopamin düzeyinde meydana gelen dalgalanmalara bağlı farklı fosfokinazlar aktive olmakta ve sonuçta dopamin yerine glutamat (NMDA) reseptörleri duyarlı hale gelmektedir (149). Amantadinin NMDA (N-Metil-D-Aspartat) reseptör blokajına bağlı oluşan anti-glutaminerjik etki sayesinde levodopa ile indüklenen diskinezilerin tedavisinde tercih edilmektedir. Tepe dozu diskinezisinde etkinliği kanıtlanmış tek ilaçtır ve bu amaçla yaygın olarak kullanılmaktadır. Fakat bu antidiskinetik etkisinin kısa dönem sürdüğü bilinmektedir. Bununla ilgili yapılan tek çalışma da ilacın etkisinin sekiz ayda kaybolduğudur (150).

Amantadine bağlı sık görülebilen yan etkiler livedo retikülaris, ayak bileği ödemi, görsel halusinasyonlar ve konfüzyondur.

2.8.1.6. Antikolinerjik (antimuskarinik) ilaçlar

Antikolinerjik ilaçların PH’da etki mekanizaması net olarak bilinmesede dopamin azalması ile ortaya çıkan striatal dopamin ve asetilkolin aktiviteleri arasındaki dengesizliği düzelterek katkı sağladığı düşünülmektedir (151). Antikolinerjik ilaçlar ön planda genç yaş ve tremor baskın hastalarda tercih edilmektedir (137).

Antikolinerjik ilaçların santral yan etkileri unutkanlık, bilişsel fonksiyonlarda yavaşlama, psikotik bozukluklardır. Özellikle yaşlı hastalar bu santral yan etkilere duyarlı olduğundan antikolinerjik tedaviden kaçınılmalıdır. Periferik yan etkileri ise ağız kuruluğu, kabızlık, üriner sorunlar, taşikardi, bulanık görmedir. Dar açılı glokomda kullanımı kontraendikedir (152).

Genel olarak parkinson hastalığı tedavisinde dikkat edilmesi gereken prensiplere Tablo-13 ‘te değinilecektir (137).

Tablo-13. Parkinson hastalığı tedavisinde genel yaklaşım 1- Tanı konulduğu an tedavi başlanmalıdır.

2- Başlangıç tedavisi için seçilecek ilaç belirlenirken hastanın yaşı, eşlik eden hastalıkları ve kullandığı diğer ilaçları dikkate alınarak karar verilmelidir.

3- Monoterapi ile başlayıp alınan cevaba ve ilacın niteliğine göre kademeli olarak doz arttırılarak maksimum potansiyele gerekirse çıkılmalıdır.

4- Hastanın yaşam kalitesini ideal düzeye getirmek ve o seviyede kalmasını sağlamak asıl amaç olmalıdır.

5- Özellikle genç hastalarda levodopa tedavisi ertelenmeli ancak ihtiyaç durumunda da başlanmakta geç kalınmamalıdır.

6- Levodopa başlandığında gerekli olan minumum dozda kullanılmalıdır.

7- Takiplerde ilaç etkinliği yanında mutlaka yan etkiler de sorgulanmalıdır. Özellikle yüksek doz dopamin agonisti kullanımı olan hastalarda ‘dürtü kontrol bozukluğu’, yüksek doz levodopa kullanımı olan hastalarda da ‘dopamin disregülasyon sendromu’ belirtileri açısından hasta sorgulanmalıdır.

Parkinson hastalığının erken evrelerinde tedavi seçiminde dikkat edilmesi noktalar Tablo-14’ verilmiştir.

Tablo-14. Erken dönem Parkinson hastalarının tedavisi 65 yaş altı hastalar

İlk tercih olarak dopamin agonistleri ve MAO-B inhibitörleri olmalıdır.

Hastalık bulguları az olanlarda MAO-B inhibitörleri tedavide tercih edilmelidir.

Hastalık bulguları orta düzeyde olanlarda ya da MAO-B inhibitörleri ile yeterince tedavi edilemeyenlerde non-ergo dopamin agonistleri (pramipeksol, ropinirol, piribedil) tercih edilmelidir.

Dopamin agonistlerine düşük dozda başlanılmalı ve kademeli olarak etkin doza çıkılmalıdır.

MAO-B ve dopamin agonistlerine yeteri kadar tedavi yanıtı alınamayan hastalarda levodopa başlanmalı ve doz hastaya yeterli olacak en düşük düzeyde tutulmalıdır.

Tremor dominant olan genç hastalarda tedavi süresi 6-12 ayı geçmeyecek şekilde ve kontrollü olarak antikolinerjikler kullanılabilir.

65 yaş üstü hastalar

Hastalık bulguları az olan hastalarda MAO-B inhibitörleri başlanabilir.

Hastalık bulguları fazla ve semptomatik tedavi ihtiyacı belirgin olanlarda doğrudan levodopa tedavisi başlanabilir.

Kognitif durumu iyi ve ciddi komorbiditesi olmayan hastalarda non-ergo dopamin agonistleri tercih edilebilir.