PARKİNSON HASTALIĞININ ETYOLOJİSİ

1997 de Nussbaum ve arkadaşları tarafından Lewy cisimciklerinin ana bileşeni olan alfa sinükleinlerdeki mutasyonların farkedilmesi ile PH ile ilgili genetik çalışmalar ön plana çıkmıştır. Son yıllarda ise hastalık kalıtımı, mutasyonları ve etkilenen genlerle ilgili bilgiler sunulmuştur (31). Parkinson hastalığı için 18 kromozomal bölge tanımlanmış ve tanımlanma sırasına göre numaralandırılmıştır (32).

Otozomal dominant (OD) ve otozomal resesif (OR) olarak kalıtılmaktadır. SNCA, LRRK2, VPS35, EIF4G1, DNAJC13, CHCD2 OD kalıtımda rol alan genlerdir (33).

SNCA; alfa sinüklein proteinlerinden sorumludur. Bu gen üzerinde meydana gelen mutasyonlar nadirdir ve nokta mutasyon, tüm-lokusmultiplikasyonları, duplikasyon ve triplikasyon şeklinde görülebilir (34). Otozomal dominant kalıtımda duplikasyon %2 oranında görülür ve bu hastalar klasik PH fenotipi sergilerler.

Triplikasyon çok nadir görülür ve SCNA gen dozajındaki artışa bağlı olarak şiddetli bir fenotip gösterirler (33).

LRRK2 (leucine-richrepeatkinase 2); genetikPH’nın en sık görülen nedenidir. Etki mekanizması, aminoasitlerin GTPaz ve serin-treonin kinaz aktivitesinde artışla protein sentezini bozmaktır (35,36). Patogenezinde dopaminerjik nöronlarda kayıp ve gliyozis vardır. (33) Ailesel PH’ların %4’ünde, sporadikPH’nın %1’inde saptanır (37).

VPS35, EIF4G, DNAJC13 ve CHCHD2 otozomal dominant kalıtılan PH için sık görülen genlerdendir. En son olarak bulunan VSP35 geni yeni nesil tüm-ekzomsekanslamaları sırasında tanımlanmıştır (38).

Parkin, PINK1, DJ-1 ve sonradan bulunan ATP13A2 (PARK9), PLA2G6 (PARK14) ve FBXO7 (PARK15) genleri PH’nin OR kalıtımla ilişkili olan genleridir (39).

Tablo 2. Parkinson hastalığında bulunan genler, nöronal ölüme sebep olan intrasellüler mekanizmalar ve genle alakalı Parkinson tipleri (32,49).

SEMBOL GEN LOKUSU

KALI TIM

GEN MEKANİZMA PARKİNSONİZM TİPİ

PARK1/4 4q21-22

OD SNC Alfa sinüklein mutasyonu ve multiplikasyonları ile protein agregasyonu

Erken başlangıçlı PH

PARK2 6q25.2–q27

OR Parkin -Ubikutin-proteozom sistem disfonksiyonu ile bozulmuş protein yıkımı

OD UCHL1 Ubikutin-proteozom sistem disfonksiyonu ile bozulmuş protein yıkımı

Klasik PH

PARK6 1p35–p36

OR PINK1 Mitokondriyal disfonksiyon Erken başlangıçlı PH PARK7

1p36

OR DJ-1 -Mitokondriyal disfonksiyon -Oksidatifstress ve antioksidatif disfonksiyon

Erken başlangıçlı PH

PARK8 12q12

OD LRRK2 Bozulmuş kinaz aktivitesi Klasik PH PARK9

1p36

OR ATP13A2 Lizozomal disfonksiyon Kufor-Rakeb sendromu;

demanslı atipik PH,

Mitokondriyal disfonksiyon Klasik PH PARK14

GIGYF2: GRB ilişkili GYF protein 2 geni; LRRK2: Lösinden zengin tekrarlayan kinaz 2 geni; OD:

Otomozal dominant kalıtım; Omi/HTRA2: HTRA serin peptidaz 2 geni; OR: Otozomal resesif kalıtım; PLA2G6: Fosfolipaz A2 geni; PINK1: PTEN tarafından indüklenen kinaz 1 geni; SNCA:

Alfa sinüklein geni; UCHL-1: ubikutin-c-terminal-hidrolaz- L1 geni)

PARK2 (PARKİN): insan genomunun ikinci en büyük geni olan bu bölgeden, 465 aminoasitlikparkin proteini elde edilir. PH’nın OR kalıtımla aktarılan tanımlanmış ilk genidir. (32) Farklı etnik kökene göre değişik tipte parkin mutasyonları mevcuttur (40). Parkin mutasyonu OR, PH’nın en sık nedenidir. Parkin mutasyonu 45 yaş öncesi görülen PH’lerin %45’inden, ailesel PH’lerin %50’sinden sorumlu olup, sporadik PH’lerin %15’inde görülür (41,42).

PINK 1(PARK 6): 8 ekzondan oluşan ve serin/treoninkinaz aktivitesine sahip olan PINK1, protein kinaz kodlamaktadır (32). PINK1’in mutasyonu mitokondriyal işlev bozukluğuna yol açarak PH’na neden olabilir (43).PH ‘nın oluşumunda ikinci sıklıkta görülen fosfataz ve tensin tarafından indüklenen putatif kinaz 1 mutasyonlarının, genç PH oluşumunda rolü vardı (44).

DJ-1 (PARK7): 7 ekzondan oluşan 189 aminoasitlikdimerik yapılı bir proteini eksprese eder (45). Mutasyona uğramış DJ-1 proteini dopaminerjik nöronların nöroprotektif ve antioksidan özelliğini kaybetmesine ve PH ‘na neden olur.

(46)Oldukça nadirdir. Erken dönemde oluşan PH’nın %1-2’sinde görülür (33).

Diğer parkinsonizm ile ilişkili genler oldukça nadirdir. ATP13A2, C9ORF72, FBXO7, PLA2G6, POLG1, SCA2, SCA3, SYNJ1, RAB39B mutasyonunda atipik Parkinsonizm kliniği (erken bilişsel bozukluk, oftalmolojik bozukluklar, piramidal bulgular ve ataksi) görülür (47,48).

Parkinson hastalığında ki sorumlu olabilecek genler ve bu genetik bozukluklara bağlı mekanizma ve PH tip Tablo 2’de özetlenmiştir.

2.4.2. Çevresel Faktörler

Parkinson hastalığının etyolojisinde en önemli kriter genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimidir (50).

Çevresel faktörlere ait ilk bulgular özellikle kırsal kesimlerde ve tarım alanlarının çok olduğu yerlerde yaşayan insanlarda tarım ilaçlarının zararlı etkilerini ortaya koymuştur. Bu ilaçlardan parakuat ve maneb türevi olanlara maruziyete bağlı genç başlangıçlı PH görülme oranında artış tespit edilmiştir. İnsanlar da yapılan çalışmalarda SCNA geni mutasyonu ile tarım ilaçlarına maruz kalma arasında hastalığın başlangıç yaşını etkileyen bir ilişki bulunmuştur (51).

Parkinson hastalığının görülme riskini arttıran diğer çevresel etken ağır metallerdir.

Özellikle demir, kurşun, manganez gibi ağır metaller substantia nigrada birikerek oksidatif stres oluşturmakta ve PH’na neden olmaktadır.

Kurşun dopamin salınımını ve dopamin 1 (D1) reseptörlerinin hassasiyetini azaltır.

Aynı zamanda lipit peroksidasyonunu arttırıp, antioksidan hücre kapasitesini düşürerek alfa sinükleinin birikmesine neden olmaktadır. Kurşun maruziyetinin PH’na neden olup olmadığını anlamak için yapılan bir çalışmada hasta ve kontrol grubunun kemik ölçümleri değerlendirilmiş. Sonuçta kurşuna maruz kalma seviyesine parelel olarak PH’na yakalanma riskinde 2 kat artış görülmüştür (52).

Manganeze uzun süre maruz kalan kişilerde parkinsonizm belirtileri ve çeşitli nöropsikolojik anormallikler görülse de PH ve manganez arasında direk ilişki bulunamamıştır (33).

Demir ve PH arasında postmortem çalışmalarla tespit edilebilen dolaylı ilişki mevcuttur. PH’larının kontrol grubuna göre incelenmesinde elde edilen sonuçlara göre demir dağılımlarında farklılıklar görülmüştür. Hasta gruplarda serbest demir yüksek iken, demir bağlayıcı ferritin seviyesinin düşük olduğu bulunmuştur (53).

Parkinson hastalığı görülme riskinin yaşam tarzı değişiklikleri ve bazı günlük tüketilen maddelerle yaklaşık %30’a kadar azalabildiği bilinmektedir. Bunlardan en dikkat çekici olanlar sigara, alkol ve kahve tüketimidir (54). Sigara da bulunan nikotin maddesi nöroprotektiftir ve dopaminerjik nöronal toksisiteyi önlemeye yardımcı olur (55). Sigara içmeyenlerde PH’na yakalanma riskinin iki kat daha fazla olduğu ve bunun sebebi olarakta PH’ların da frontal ve temporal nikotinik asetilkolin reseptörlerinin %50 az olması gösterilmektedir. Bu durumda PH’na yakalanacak olan insanlar gençliklerinde sigara içmeyi tercih etmemektedir ve bu da sigaranın koruyucu etkisi varmış gibi bir durum ortaya çıkarmaktadır (56,57).

2.4.3. Yaşlılık

Yaş, PH dahil bütün nörodejeneratif hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür (58).

PH, 60 yaş üstünde %1 oranında görülürken, 85 yaş üstünde %5 oranında görülmektedir (59).

Yaşlanma ile birlikte substantia nigra’daki dopaminerjik nöronlar %4,7-%9,8 oranında azalmaktadır (60). Substantia nigradaki nöronların işleyişi için gerekli olan dopamin metabolizması, demir birikimi, wild-tip mtDNA yaşlanma ile birlikte

azalmaktadır ve sonuçta oluşan hücre kaybı PH’nın ilk motor belirtilerinin orataya çıkmasına sebep olacak düzeylere düşmektedir (61).

Parkinson hastalığı risk faktörleri Tablo 3’te özetlenmektedir.

Tablo 3. PH riskini arttıran ve azaltan faktörler (54,62)

Arttıran faktörler Azaltan faktörler

Yaş Sigara içmek

Aile öyküsü Kahve içmek

Pestisit maruziyeti Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar Kırsal kesimde yaşama Antihipertansif kullanımı

Kuyu suyu içimi Alkol

Çiftçilik Fazla fiziksel aktivite

Erkek cinsiyet Kalsiyum kanal blokeri

Kafa travması Beyaz ırk Obezite

Diyet: hayvansal yağlar, süt, demir Beta bloker kullanımı

Metallere maruziyet

Meslek: öğretmen, sağlık personeli